Cancer colorectal métastatique :Stratégie onco-chirurgicale en cas de métastases

hépatiques synchrones non résécables

Dr Jean-Baptiste BACHET

28/03/2015

10ème symposiumADMY

Cytotoxiques en 1ère ligne

FOLFOX vs

FOLFIRI

Données confirmées dans plusieurs études :Colucci G et al, J Clin Oncol 2005 ; Kalofonos HP et al, Ann Oncol 2005 ;

Comella P et al, Ann Oncol 2005

FOLFOX FOLFIRI

R

FOLFIRI FOLFOX

SSP 1ère ligne SSP 2ème ligne Survie globale

8,5 mois8,0 mois

4,2 mois2,5 mois

21,5 mois20,6 mois

Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004

Phase III randomisée, 226 patients

Séquentiel vs

Combiné FOLFOX FOLFIRI

R

FOLFIRIFOLFOX

LV5FU2

Phase III randomisée, 410 patients Ducreux M et al, Lancet Oncol 2011

SSP 1ère ligne

7,6 mois5,3 mois

SSP L1+L2

10,3 mois10,5 mois

SSP L1+L2+L3

12,9 mois13,2 mois

Survie globale

16,2 mois16,4 mois

Données confirmées dans plusieurs études :Seymour MT et al, Lancet 2007 ; Koopman M et al, Lancet 2007 ;

Comella P et al, Ann Oncol 2005

Thérapies ciblées en 1ère ligne

Valeur prédictive RAS

(KRAS+NRAS)

Analyse des mutations présentes sur les autres exons de

KRAS et de NRAS

EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1

12 13 61 117 146

EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1

12 13 61 117

45-50%

59

12 13

NRAS

KRAS

5-8%

Douillard JY et al, NEJM 2013

Ciardiello F et al, ASCO 2014

Bokemeyer C et al, ASCO 2014

Résultats RAS WT (KRAS+NRAS)

Essais n RO SSP(mois)

HRp

SG(mois)

HRp

PRIME1,α FOLFOX

FOLFOX Pani

253

259

46%

59%

7,9

10,1

0,72

(p=0,004)

20,2

26,0

0,78

(p=0,043)

CRYSTAL2,

β

FOLFIRI

FOLFIRI Cet

189

178

39%

66%

8,4

11,4

0,56

(p<0,001)

20,2

28,4

0,69

(p=0,0024)

OPUS3,β FOLFOX

FOLFOX Cet

49

38

29%

58%

5,8

12,0

0,53

(p=0,062)

17,8

19,8

0,94

(p=0,80)

1Douillard JY et al, NEJM 2013 ; α10 mutations analysées2Ciardiello F et al, ASCO 2014 ; 3Bokemeyer C et al, ASCO 2014 ;Β26 mutations analysées (BEAMING)

Essais n RO SSP(mois)

HRp

SG(mois)

HRp

PRIME1,α FOLFOX

FOLFOX Pani

276

272

-

-

8,7

7,3

1,31

(p=0,008)

18,7

15,5

1,21

(p=0,04)

CRYSTAL2,

β

FOLFIRI

FOLFIRI Cet

214

246

36%

32%

7,5

7,4

1,10

(p=0,47)

17,7

16,4

1,05

(p=0,64)

OPUS3,β FOLFOX

FOLFOX Cet

75

92

51%

37%

7,8

5,6

1,54

(p=0,031)

17,8

13,5

1,29

(p=0,157)

1Douillard JY et al, NEJM 2013 ; α10 mutations analysées2Ciardiello F et al, ASCO 2014 ; 3Bokemeyer C et al, ASCO 2014 ;Β26 mutations analysées (BEAMING)

Résultats RAS muté (KRAS+NRAS)

R

508 mCRC pts

1st line

unresectable

FOLFIRI+bev

(up to 12 cycles)

FOLFOXIRI+bev

(up to 12 cycles)

5-FU/LV +Bev

5-FU/LV +Bev

PD

INDUCTION MAINTENANCE

TRIBE

Falcone A et al, ASCO 2013: abstract 3505

Median follow up: 32.3 months

FOLFIRI + bev: N = 256 / Progressed = 226FOLFOXIRI + bev: N = 252 / Progressed = 213

FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 monthsFOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 months

Unstratified HR: 0.77 [0.64-0.93]p=0.006

Stratified HR: 0.75 [0.62-0.90] p=0.003

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

pro

ba

bil

ity

F-up time (months)

FOLFIRI + bev

FOLFOXIRI + bev

Survie sans progression

Loupakis F et al, NEJM 2014

Survie globale (ASCO GI 2015)

Cremolini et al., ASCO GI 2015, Abstract 657

Survival Rate at 5y

24,9% vs 12,4%FOLFIRI + bev

FOLFOXIRI + bev

Su

rvie

san

s p

rog

ress

ion

0,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Folfiri + Bev(n=256)

Folfixiri + Bev(n=252)

Median, months 25,8 29,8

HR (95% CI) 0,88 (0,65-0,98)

P-value (log-rank) 0,030

Temps (mois)

Median Follow-up: 48,1 m

Cancers colorectaux et stratégies thérapeutiques

RAS/RAF

non muté40 - 45%

BRAF

muté5 – 10%

KRAS

muté50 – 55%

Anti-EGFRs

Anti-AngiogéniquesAnti-Angiogéniques

Essais

Les éléments du choix

• Liés à la maladie :

- « Volume » tumoral : maladie menaçante à court terme ?

- Symptômes

• Liés au patient :

- Etat général, comorbidités

- Age

- Effets secondaires (neuropathie, alopécie…)

• Liés au praticien :

- Habitudes…

- Entretien après Oxaliplatine (Stratégie OPTIMOX)

« Jeune »

Bon état général

Maladie importante

Symptomatique

Sans antécédent

=

Bichimiothérapie

+ thérapie ciblée

« Vieux »

OMS ≥2

Maladie limitée

Asymptomatique

Comorbidités

=

Fluoropyrimidine

+/- bevacizumab

RCP

Anti-EGFR vs Anti-angiogénique

en 1ère ligne

analyse RAS

Ac anti-EGFR vs Bevacizumab 1ère ligne CCR M+

3 études randomisées :

panitumumab (pani) ou cetuximab (cet) vs bevacizumab (bev)

• PEAK : phase II

• FIRE-3 : phase III

• CALGB/SWOG 80405 : phase III

Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014;32(21):2240-7

Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl_5):LBA11

Venook A, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl_5):O-0019.

Survie sans progression : RAS WT

Etude n SSP

(mois)

HR p

PEAK1 FOLFOX Bev

FOLFOX Pani

82

88

9,5

13,0

0,65 =0,029

FIRE32 FOLFIRI Bev

FOLFIRI Cet

201

199

10,2

10,3

0,97 =0,77

CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev

FOLFOX/FIRI Cet

256

270

11,3

11,4

1,1 =0,31

1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014

Survie globale : RAS WT

Etude n SSP

(mois)

HR p

PEAK1 FOLFOX Bev

FOLFOX Pani

82

88

28,8

41,3

0,63 =0,058

FIRE32 FOLFIRI Bev

FOLFIRI Cet

201

199

25,0

33,1

0,70 =0,0059

CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev

FOLFOX/FIRI Cet

256

270

31,2

32,0

0,9 =0,4

1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014

Courbes Survie globale

ΔΔΔΔ = 12,5 mois

ΔΔΔΔ = 8,1 mois

ΔΔΔΔ = 0,8 mois

PEAK FIRE-3

CALGB

Pourquoi ces différences?

Importance de la réponse

tumorale ?

Valeur pronostique de la réponse tumorale ?

• Etude CRYSTAL et OPUS : réponse ≥ 20% à 8 semaines

significativement corrélée à la SSP et la SGPiessevaux H, et al. J Cin Oncol 2013

• PRIME : réponse ≥ 30% à 8 semaines significativement corrélée à la SSP et la SG

Douillard JY, et al. WCGIC 2013

• ARCAD database, méta-analyse de 15 essais randomisés de

phase III (13949 patients) : réponse ≥ 30% à 6, 8 et 12 semaines significativement corrélée à la SSP et la SG

(8 essais avec thérapie ciblée)Sommeijer DW et al, ASCO 2013

Précocité et profondeur de la réponse

Etude Précocité de la

réponse

(>20% à 6 ou 8 sem)

Profondeur de la

réponse

FIRE31 FOLFIRI Bev

FOLFIRI Cet

49,1%

68,2%*

32,3%

48,9%*

TRIBE2 FOLFIRI Bev

FOLFOXIRI Bev

51%

64%*

42%

58%*

1Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 2Cremolini et al., ESMO 2014

Précocité et profondeur de la réponse significativement

corrélées aux survies sans progression et globale

Taux de réponse objective : RAS WT

Etude n RO p

PEAK1 FOLFOX Bev

FOLFOX Pani

82

88

59,8%

63,6%

>0,05

FIRE32 FOLFIRI Bev

FOLFIRI Cet

201

199

56,1%

72,0%

=0,003

CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev

FOLFOX/FIRI Cet

256

270

53,8%

68,6%

<0,01

TRIBE4 FOLFIRI Bev

FOLFOXIRI Bev

256

252

53,1%

65,1%

<0,01

1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014; 4Loupakis F et al, NEJM 2014

Taux de réponse objective : RAS WT

Etude n RO p

PEAK1 FOLFOX Bev

FOLFOX Pani

82

88

59,8%

63,6%

>0,05

FIRE32 FOLFIRI Bev

FOLFIRI Cet

201

199

56,1%

72,0%

=0,003

CALGB3 FOLFOX/FIRI Bev

FOLFOX/FIRI Cet

256

270

53,8%

68,6%

<0,01

TRIBE4 FOLFIRI Bev

FOLFOXIRI Bev

256

252

53,1%

65,1%

<0,01

1Schwartzberg, et al. J Clin Oncol 2014; 2Stintzing S et al, ESMO 2014 ; 3Lenz HJ et al, ESMO 2014; 4Loupakis F et al, NEJM 2014

Importance de la résection du

primitif ?

Rectum vs Côlon

• Rectum : situation clinique plus complexe en raison des

symptômes/complications locales

• Proctectomie avec ECM vs colectomie

• Traitement des métastases : conditionne le pronostic

Cancer colorectal avec métastases synchrones

non résécables

Objectif double : survie et qualité de vie

Cancer colorectal avec métastases synchrones

non résécables

Objectif double : survie et qualité de vie

Cancer du rectum Chirurgie du primitif 1ère ?

Chirurgie 1ère vs chimiothérapie 1ère

Métastases non résécables

Traitement n patients

(rectum%)

Survie

(mois)

Scoggins CR et al,

Ann Surg Oncol 1999

Chirurgie

CT (ou RCT)

66 (21%)

23 (48%)

14,5

16,6

Tebbut NC et al,

Gut 2003

Chirurgie

CT

280 (33%)

82 (46%)

14,0

8,2

Michel P et al,

GCB 2004

Chirurgie

CT

31 (10%)

23 (35%)

20,1

18,4

Benoist S et al,

Br J Cancer 2005

Chirurgie

CT

32 (28%)

27 (15%)

23

22

Declety G et al,

ESMO 2009

Chirurgie

CT

18 (100%)

19 (100%)

24,4

25,1

Cellini C et al,

World J Surg 2010

Chirurgie

CT

22 (100%)

9 (100%)

32

37

Recommandations 2007

Cancer du rectum symptomatique avec métastases synchrones non résécables

• Occlusion : stomie simple

• Si autres symptômes :

- Résection chirurgicale : efficacité 95%

mais morbidité et mortalité +++

- Radiothérapie : efficacité 80%

Radiothérapie + chimiothérapie systémique

Cancer du rectum peu ou non symptomatique avec métastases

synchrones non résécables

Chimiothérapie systémique

Benoist S et al, GCB 2007

ATTENTION bevacizumab et complications locales

Borg C et al, Ann Oncol 2014

Chimiothérapie et réponse de la tumeur rectale

• Des réponses histologiques complètesBuchs NC et al, Ann Surg Oncol 2014 ; Naiken SP et al, BMC Surg 2014

n Stade Chimio Evaluation Réponse

Objective

Contrôle

tumoral

Chau I et al,

Br J Cancer 200336 II-III

5FU + mitomycine

(12 sem)

TDM

(OMS)27,8% 100%

Chau I et al,

Lancet Oncol 2010105 II-III

CAPOX

(4 cycles)

IRM

(RECIST)83% 100%

Yokomizo H et al,

ESMO 201447 II-III

FOLFOX

(4 cycles)

TDM

(RECIST)34% 96%

FFCD 1102 (analyse

intermédiaire)21 IV

FOLFIRINOX

(8 cycles)

IRM

(Volume)52% 100%

Chimiothérapie et contrôle des symptômes rectaux

n Situation Chimio Evaluation

clinique

Amélioration

ou disparition

Chau I et al,

Br J Cancer 200336 II-III

5FU + mitomycine

(12 sem)15 items 65%

Chau I et al,

Lancet Oncol 2010105 II-III

CAPOX

(4 cycles)4 items 86%

Schrag D et al,

J Clin Oncol 201430 II-III

FOLFOX + beva

(4 + 2 cycles)? 100%

FFCD 1102 (analyse

intermédiaire)30 IV

FOLFIRINOX

(8 cycles)8 items 100%

>90%

Chirurgie du primitif au cours du suivi ?

Valeur pronostique résection primitif?Métastases non résécables

Traitement n patients Survie

(mois)

Venderbosch S et al,

Ann Surg Oncol 2011 (CAIRO1)

Chirurgie

Chimio

258 (65%)

141 (35%)

16,7

11,4*

Venderbosch S et al,

Ann Surg Oncol 2011 (CAIRO2)

Chirurgie

Chimio

289 (65%)

159 (35%)

20,7

13,4*

Ferrand F et al, Eur J Cancer

2013 (FFCD 9601)

Chirurgie

Chimio

156 (72%)

60 (28%)

16,3

9,5*

Gresham Get al,

Ann Surg Oncol 2014

Chirurgie

Chimio

378 (73%)

139 (27%)

17,9

7,9*

Yoon YS et al,

J Surg Oncol 2014

Chirurgie

Chimio

195 (75%)

66 (25%)

21

10*

* p<0,05

Des biais multiples

Groupe non réséqué :

• plus vieux

• moins bon état général

• maladie métastatique plus évoluée : envahissement

hépatique, site extra-hépatique, nombre de site

• marqueurs plus élevés

• plus de cancer du rectum

• moins de chimiothérapie

Venderbosch S et al, Ann Surg Oncol 2011 ; Ferrand F et al, Eur J Cancer 2013 ;

Gresham G et al, Ann Surg Oncol 2014 ; Yoon YS et al, J Surg Oncol 2014

Survies des patients du groupe non réséqué≤≤≤≤ 12 mois

Intérêt chez des patients sélectionnés?

• Pas de bénéfice si envahissement hépatique > 25%Yoon YS et al, J Surg Oncol 2014

• Pas de bénéfice si ≥ 2 sites métastatiquesVenderbosch S et al, Ann Surg Oncol 2011

Problématiques spécifiques au cancer du rectum

• Morbidité proctectomie > colectomie

• Faut-il amputer des patients avec métastases non résécables?

• Quelle qualité de vie après résection inter-sphinctérienne?

• Place de la RT ou RCT avant résection?

Conclusion

Conclusion anti-EGFR 1ère ligne

• Place renforcée si RAS non muté en 1ère ligne

• Survie globale :

- Bénéfice FIRE-3 et PEAK

- CALGB/SWOG 80405 : données immatures

• Taux de réponse :

- Taux de réponse ≈ 70% avec FOLFOX ou FOLFIRI

Intérêt +++ si métastases potentiellement résécables

si maladie symptomatique ou étendue

Conclusion Stratégie 1ère ligne

• Réponse tumorale : nouvel objectif thérapeutique ?

Les données sur les stratégies séquentielle vs combinée sont elles encore valables ?

• Opinion personnelle :

- privilégier bichimiothérapie + thérapie ciblée en 1ère ligne quand cela est possible

- discuter trichimiothérapie + thérapie ciblée dans certains cas particuliers

- désescalade thérapeutique si réponse partielle

Conclusion résection du primitif

• Résection 1ère :

- possible en cas de cancer du côlon (cœlioscopie +++)

- non indiquée si cancer du rectum

• Valeur pronostique de la résection du primitif ???

Des essais thérapeutiques en cours :

- « CLIMAT » pour les cancer du côlon M+

- « GRECCAR 08 » pour les cancers du rectum M+

Merci de votre attention