Surveillance etévaluation du risque de transmissiondes maladies vectorielles émergentes :

apport de la capacité vectorielleExemple de la fièvre catarrhale du mouton

Par Fabienne Biteau-Coroller

Thèse de doctorat de l’Université de Montpellier II

Discipline: Épidémiologie

ln

nhma V p

µVC

p

× × ×=

−

2

Plan de la présentation� Contexte général� Questions de recherche

Méthodologie :

� Modèle « capacité vectorielle »� Sources de Données :

�Études de terrain�Étude de laboratoire�Revue bibliographique

Résultats

Discussion

Amélioration de la surveillance en zone à risque (Var)

Conclusion et perspectives

3

Contexte général

Émergence de maladies vectorielles en France� Fièvre catarrhale du Mouton (FCM) en 2000 (Corse)

Impact sanitaire important : � Forte morbidité, mortalité parfois élevée

Maladie réglementée au niveau international (Union Européenne, OIE)� Restrictions commerciales� Obligations de surveillance

�Évolution de la situation en zone infectée

�Détection précoce en zone à risque

4

La FCM ou bluetongue

Arbovirose touchant les ruminants transmise par des moucherons du genre Culicoides

3 acteurs indispensables:� Afrique / ouest méditerranéen

�Le sérotype viral

�Culicoides imicola

�Moutons1-2 mm

5

Insecte infecté Insecte infectant

Durée d’incubation extrinsèque du virus

Arrêt du cycle

Durée d’incubation intrinsèque du virus

Température

�Abondance relative des vecteurs

�Fréquence des repas�Espérance de vie infectante

ANIMAUXVIRÉMIQUES

PrPrééfféérence trophiquerence trophique

A

N

T

I

C

O

R

P

S

P

H

A

S

E

-

V

I

R

E

M

I

Q

U

E

Animaux immunisés

Culicoides imicola

Virus BTV

6

Situation dans le bassin méditerranéen

2004 4

2003 42000 2

20042001 2

2002 2

2004 2004

2001 6

4 16

2 4 92 4 162001 1

2001 1

2002 9

2004 9

2003 16

4 9

2004 16

1999 9

2000 169

Date de dernière occurrence Sérotype

Altitude

0 - 100100 - 250250 - 500500 - 10001000 - 20002000 – 30003000 - 4000

2004 4

2004 4 1999 4

2 4

1

1

82006

200616

7

La FCM en France

Légende

Virus présent dans cette zone

Risque d'implantation du vecteur

Pas de risque particulier

Vecteur et/ou virus de la FCO présents dans des zones proches

Vecteur de la FCO présent dans cette zone

Vigilance

Avant juillet 2006

Roquebrune-sur-Argens

Corse

.

8

Cycle biologiquedes Culicoides

Écologie des Culicoides

Maturation des oeufs

reproductionRepas de sang

Cycle gonotrophique des femelles adultes

Oviposition

Pupe

4 stades larvaires

œufs

50 à 300

2 à 5 j

4 à 15 j

3 à 5 j2 à 10 j

[Purse et al., 2005]

Émergence

Gîtes

larvaires ?

Fécondité ?

Longévité ?

Facteurs

d’émergence ? Préférence

trophique ?

Relations avec facteurs

environnementaux ?

9

Questions de recherche

Performance du test sérologique comme test de dépistage et/ou test de diagnostic ?Efficacité du suivi d’animaux sentinelles dans le contexte épidémiologique Corse ?

En zone infectée (Corse)

En zone à risque (Roquebrune-sur-Argens)

Confirmer l’installation de C. imicola,

Quelle est sa dynamique saisonnière ?

Quel est le risque de transmission du BTV dans cette zone ?

Peut-on définir des variables-clés pour suivre l’évolution de ce risque à différentes échelles d’étude ?

10

Objectif:� estimer le risque de transmission du BTV dans une zone où seul le vecteur est présent

Comment ?� Estimation de la capacité vectorielle

�Index synthétisant le potentiel de transmission d’une population de vecteurs pour un agent pathogène donné

� Sources de données�Étude de laboratoire�Étude de terrain�Littérature scientifique

Pourquoi ? � Identification des zones à surveiller � orienter surveillance sérologique

Améliorer la surveillance en zone à risque

11

La capacité vectorielle

Synthétise le contact vecteur/hôte et la relation pathogène/ vecteur dans un environnement donné = index entomologique� Nombre moyen d’inoculations infectantes transmises par unité de temps à partir d’un cas introduit dans une population naïve

� Index comparatif � Hypothèses sous-jacentes

ma = nombre de piqûres par hôte et par jour,a = préférence trophique (h) / délai entre 2 repas sanguins (µ) ( taux journalier de piqûres),V = compétence vectorielle,p = taux de survie journalier,

n = durée de l’incubation extrinsèque du virus

?S

S S

S

SS

SSS

SI

ln

nhma V p

CVp

µ× × ×

=−

12

« ma » vecteurs infectés en 1 jour

avec une espérance de vie infectante

de 1/-ln(p) jours

qui pourront piquer « a »hôtes par jour

mouton sensible

dont une proportion « pn »va devenir infectante

ln

nma a pCV

p

× ×=

−

Formule mathématique

Schéma de transmission

mouton virémique

13

Période d’incubation extrinsèque du virus

Durée ducycle

gonotrophique

Formule mathématique de la capacité vectorielle

Nombre de piqûres journalières par hôte

(ma)

Taux de piqûres journalières par hôte

(a)

Taux de survie journalier(p)

Compétence vectorielle

(V)

Période d’incubation extrinsèque

(n)

Source virale

- animal virémique- vecteur infecté

Animal infecté

Animal sensible

Période d’incubation extrinsèque4 – 20 j

Période d’incubation2 – 4 j

Espèce-hôte

Cycle de transmissiondu virus de la bluetongue

AbondancePréférencetrophique Parité

% de vecteurscompétents

Paramètres

mesurés

Variables

La capacité vectorielle (3)

ln

nma a V pCV

p

× × ×=

−

14

ln

nhma V p

CVp

µ× × ×

=−

Étude de terrain

Zone d’étude� Roquebrune-sur-Argens (Var – 83)� Détection d’une population installée en Octobre 2004

Objectif:� Suivi dynamique de la population� Estimation in situ de paramètres de la capacité vectorielle

Var

Vallée de l’Argens 20 km

15

centre centre ééquestre 2questre 2

——

™

™

——

centre centre ééquestre 1questre 1

éélevage ovin 1levage ovin 1

éélevage ovin 2levage ovin 2

——

1 fois par semaine, simultanément,entre mi-avrilet mi-novembre 2005

16

Abondance�Évolution du taux de piqûres journaliers, ma

Taux de femelles pares (parité, P)�Évolution du taux de survie journalier, p�p = P 1/µ (Davidson, 1954)�Suppose une population stable -> p mensuel

Données météorologiques quotidiennes�Température

�Précipitations

�Vent

� une seule station sur Fréjus

Données collectées

Efficacité du piégeage

En perspective:

Explications des

variations d’abondance?

17

Diagnose des pares et nullipares� Parité

Photo:

J.-C. DelécolleNullipare Pare Gorgée

Culicoides imicola

Données collectées (2)

18

Taux de contact hôte/vecteur

Quelle est la relation entre le nombre de C. imicola

piégé par piège lumineux (PL) et ma ?� 2 nuits consécutives, à 2 périodes (Août et Septembre)

�Première nuit: PL + piège sur appâts

�Deuxième nuit : piége sur appâts seul

19

Étude de laboratoire

Compétence de C. imicola vis-à-vis du BTV9� Aptitude d’un vecteur à acquérir, multiplier et retransmettre un agent pathogène

� Facteurs génétiques� Influence de la températureÉtude expérimentale à IAH� > 1500 spécimens capturés vivants� Souche BTV9 (Kosovo), 106,5-7,0 TCID50/mL, � Méthode du coton imbibé de sang (Venter et al., 2005)� C. imicola gorgés :

�Incubation 10 jours à 23-25°C et 80-95 % HR� Survivants : isolement viral (Carpenter et al., 2006)

20

Littérature

Synthèse des résultats publiés pour n, µ et h� Pour la même espèce� Pour d’autres Culicoides, essentiellement C. sonorensis� Études de laboratoire pour différents sérotypes

21

Intégration dans le modèle

Prise en compte de la variabilité et de l’incertitude�Modèle stochastique

�Choix d’une loi de distribution pour chaque variable

�@risk (Palissade®)

�10 000 simulations, tirage hypercube latinUniform(0.781339; 0.866331)

0

2

4

6

8

10

12

0.78

0.79

0.80

0.81

0.82

0.83

0.84

0.85

0.86

0.87

90.0%0.78559 0.86208

Loi uniforme

Pert(0.80000; 0.99000; 1.0000)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

1.05

5.0% 5.0%90.0%0.9004 0.9962

DUniform({x})

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

90.0%3.000 5.000

Triang(0.69177; 0.76863;0.84550)

0

2

4

6

8

10

12

14

0.68

0.70

0.72

0.74

0.76

0.78

0.80

0.82

0.84

0.86

5.0% 5.0%90.0%0.7161 0.8212

Loi Triangulaire

Dires d’expert

Loi dePert

Rang de valeurspossibles

Une valeur centrale plus probable

22

3 semaines après pluies abondantes

2 semaines aprèspluies abondantes

Élevage ovin 1 % C. imicola

Résultats

23

Dynamique du vecteur (2)

3 semaines après pluies abondantes

Centre équestre 1

24

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

m a m j j a s o n d

mois

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Taux de parturité

Élevage ovin 1 Centre équestre 1 Élevage ovin 2

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

m a m j j a s o n d

mois

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

m a m j j a s o n d

mois

Nombre moyen de femelles piégées

Dynamique du vecteur (3)

Nombre moyen par mois

Parité

0

1000

0

1.0

25

Taux de contact

14.12.36272

23.81.81271

ma estimécorr_factovins

220

287

CA

Imicola femelles

162

355

PL

382

642

Total

25Fin septembre

014Début août

PLCA

Imicola gorgées

PL : piège lumineuxCA : Capture sur Appâts

Relation entre PL et CA

Facteur correcteur (corr_fact) = (PL+ CA) / PL

26

Compétence

Estimation de la compétence pour le BTV9� 119 C. imicola gorgés sur du sang infecté� 75 C. imicola survivants à la période d’incubation extrinsèque

� 67 échantillons avec un isolement viral valide⇒Aucun échantillon positif

Signification?− Compétence maximale estimée au vu de la taille de l’échantillon:

1( 1)

1 (1 )2

nn

Cm IC N − = − − • −

Cm = nombre maximal d’insectes positifs sachant que l’ensemble des insectes testés ont donné un résultat négatif (niveau de détectabilité)

n = Nombre d’échantillonsN = Taille de la populationIC = Intervalle de confiance

n = 67, N = 100 000 IC= 95%

4,4 %

27

Préférence trophique

Préférence trophique� Chevaux > Bovins > Ovins� Peu de données quantitatives� Dépend de la densité d’espèces, des espèces en présence�Différents scénarii:

�Si , dans le rayon d’activité, » Que des ovins � Pert(0,9;1;1)» Des chevaux et des ovins � Pert (0,1;0,4;0,5)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0.90

0.95

1.00

2.5% 95.0%0.9480 0.9995

Mean = 0.98333

Loi Pert (0,9;1;1)

0,9 1

28

Fréquence des repas

Durée entre deux repas de sang (fréquence des repas), µ

� Estimateur?�durée du cycle gonotrophique � durée de l’oogénèse�Dépend de la température�Rang de valeurs possibles défini pour chaque mois

109715.5Octobre

76519.6Septembre

54322.4Août

4,54323.9Juillet

65322.3Juin

maxiLa plus

probablemini

Durée du cycle gonotrophiqueTempérature mensuelleT°C

Mois

Braverman et al., 1985

Mullens et al., 2004

29

Période d’incubation extrinsèque

Durée d’incubation extrinsèque, n� Dépend de la température� Dépend du sérotype� Dépend de l’espèce vectrice� Rang de valeurs possibles d’après la littérature

�≤ 18°C : incompatible avec espérance de vie

Loi de distributionT°CMois

=U ([23-30])15.5octobre

=U([12-15])19.6septembre

=U([9-14])22.4août

=U([8-12])23.9juillet

=U([9-14])22.3juin

•≥ 25°C : 7 j

•22-24°C : 7-10 j,

•20-22°C : 8-11j,

•18-20°C : 11-16 j

30

Capacité vectorielle

Élevage ovin 127 ovins

0.000

0.200

0.400

0.600

0.800

1.000

1.200

1.400

1.600

1.800

2.000

Mean=0.4332202

0 1 2 30 1 2 3

90% 5% .0996 1.0671

Mean=0.4332202

Élevage ovin 2180 ovins

Paramètres communsPériode d’incubation extrinsèque (n)Durée du cycle gonotrophique (µ)

Paramètres spécifique de sitesNombre journalier moyen de piqûres (ma)

Préférence trophique (h)Taux de survie journalier moyen (p)

Distribution for CV/B18

0.000

0.050

0.100

0.150

0.200

0.250

Mean=3.921408

0 10 20 300 10 20 30

90% 5% .8875 9.7408

Mean=3.921408

Courbe de densité de probabilité de VC en Septembre 2005

Moyenne: 3,9 Moyenne: 0,4

95 % de chances que VC soit inférieure à 1

90 % de chances que VC soit entre 1 et 10

31

Analyse de sensibilité

Diagramme de Tornado : � Représente le degré de corrélation entre la variation d’une variable (input) et la variation observée sur le résultat final (output).

SEPTEMBRE 2005 0.863

0.394

-0.249

0.110

-1 -0.5 0 0.5 1

ma

p

n

a

Coefficients de corrélation

Nombre de piqûres par jour

Taux de survie journalier

32

Discussion

Dynamique du vecteur� Étude préliminaire : à ce stade, essentiellement descriptif� À poursuivre sur plusieurs années ( en cours)� Nombreuses questions � expliquer :

�Forte différence d’abondance entre sites à cette échelle

�Survenue du pic : lien avec chaleur suivie de pluie ?

� Abondance et Parité comme indicateurs de l’évolution du risque?�Abondance observée � suivi du ma

» Existence d’une valeur seuil pour une transmission ?

�Taux de survie journalier» Parité : approximation suffisante?

» Différence entre sites : explications?

33

Discussion (2)

Capacité vectorielle : estimation du potentiel de transmission� Index comparatif : entre zones, dans le temps� Simplification possible

�Identifier les paramètres les plus sensibles

�Nécessité d’appliquer l’approche sur une zone où transmission présente : paramétrage, validation

�Variable à tester :» Abondance � Moyenne ? Maximum ? Sur la base de combien de piégeages ?

» Parité � Existence d’un « profil annuel-type » selon la dynamique de la population (en croissance, stabilisation etc.) ?

34

Capacité vectorielle et surveillance� Identification des zones les plus à risque

�Orientation de la surveillance sérologique � « risk-based

surveillance »

� En pratique?�Suppose de collecter des données entomologiques

» Fréquence ? Période ? Paramètres à mesurer?

� Axes de recherche à développer et/ou poursuivre�Facteurs expliquant dynamique du vecteur

» Météo, animaux, sol etc.

�Ex: Prédiction de l’abondance � modèle prédictif du risque

Discussion (3)

35

Conclusion

2 approches complémentaires:� Évaluative

�Capacité du dispositif de surveillance à détecter les animaux infectés» Méthode adaptée (plan d’échantillonnage, population cible etc.)

» Outil adapté : performance du test, interprétation des résultats

� Intégrative�Capacité de transmission d’une population de vecteurs (CV)

�Identification des zones à risque

�Synthèse de l’ensemble des résultats obtenus sur le vecteur» Écologie du vecteur : méthode classique, télédétection

» Dynamique du vecteur : in situ, autres zones

» Biologie du vecteur

�Relations avec les données environnementales

36

Espèce-hôteDensitéanimale

Disponibilitéressources

Période d’incubation extrinsèque du virus

Durée ducycle

gonotrophique

Formule mathématique de la capacité vectorielle

Nombre de piqûres journalières par hôte

(ma)

Taux de piqûres journalières par hôte

(a)

Taux de survie journalier(p)

Compétence vectorielle

(V)

Période d’incubation extrinsèque

(n)

Source virale

- animal virémique- vecteur infecté

Animal infecté

Animal sensible

Période d’incubation extrinsèque4 – 20 j

Période d’incubation2 – 4 j

Espèce-hôte

Cycle de transmissiondu virus de la bluetongue

Abondance

Préférencetrophique

Parité % de vecteurscompétents

SaisonMétéo

RessourcesHabitatFécondité

…

TempératureHumiditéDisponibilitéressources

…

SaisonMétéo…

Population vecteursSérotype viral

…

Température… Facteurs

devariation

Paramètresmesurés

Variables

ln

nma a V p

p

× × ×

−

37

Conclusion (2)

Surveillance sérologique� Adaptée pour maladie pouvant circuler à bas bruit avant épizootie

� Test approprié en terme de sensibilité et de spécificité� Nécessité d’orienter la surveillance (coût/efficacité)Approche entomologique : « capacité vectorielle »� Suppose :

�Identification d’une population de vecteurs» Apport des modèles prédictifs de zones favorables aux vecteurs

�Identification du risque : maladie émergente géographiquement» Analyse des risques en amont � intérêt d’une approche pluridisciplinaire

» Pas applicable aux émergences « vraies » (nouvel agent)

38

Perspectives

Changement d’échelle� Préalable : identifier 1 ou 2 variables-clés� Localisation des élevages� Cartographie du risque : par pixel? Taille du pixel ?

�Première approche : cartographier CV dans élevages ovin du Var

Validation du modèle

Intégration d’autres sources de données� Apport de télédétection � facteurs expliquant la répartition, les

différences d’abondance entre sites etc.

Autres cycles épidémiologiques� Ex: épizootie dans le nord de l’Europe

�Compétence pour le BTV8 des Culicoides locaux ?

�« Capacité » des populations d’insectes identifiés comme compétents ?» Dynamique des pop (abondance, taux de survie) de Culicoides d’intérêt

39Merci de votre attention