syndrome de l intestin irritable : données physiopathologiquesmodulation de la...

Syndrome de l’intestin irritable : données physiopathologiques

Hypersensibilité viscérale

Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels

Anomalie dans le contrôle de la douleur

Mécanismes Centraux

Symptômes SII

Trouble de la motricité

Micro-inflammation/ Perméabilité intestinale

alimentation

Mécanismes Périphériques

Flore

Rôle du système immunataire

•  Le SII est une maladie inflammatoire ! •  SII-‐PI ou post-‐infec

SII post-‐infec.eux les faits

•  Défini.on : –  appari.on de novo de

symptômes SII après un épisode infec.eux diges.f aigu

–  Rome I, II ou III •  Délai d’appari.on :

–  6 à 12 mois •  Forme clinique

–  66 % : diarrhée prédominante (Rome II)

•  Évolu.on à 6 ans : iden.que avec SII –  50 % symptoma.que

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Patients Controles

Prévalence : 5-30 %

Halvorson HA et al, Am J Gastro 2006 Neal KR et al,Gut 2002

Facteurs de risque : Liés aux germes •  Campylobacter : 1/10 •  Shigelle : 1/10 •  Salmonelle : 1/100 •  E Coli O157H7 •  Amibiases… •  Gastro-‐entérites virales

(norovirus) : –  Oui à 3 mois, –  Non à 6 mois

•  Infec.ons non diges.ves ? •  Diver.culites

Spiller RC, Gastroenterology 2003, Mc Keown ES et al, Neurogastroenterol Motil 2006 Marshall Gastroentterology 2007, Marshall, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cohen E Clin Gastroenterol Hepatol 2013

Liés à l’hote RR

Durée > 5 jours 5,3

Sexe féminin 3,4

Hypochondrie 2,0

Événement de vie néga.f dans les 3 mois précédant

2,0

Anxiété dépression 1,6

Tabac 4,8

Age jeune

Troubles de la motricité et de la sensibilité

Gwee KA et al, Gut 1999

Explora.ons standards :

•  Bilan biologique : –  Normal, pas de syndrome inflammatoire – Marqueurs fécaux de l’inflamma.on :

•  calprotec.ne : résultats discordants

•  Bilan morphologique : –  Endoscopies : normales –  Biopsies « standards » : normales

! Rien ne diffère un pa.ent aeeint de SII-‐PI d’un pa.ent SII habituel

Données histologiques (1) Infiltra.on mastocytaire

•  Augmenta.on des mastocytes : –  Jéjunum –  Iléon –  Colon

Sujet sain SII

Guilarte et al Gut 2007 Weston et al, Dig Dis Sci 1993 Barbara Gastroenterology 2004

SII-‐PI et ac.va.on mastocytes

Barbara G et al, Gastroenterology 2006

Rôle d’une inflammation du côlon?

Sujet sain SII

•  Etat inflammatoire à minima: -  ↑ Lymphocytes T dans la lamina propria du côlon -  ↑ mastocytes (proche des neurones afférents ) -  ↑ cellules entérochromaffines (5-hydroxytryptophane) -  ↑ Taux de cytokines dans le sang, dans la muqueuse

colique •  Mais résultats discordants selon études •  Explications possibles:

-  Cytokines étudiées: - sériques vs muqueuse - taux basal ou après stimulation par LPS

-  Population étudiée: - sexe - type SII (-C, -D, -A) - post infectieux ou non

Perméabilité intestinale et SII

•  é perméabilité intestinale (colon et grêle) en cas de SII -  Résultats inconstants -  chez patients SII-D et post infectieux -  peu de données chez SII-C et SII-A

•  Pourrait favoriser le passage de pathogènes bactériens ou de molécules luminales inflammatoires

•  Rôle dans les symptômes? -  lien éperméabilité /sensibilité viscérale (souris) -  lien éperméabilité /stress (souris) -  chez l’homme: lien perméabilité/ sévérité des symptômes

Piche T Gut 2009; Zhou Pain 2009

Perméabilité intestinale et sévérité des symptômes

•  34 SII (13 SII-D, 10 SII-C, 11 SII-A) et 15 contrôles –  ñ mastocytes muqueux, –  ñ Tryptase –  ñ perméabilité colique (biopsies caecales sur chambre de Ussing)

• 

Vivinus-Nebot M. Am J Gastro 2012

Perméabilité intestinale et sévérité des symptômes •  Facteurs allergiques ? (atcd personnel ou familial d’atopie, allergie alimentaire, IgE ,

hyperéosinophilie, tests cutanés avec allergène alimentaire) •  Comparaison SII avec ≥ 3 facteurs allergiques (38,2%; SII-D+ souvent)

aux autres SII

Vivinus-Nebot M. Am J Gastro 2012

è L’augmentation de la perméabilité intestinale pourrait être plus fréquente en cas de terrain allergique

Protéines des jonctions serrées

•  50 SII (D/C/A/NC) vs 31 contrôles •  Études des protéines sur biopsies coliques

Bertiaux-Vandaële Am J Gastro 2011

Protéines des jonctions serrées

•  50 SII (D/C/A/NC) vs 31 contrôles •  Études des protéines sur biopsies coliques

•  Altération de la distribution cellulaire des protéines (IF)

Bertiaux-Vandaële Am J Gastro 2011

è Les anomalies des protéines des jonctions serrées sont plus fréquentes chez SII-D

microARN et perméabilité intestinale •  micro ARN = ARN simple brin •  rôle: régulation de l’expression des gènes et fonctions physiologiques essentielles •  dosage sang et sur biopsies coliques chez 19 SII-D vs 10 contrôles

•  é perméabilité intestinale •  ê expression de la Glutamine synthétase

èRôle possible des micro ARN sur la perméabilité intestinale par son effet sur la glutamine synthétase

Zhou Q Gut 2010

Anomalie de l’immunité muqueuse ? •  Toll like receptor: 1ère ligne de défense (système immunitaire inné)

•  Reconnaissent spécifiquement certaines molécules associées à des pathogènes (virus, bactéries, levures, protozoaire)

•  10 sous classes de récepteurs •  TRL 4 (LPS, ↑ MICI )

Expression des Toll-like Receptors •  Comparaison:

–  SII (n = 26 F) –  contrôles (n = 19F) –  MICI (n = 29)

•  sur biopsies coliques –  RT-PCR –  immunoF et WB –  ↑ TLR4, TLR5, –  ↓ TLR7 TLR8

Brint E. Am J Gastro 2011

è Anomalies de l’immunité innée de la muqueuse

Un nouvel acteur : protéases fécales

•  Protéases = enzymes protéoly

SII-‐D éléva

Le miroir :SII-‐C éléva





Symptômes SII


Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R

Flore alimentation


Et le microbiote ?

•  Il y a plus de bactéries dans le colon que de cellules dans l’organisme

•  Bactéries essen

3 entérotypes

Doré et al, UEG Journal 20013

Microbiote et SII

•  Anomalies quan

Colonisa

•  SII n = 62 vs VS n = 46

è Vers un profil spécifique de flore chez les SII ?

Flore fécale SII vs sujets sains : analyse >1000 phylotypes intestinaux (HIT Chip)

SII-D 25 SII-C 18 SII-A 19 VS 46 Rajilic-Stojanovic

Gastroenterology 2011

Jeffery et al, Gut 2012

Corréla

Microbiote et fonc

Acides biliaires et microbiote •  Flore: transforme AB primaires en secondaires

•  AB: Laxa

Acides biliaires fécaux et SII-‐D •  14 SII-‐D vs 18 VS •  Analyse de selles

–  HPLC -‐ spectométrie de masse

•  Corréla

Effet d’un lait fermenté sur le SNC

•  Prise d’un lait fermenté par bifidobacterium lac





Symptômes SII


Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R

Flore alimentation


FODMAPs Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides et Polyols

Barrett S and Gibson P Practical Gastroenterology 2007 Staudacher H Journal of Human Nutrition and Dietetics 2011

Fructose, fructanes, lactose, galactane, polyols

Charge osmotique Substrat fermentable

é Liquides éproduction gaz

Distension luminale

Troubles moteurs Ballonnements Douleurs/inconfort gaz

malabsorption

Effets sur les gaz et le volume

Murray et al, Am J Gastro 2013

Effet d’un régime sans FODMAPs

Contenu en FODMAPS de l’alimentation marocaine et occidentale ??? Sans doute différent (heureusement) de l’alimentation australienne

Halmos EP et al, Gastroenterology 2014





Symptômes SII


Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Mi ARN


Microbiote Acides biliaires FODMAPs

1973 : cette année là... Hypersensibilité colique au cours du SII

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20 40 60 100 200 300Volume de distension (ml)

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ContrôlesPatients

Ritchie, Gut 1973


•  Hypersensibilité à la distension colique (50% SII) •  Mal corrélée à la sévérité des symptômes •  Associée à une hypersensibilité somatique •  Mécanismes ?

Zhou Q. Nature reviews 2011

Voies nerveuses afférentes Σ/ paraΣ

Processus d’intégration spinale et Supraspinale des messages douloureux

Système nerveux entérique

CIDN

Ducrotté P Gastroenterol Clin Biol 2009

ACC: cortex cingulaire antérieur (attention, émotion, humeur) AMY: amygdale (émotion) PFC: cortex prefrontal (processus affectifs) INS: insula (zone digestive spécifique) HYP: hypothalamus MCC cortex cingulaire moyen

Activation cérébrale (IRMf) lors de distensions rectales

Wilder-Smith C Gut 2011

Activation cérébrale en cas de distension rectale

•  Métaanalyse: 18 études (IRMf et TEP) , SII vs contrôles

•  é Activation cérébrale chez SII dans zones impliquées dans l’émotion (cortex cingulaire antérieur, amygdale)

•  Activation du tronc cérébral (modulation de la douleur) chez SII inconstante chez contrôles

•  activation plus régulière chez contrôles dans zones impliquées dans la modulation de la douleur/émotion/attention (cortex prefrontal , aire de Brodmann)

Métaanalyse quantitative Tillisch Gastroenterology 2011

Anomalies de l’intégration corticale lors de distension rectale


Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur


Symptômes SII


Micro-inflammation Récepteurs à la sérotonine Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Mi ARN Immunité muqueuse


Microbiote SII post-infectieux Acides biliaires (récepteur des AB TGR5) FODMAPs

ROLE DES POLYMORPHISMES GENETIQUES

Wouters M Neurogastroenterol Motil 2011

Conclusions •  L’analyse des mécanismes physiopathologiques du SII est

complexe: –  Variations selon sexe, type de transit,histoire initiale (SII post infectieux) –  Peuvent être différents chez des patients ayant les mêmes symptômes

•  Les progrès actuels dans les connaissances sont liés: –  À des études de sous-groupes de patients SII (inflammation) –  À des études utilisant de nouvelles méthodes (microbiote)

•  La recherche dans d’autres maladies peut être utile pour la compréhension du SII: –  maladies inflammatoires intestinales (études génétiques) –  maladies douloureuses chroniques (études d’activation cérébrale)

Le futur des probio

Le futur : transplanta

Conclusion •  Le temps est loin où le SII était qualifié de maladie psycho-‐

soma

syndrome de l intestin irritable : données physiopathologiquesmodulation de la...

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