cancer de la thyroïde avec métastases à distance -...
TRANSCRIPT
Cancer de la thyroïde avec métastases à distance
Martin Schlumberger Gustave Roussy et Université Paris Sud,
Villejuif Réseau TUTHYREF
Disclosure
Relevant financial relationships Company name: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Eisai, Exelixis, Genzyme-Sanofi,
Roche. Nature of relationship: research grants Off-label usage Amgen: motesanib Astra-Zeneca: vandetanib Bayer: sorafenib, Eisai: lenvatinib (E70-80) Exelixis: cabozantinib (XL-184) GSK: pazopanib Pfizer: axitinib, sunitinib Roche: vermurafenib.
Colloide
Cellule C
Follicule
Cancer médullaire de la thyroïde (5%)
Thyrocyte
Cancer • Differencié (>90%) (Papillaire, folliculaire, peu différencié)
• Indifferencié (anaplasique)
c
Cancers de la thyroïde: classification
Corée du Sud: dépistage depuis 2000
NEJM; Nov 2014
Corée du Sud: dépistage depuis 2000
Incidence et étendue de la maladie
• Incidence des petites tumeurs augmente.
• T3–T4: incidence stable ~10%
• Métastases à distance:<10%.
• Cancer réfractaires (350 cas/an en France):
•Différencié : 200 cas
•Médullaire: 50 cas
•Anaplasique: 100 cas
Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71
France: 8000 nouveaux cancers de la thyroïde/an, dont 4000 >1cm
Le cancer différencié de la
thyroïde
Cancer papillaire et folliculaire: métastases à distance
• <10% des patients.
• Siège: poumons et os.
• Souvent associées à une rechute cervicale.
• Fixation de l’iode 131: 2/3 des cas
131I 131I
Traitement des métastases a distance
• Le traitement par L-T4 maintient la TSH à une valeur basse ou indétectable
• Traitements focaux si besoin
• Traitement par l’iode 131
• Surveillance régulière:
– Imagerie anatomique
– Paramètres fonctionnels: fixation de l’iode 131, dosage de la Tg
La suppression de la sécrétion de TSH améliore la survie des patients avec métastases
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Su
rviv
al, %
Years
all > 45 yr
TSH suppressed 15 yr 10 yr TSH unsuppressed 11 yr 6 yr
p < 0.01 p < 0.005
Median n=450
Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299
Traitement focal des métastases
– Métastases cérébrales:
• Chirurgie et/ou radiothérapie externe (stéréotaxique)
– Métastases osseuses avec anomalies radiologiques:
• Chirurgie, radiothérapie externe
• Thermoablation (radiofréquence-cryoablation), ciment
– Métastases pulmonaires avec lésions prédominantes:
• Thermoablation
• Chirurgie
•Les traitements focaux sont utilisés seuls ou en association
avec les traitements systémiques.
Chirurgie pour métastases osseuses
• Métastase vertébrale unique: traitement par 131I (3.7GBq x 6) et radiothérapie externe: persistance de la fixation de l’131I.
• Résection chirurgicale après embolisation: guérison.
Preoperative arteriography
Radiofréquence et FDG-PET
Pre Post
Radiofréquence
Cryothérapie, cimentoplastie et visses
Radiofréquence des métastases pulmonaires
Biopsy and treatment with radiofrequency of the lung nodule
TRAITEMENT PAR 131I
5 semaines 2 ans 0
Preparation:
• sevrage en LT4 (objectifTSH >30)
• absence de contamination par l’iode
131I
3.7 GBq (100 mCi)
Tous les 6 mois pendant 2 ans
Traitements successifs:
• en cas de persistance de la fixation de l’131I sur le WBS post-thérapeutique (pas de WBS diagnostique)
• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
Puis 1 fois/an
Fixation initiale de l’131I : réponse complète
• 295/444 (2/3) patients ont une
fixation initiale de l’131I
• Après traitements: 43% des
patients (127/295) n’ont aucune
fixation résiduelle de l’131I et une
imagerie sans anomalie: réponse
complète
• Suivi après réponse complète: • médiane: 14 ans • 9 (7%) rechutes, 4 décès par cancer Merci!!
Survie après la découverte des métastases
• Facteurs pronostiques indépendants de réponse au traitement et de survie :
– Age jeune à la découverte des métastases
– Cancer bien différencié – Petites métastases – Fixation d’131I présente
• Pas d’essais prospectifs: intérêt discuté et méthodes thérapeutiques variables
Sur
vie
(%)
Années après la découverte des métastases
0.5
1.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
444 patients avec
métastases à distance
Sur
vie (
%)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Années après découverte des métastases 0 5 10 15 20 25 30 35 40
1
2
3
Survie en fonction de la réponse au
traitement
Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (age
jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG)
Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle
Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I
127 patients 4 décès par tumeur
168 patients
149 patients
FDG-PET
Robbins et al, JCEM 2006
Survie estimée à 60 mois
--- RAI +, FDG - :95%
--- RAI +, FDG +:45%
--- RAI - FDG + :45%
Fixation du FDG, marqueur de résistance à l’131I
Efficacité du traitement par 131I
Survival is related to tumor mass with FDG uptake (Wang, 2000; Robbins 2006)
L’efficacité du traitement est évaluée par: •Le taux de Tg sous l-T4 et après stimulation •La mesure quantitative de la fixation de l’131I sur les scintigraphies post-thérapeutiques •La mesure des lésions cibles (RECIST) sur l’imagerie en coupes
Réponse tumorale: diminution de la Tg, de la fixation de l’iode 131 et de la taille des lésions Progression tumorale: augmentation de la taille des lésions même si le taux de Tg et la fixation diminuent: l’imagerie en coupes est indispensable Comme pour tout moyen thérapeutique, la progression tumorale (RECIST) doit faire abandonner le traitement par l’iode 131.
Rémission complète en fonction de l’activité cumulée administrée
0
20
40
60
80
100
0-200 201-400
401-600
>600mCi
CR %
48% 84% 96% 100%
96% des RC sont obtenus avec une activité cumulée <22 GBq (600
mCi). L’administration d’activités >22 GBq est décidée au cas par cas.
Durante, JCEM 2006
Risques de l’131I
Risque tous cancers
Retrospective analysis of 6841 TC patients treated with 131I. The risk of solid tumors and leukemias increases with increasing cumulative activity:
significant for > 22 GBq (600mCi). Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638
L’131I peut guérir la maladie (1/3 des patients)
Dose de radiations élevée
• Fixation de l’131I
• Dose de radiation élevée
Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires
« Radio-sensibilité »
• Age jeune
• Tumeur bien différenciée
• Métastases petites
• Fixation du FDG absente ou faible
• Absence de fixation au niveau d’au moins une lésion cible
• Progression pendant les 12 mois après un traitement par l’iode 131
« Radio-résistance »
• Age élevé
• Peu différencié ou bien diff. avec mitoses ou nécrose
• Métastases volumineuses
• Fixation élevée du FDG
Ho N Engl J Med 2013
Selumetinib et redifférenciation
DTC réfractaires N=20
I-124 / rhTSH
Selumetinib 4 semaines I-124 /
rhTSH I-131
Ho N Engl J Med 2013
Selumetinib et redifférenciation
Métastases a distance réfractaires à l’iode 131
• Le traitement par LT4 maintient la TSH à une valeur indétectable
• Abandon du traitement par 131I
• Traitements locaux (si besoin)
• Surveillance régulière par imagerie (4-12 mois)
• Stabilité: surveillance
• Progression: –>20% (RECIST) en 6-12 mois
–Les thérapies ciblées sont recommandées en première ligne (recommandation de l’ATA 2009)
Quand faut-il démarrer un traitement systémique?
Masse tumorale
Progression
RECIST
Faible Importante
(>1-2 cm)
OUI Non (?) OUI
NON Non
Non (?)
* Toujours traiter les symptômes
BRAF
Ras
CMT
Addiction oncogénique et cancer de la thyroïde RET
Autres
CPT
MEK
AKT
PI3KCA
mTOR
CPT
CDT et mutations M
AP
kin
ase
PI3
K/A
KT
Nikiforov. Mod Path 2008;21 Suppl 2:S37–43. Xing. Endocr Relat Cancer 2005;12:245–62. Wang et al. Ann Surg Oncol 2007;14:3011–8.
Anomalie génétique Papillaire
(%)
Folliculaire (%)
B-Raf V600E 44 0
B-Raf copy gain 3 35
RET/PTC (1 and 3) ~20 0
RAS ~10 45
PI3KCA mutations 3 <10
PI3KCA copy gain 12 28
PTEN 2 <10
Pax8/PPARγ 0 35
Total >70 >65
<5
0
Peu diff. (%)
25
?
?
?
?
0
NGS: une anomalie activant la voie MAPkinase est trouvée dans 96% des PTC (Cell, 2014)
Inhibiteurs de Kinases
KI ATP KI
P Y Y
ATP
Activation de la voie
Cancer
Activation de la voie
Cancer
Inhibition de VEGFR (FGFR, PDGFR… )
Angiogenèse
tumorale
Croissance
tumorale
Inhibition de RET, BRAF…..
VEGFR et
RET
Autres cibles n RP
(%)
Stabilité
> 6 mois (%)
SSP médiane
(mois)
Axitinib
Cohen
Locati
+ PDGFR, KIT
45
45
31
38
38
29
18,1
16,1
Cabozantinib
Cabanillas
+ C-MET 15 53 40 >12,2 (non atteinte)
Lenvatinib
Phase 3 vs placebo
Schlumberger
+ FGFR, PDGFR, KIT
261
65
15
18,3 vs 3,6 mois
Motesanib
Sherman
+ PDGFR, KIT 93 14 33 9,2
Pazopanib
Bible
+ PDGFR, KIT 37 49 NR 11,7
Sorafenib
Phase 3 vs placebo
Brose
+ BRAF, PDGFR, KIT
207
12
42
10,8 vs 5,8 mois
Sunitinib
Carr
+ PDGFR, KIT
29 28 46 NR
Vandetanib
Phase 2 vs placebo
Leboulleux
+ EGFR 73
0 57 11,1 vs 5,9 mois
Toxicités associées à l’inhibition des kinases
• Cardiovasculaire • Hypertension • QT prolongation • Insuffisance coronaire
• Diarrhée • Asthénie • Perte de poids • Potéinurie • Cutanée: rashs, folliculite, syndrôme mains-pieds, cancer malpighien
• Hypothyroidie: augmentation des besoins en L-T4
Réduction des doses: 11–73%
Arrêt du traitement: 7–25%
Phases 2 et 3
R
Traitement
Placebo
Phase 2: ORR
Seuls les phases 3 peuvent démontrer une amélioration de la SSP
Pas de traitement standard: contrôle est un placebo
DTC patients avec:
131I réfractaire
Lésions cibles (RECIST)
Progression
démontrée
Crossover si progression
Phase 2 randomisée: Vandetanib vs placebo SSP par relecture centralisée
Hazard ratio 0.63 (95% CI 0.43–0.92) 1-sided P = 0.008 2-sided P = 0.017
Median PFS 11.0 months (vandetanib) 5.8 months (placebo)
Time (months) 0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
surv
ival
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
3 6 9 12 15 18 21 24
Vandetanib 300 mg Placebo
73 45 34 30 17 10 7 1 0 72 59 48 38 24 18 8 2 0
Vandetanib
Placebo
At risk:
ORR<10%
Leboulleux, S. Lancet Oncol, 2012
Targets: VEGFR, RET, EGFR
Phase 3 et CDT
R
SORAFENIB n=207
Placebo
n=210
1
1
DECISION (417 pts) •Métastatiques ou localement avancées •Naïfs (chimio/TKI) •Réfractaires à l’iode 131 •Lésions cibles •Maladie progressive dans les 14 mois précédents •Relecture histologique •Qualité de vie
Cross-Over
n PFS médiane, jours (mois)
Sorafenib 207 329 (10.8)
Placebo 210 175 (5.8)
Survie sans progression (relecture centralisée)
SS
P p
roba
bilit
é (%
)
Jours après randomisation 0 100 200 300 400 500 600 700 800
0
10
20
40
60
80
100
30
50
70
90
HR: 0.587; 95% CI: 0.454–0.758; p<0.0001
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival
Variable n HR (95% CI) Region Europe 249
North America 72 Asia 96
Age group <60 years 161 ≥60 years 256
Histology (central review) Papillary 235 Hürthle cell 74 Follicular (non H) 31
Poorly differentiated 38 Lung metastases only No 347
Yes 70 Bone metastases No 304
Yes 113 FDG uptake Negative 29
Positive 320 No. target or non-target lesions <Median (n=5) 163
≥Median 254 Target lesion size <Median (71 mm) 208
≥Median 209 Gender Male 199
Female 218 Cumulative RAI ≥600 mCi No 264
Yes 133
SSP dans les sous-groupes prédéfinis
Favors sorafenib Favors placebo
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
FDG, fluorodeoxyglucose
BRAF et bénéfices du sorafenib (SSP)
– Interaction p-value = 0.680
– BRAF mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both BRAF WT and mut populations derive PFS benefit from sorafenib treatment
BRAF WT BRAF mut
Survival Time
BRAF Treatment N Events Median L95% CI U95% CI
WT Placebo 87 60 160 109 220
WT Sorafenib 92 56 278 189 340
Survival Time
BRAF Treatment N Events Median L95% CI U95% CI
MT Placebo 43 25 286 174 NR
MT Sorafenib 34 14 623 393 NR
RAS et bénéfices du sorafenib (SSP)
– Interaction p-value = 0.391
– RAS mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both RAS WT and mut populations derive PFS benefit from sorafenib treatment
RAS WT RAS mut
Survival Time
RAS Treatment N Events Median L95% CI U95% CI
WT Placebo 104 67 175 125 286
WT Sorafenib 102 58 337 280 509
Survival Time
RAS Treatment N Events Median L95% CI U95% CI
MT Placebo 26 18 117 61 330
MT Sorafenib 24 12 168 162 NR
Meilleure réponse (relecture centralisée) R
éduc
tion
max
imal
e de
la ta
ille
des
lési
ons
(%)
–70
–50
–40
–20
0
20
60
–10
10
30
50
40
–60
Sorafenib Placebo
27% of patients 73% of patients
ORR: 12%
0
30%
Autres critères d’efficacité
Sorafenib n (%)
Placebo n (%)
p value
Patients évaluables 196 201
Taux de réponse 24 (12.2) 1 (0.5) <0.0001
Réponse Complète 0 0 –
Réponse partielle 24 (12.2) 1 (0.5) –
Stabilité ≥ 6 mois 82 (41.8) 67 (33.2) –
Durée médiane de réponse (PRs): mois (range)
10.2 (7.4–
16.6) NA –
CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; NA, not assessed
Le taux médian de Tg diminue en réponse au Nexavar puis est parallèle à la réponse tumorale
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Lancet. 2014. In Press
Thyroglobulin levels according to treatment arm
Thyroglobulin levels according to tumor response
Traitement et modifications des doses (double-aveugle)
Sorafenib (n=207)
Placebo (n=209)
Dose moyenne 651 mg 793 mg
Durée médiane de traitement (range)
10.6 mois (2 j−31.1
mo)
6.5 mois (12 j−30.4
mo)
Modifications de doses pour AEs % Diminution de doses
Arrêt de traitement
77.8 64.3 66.2
30.1 9.1 25.8
Arrêt définitif pour AEs, % 18.8 3.8
AE, adverse event
HFSR, hand-foot skin reaction. Data on file. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Inc; 2013.
Les différents stades du syndrôme mains-pieds
Adverse events
AEa (%) Sorafenib (n = 207) Placebo (n = 209) Any
Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4
Hand-foot skin reaction (HFSR)* 76.3 20.3 9.6 0
Diarrhea 68.6 5.8 15.3 1.0
Alopecia 67.1 0 7.7 0
Rash/desquamation 50.2 4.8 11.5 0
Fatigue 49.8 5.8 25.4 1.4
Weight loss 46.9 5.8 13.9 1.0
Hypertension 40.6 9.7 12.4 2.4
AE, adverse event; TSH, thyroid-stimulating hormone; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0. bTSH levels >0.5 mIU/L are included within this NCI CTCAE term and blood TSH increase (MedDRA v15.1 term) is also reported Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press
* HFSR cases were usually Grade 1 and 2 and generally appeared during the first 6 weeks of treatment
DECISION
Adverse events
AEa (%) Sorafenib (n = 207) Placebo (n = 209) Any
Grade Grade 3/4 Any
Grade Grade 3/4
Metabolic/lab-other
Serum TSH increase
35.7
33.3
0 16.7
13.4
0
Anorexia 31.9 2.4 4.8 0
Oral mucositis 23.2 1.0 3.3 0
Pruritus 21.3 1.0 10.5 0 Nausea 20.8 0 11.5 0 Hypocalcemia 18.8 9.2 4.8 1.5 Headache 17.9 0 7.2 0 Cough 15.5 0 15.3 0
Constipation 15 0 8.1 0.5
AE, adverse event. aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press
Safety results are consistent with the known safety profile of sorafenib
DECISION
UNEDITED DRAFT
Mean change in EQ-5D utility score (PRO analysis set)
*ANCOVA analysis and mixed linear model analysis; **No. patients who completed questionnaires SD, standard deviation
Cycle
0.0
0.1
0.2
0.5
0.8
1.0
1.2
0.3
0.6
0.9
1.1
0 2 4 6
0.7
0.4
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
n Mean (SD) time adjusted AUC
Sorafenib 193 0.69 (0.22)
Placebo 192 0.76 (0.22)
Mea
n (9
5% C
I)
193 194
175 180
157 136
141 105
No. patients ** Sorafenib Placebo
124 84
111 69
86 62
76 49
62 32
40 19
29 12
20 8
18 6
11 5
8 4
5 3
1 1
Mean difference: -0.07 (95% CI: -0.10;-0.04), p<0.0001*
ESTIMABL: mean change in EQ-5D utility score during post-operative RAI treatment
Schlumberger MS et al. New Engl J Med 2012; 366:1663−1673
Months 0 0.5 1 1.5 4
0.80
0.81
0.82
0.84
0.87
0.90
0.85
0.88
0.89
0.86
0.83
2 2.5 3 3.5
ABLATION
Recombinant human thyroid stimulating hormone Thyroid hormone withdrawal
Phase 3 et CDT: SELECT
R
Lenvatinib 24mg (n=261)
Placebo
(n=131)
1
2
Crossover si progression
392 patients avec DTC •Métastatique ou localement avancé •Chimio/TKI: 0/1 ligne •131I-réfractaire •Lésions cibles •Progression <13 mois par relecture centralisée •Objectif: SSP par relecture centralisée •Pas de relecture histologique •Pas de qualité de vie
NEJM 2015
Survie sans progression
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival.
SSP médiane, mois (95% CI)
Lenvatinib 18.3 (15.1, NR)
Placebo 3.6 (2.2, 3.7)
HR (99% CI): 0.21 (0.14, 0.31) Log-rank test: P <0.0001
Progression events, 41%
Progression events, 86%
Median PFS, months (95% CI)
Lenvatinib 18.7 (16.4, NR)
Placebo 3.6 (2.1, 5.3)
HR (95% CI): 0.20 (0.14, 0.27) Log-rank test: P < 0.0001
SSP en fonction du traitement antérieur par inhibiteur de VEGF
Pro
gre
ssio
n-F
ree
Su
rviv
al
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Number of subjects at risk: Lenvatinib 195 167 148 135 123 116 108 72 52 34 20 11 3 0 Placebo 104 56 36 25 17 12 10 4 3 1 1 1 0 0
Pas de traitement antérieur
1.0
Pro
gre
ssio
n-F
ree
Su
rviv
al
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Traitement antérieur (1 ligne)
Median PFS, months (95% CI)
Lenvatinib 15.1 (8.8, NR)
Placebo 3.6 (1.9, 3.7)
HR (95% CI): 0.22 (0.12, 0.41) Log-rank test: P < 0.0001
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival.
Progression events, 93%
Progression events, 47%
Progression events, 87%
Progression events, 39%
Number of subjects at risk: Lenvatinib 66 58 50 41 36 32 28 20 14 10 4 0 0 0 Placebo 27 15 7 4 2 1 1 1 1 1 1 1 0 0
PFS Subgroup Analyses (1 of 2)
54
Events/N Median (Months) Lenvatinib
107/261
61/155
46/106
55/125
52/136
85/208
19/46
3/7
57/131
29/77
21/53
14/65
31/72
31/63
31/61
Placebo
113/131
74/81
39/50
69/75
44/56
89/103
20/24
4/4
57/64
32/39
24/28
21/28
31/32
31/34
30/37
Overall
Age Group
≤65 years
>65 years
Sex
Male
Female
Race
White
Asian
Other
Stratification Region
Europe
North America
Other
Target tumor size
at Baseline (mm)
≤35
35−60
60−92
<92
Lenvatinib
18.3
20.2
16.7
15.1
18.8
18.3
18.8
12.8
18.7
18.3
18.8
NR
16.4
14.8
13.9
Placebo
3.6
3.2
3.7
3.5
3.7
3.6
2.2
3.9
3.7
3.5
3.7
5.6
3.7
3.6
2.4
HR (95% CI)
0.21 (0.16, 0.28)
0.19 (0.13, 0.27)
0.27 (0.17, 0.43)
0.21 (0.14, 0.32)
0.26 (0.16, 0.41)
0.21 (0.15, 0.29)
0.29 (0.14, 0.61)
<0.01 (<0.01, NR)
0.24 (0.16, 0.35)
0.15 (0.08, 0.26)
0.25 (0.13, 0.48)
0.14 ( 0.06, 0.33)
0.19 ( 0.10, 0.36)
0.24 ( 0.13, 0.43)
0.21 ( 0.11, 0.42)
HR and 95% CI CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival.
Favors Placebo Favors Lenvatinib
10 1 0.1 0.01
PFS Subgroup Analyses (2 of 2)
55
Events/N Median (Months) Lenvatinib
76/195
31/66
14/28
57/133
4/8
32/92
91/226
11/25
5/10
60/157
47/104
104/249
3/12
17/35
90/226
Placebo
88/104
25/27
18/19
57/68
3/3
35/41
105/120
7/10
1/1
74/83
39/48
110/128
3/3
8/8
105/123
Previous VEGF
0
1
Histology
Poorly differentiated
Papillary
Papillary unknown
Follicular
Baseline TSH (μUI/L)
≤0.5
>0.5 – 2.0
>2.0 – 5.5
Bone Metastasis
No
Yes
Bone Metastasis Only
No
Yes
Lung Metastasis
No
Yes
Lenvatinib
18.7
15.1
14.8
16.6
10.9
NR
18.7
15.1
NR
20.2
14.8
18.3
NR
14.8
18.7
Placebo
3.6
3.6
2.1
3.5
9.0
3.7
3.6
5.4
1.9
3.7
2.1
3.6
7.4
2.3
3.6
HR (95% CI)
0.20 (0.14, 0.27)
0.22 (0.12, 0.41)
0.21 ( 0.08, 0.56)
0.29 ( 0.19, 0.43)
0.39 ( 0.03, 4.44)
0.10 (0.05, 0.19)
0.20 (0.14, 0.27)
0.35 (0.09, 1.39)
<0.01 (<0.01, NR)
0.18 ( 0.12, 0.27)
0.26 ( 0.16, 0.42)
0.21 ( 0.16, 0.28)
0.65 ( 0.11, 4.07)
0.21 ( 0.07, 0.66)
0.21 ( 0.15, 0.29)
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival.
Favors Placebo Favors Lenvatinib
HR and 95% CI 10 1 0.1 0.01
Diminution maximale de la taille des lésions cibles
(relecture centrale)
CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.
Median tumor size change (range):
-52% (-100%, +30)
Median tumor size change (range):
+2.4% (-53, +54)
ORR: 65%
Taux de réponses objectives
n (%) Lenvatinib (n=261) Placebo (n=131)
Taux de réponses objectives 169 (64.8) 2 (1.5)
95% IC 59.0–70.5 0.0–3.6
P <0.0001
Réponse complète 4 (1.5) 0
Réponse partielle 165 (63.2) 2 (1.5)
Stabilité ≥23 semaines 40 (15.3) 39 (29.8)
Progression 18 (6.9) 52 (39.7)
Non évaluable/Inconnue 14 (5.4) 6 (4.6)
P <0.0001
Temps médian à la réponse au lenvatinib: 2.0 mois (range, 1.9–3.5 mois) Durée médiane de réponse: NR (95% CI, 16.8–NR)
Effets secondaires Lenvatinib (n = 261)
Placebo (n = 131)
Effets secondaires considérés liés au traitement, %
97% 60%
Hypertension 68% 9% Diarrhée 60% 8% Fatigue / asthénie 59% 28% Anorexie 50% 12% Nausées / vomissements 46% 15% Effets secondaires sérieux, % 51% 24% Modifications du traitement, % Diminution de dose 68% 5% Suspension transitoire 82% 18%
Arrêt définitif 14% 5% Décès, n (%) 20 (8%) 6 (5%) Décès considérés liés au traitement par l’investigateur, n (%)
6 (5%) 0
Presented by: Martin Schlumberger, MD
6/20 décès observés dans le bras lenvatinib ont été considérés liés au traitement par l’investigateur: Embolie pulmonaire (n = 1), hémorragie cérébrale (n = 1), détérioration de
l’état général (n = 4)
CDT réfractaire
• Première ligne: – Sorafenib: essai DECISION positif (AMM en cours). – Lenvatinib: essai SELECT positif (AMM en cours) – Essais en cours: pazopanib, vandetanib
• Deuxième ligne: – Essai thérapeutique avec autre anti-angiogénique:
même PFS que première ligne – Recherche d’autres cibles dans la tumeur
• Deuxième ou troisième ligne: – Autre anti-angiogénique: nintedanib (essai) – Autre cibles tumorales: inhibition de la voie de la
PI3Kinase – Immunothérapie: anti-PD-L1 – Chimiothérapie cytotoxique (GEMOX)
Le cancer médullaire de la
thyroïde
MTC Treatment Guidelines 2012
Schlumberger M, et al. Eur Thyroid J. 2012;1:5-14.
Caractéristiques du CMT
Caractéristiques Rare <5% des cancers de la thyroïde
Point de départ Thyroïde
Extension tumorale Ganglions cervicaux : précoce et constante
Métastases: poumons=os=foie
Pathologie Bien différencié > 99%
Symptômes liés aux sécrétions
Diarrhée>>flush
Pas de réponse à la SMS
Marqueurs tumoraux Calcitonine-ACE
Syndrome héréditaire NEM 2 (25%) - Mutation RET
Scintigraphie Peu d’intérêt (SRS)
Prometteur: F-DOPA
Chirurgie
CMT: METASTASES A DISTANCE
• Imagerie standardisée:
– Cou: échographie - scanner avec produit de contraste
– Médiastin et poumons: scanner avec produit de contraste
– Foie: IRM, ou à défaut scanner triple phase
– Squelette: scintigraphie osseuse + IRM axiale
– Cerveau: IRM ou scanner
– FDG-PET scan: peu d’intérêt en général
– FDOPA-PET: prometteur mais indications mal précisées
Giraudet AL et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185–4190
CTN: TEMPS DE DOUBLEMENT (TD)
TD < 2 ans chez 24/65 patients
Barbet J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6077–6084
Etat de la maladie
100
80
60
20
0
TD
de
la C
t (
mo
is)
40
Progressive Stable
Survie et TD de la CTN (n=65)
1.00
0.75
0.50
0.25
0 0 10 20 30
Années
TD >2 yr
TD <0.5 yr
TD 0.5–2 yr
41 12
11
10
8
5
4
3
2
12
11
10
9
8 7
6
5
4
3
2
1
p<0.0001
Progression et TD de la CTN
IGR: Progression de la maladie à 1 an (RECIST: 24/45) • TD <2 ans: 94% ont une maladie progressive • TD>2 ans: 86% ont une maladie stable
Giraudet AL et al. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239–246
CMT métastatique: pronostic
• Symptômes: diarrhée • Masse tumorale: imagerie complète • Progression
– Imagerie: RECIST (+20% en < 6 ou 12 mois) – Temps de doublement de la CTN et de l’ACE – Présence de la mutation RET 918 dans la tumeur – Les TKI qui inhibent RET diminuent la production de CTN et
d’ACE. La diminution des taux de marqueurs n’est pas parallèle à la diminution des masses tumorales
BRAF
Ras
Addiction oncogénique et cancer de la thyroïde
Mutation RET
MEK
AKT
PI3KCA
mTOR
Mutation RET et CMT -Héréditaire: ~100% -Sporadique: ~50% CMT sans mutation RET -Mutation RAS: 50%
VEGFR et
RET
Autres
cibles
n RP
(%)
Stabilité
>6 mois (%)
SSP médiane
(mois)
Vandetanib (Wells)
Phase 3 vs placebo
+ EGFR 231 45 32 30,5 vs 19,3
Sorafenib (Lam) + BRAF 21 10 53 17,9
Motesanib
(Schlumberger)
+ PDGFR, C-
KIT
83 2 43 11,1
Axitinib (Cohen) + 12 22 27 NR
Sunitinib + 6 50 NR NR
Lenvatinib
(Schlumberger)
+ FGFR,
PDGFR, C-
KIT
59 36 29 9,0
Cabozantinib
Phase 3 vs placebo
(Elisei)
+ C-MET 219 28 66 11,2 vs 4,0
Pazopanib
(Bible)
+ PDGFR, C-
KIT
35 14 57 NR
CMT: phases 3 vs placebo
• Vandetanib (300 mg/j) vs placebo avec cross- over. – 331 patients
• Cabozantinib (XL-184) (175 mg/j) vs placebo sans cross-over: – 330 patients
– Environ 50 nouveaux patients par an en France
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Pro
gre
ssio
n-fr
ee s
urvi
val
Time from randomization, months
vandetanib
placebo
Vandetanib: SSP
Patients at risk, n
vandetanib 231 219 196 183 169 151 140 78 40 16 1 placebo 100 82 71 62 57 54 45 23 13 6 0
HR = 0.46 (95% CI: 0.31, 0.69) p<0.0001 Median PFS: vandetanib = 30 mo (estimated); placebo = 19 mo PFS events: vandetanib = 32%; placebo = 51%
ORR: 45%; durée estimée > 2 ans
Favors vandetanib Favors placebo
Vandetanib: analyse par sous-groupe
SSP et mutation RET M918T
HR 0.45 95% CI (0.26–0.78) HR 0.57 95% CI (0.29–1.13)
PFS in RET positive patients PFS in RET M918T negative patients
Baseline Mars 2008. Vandetanib 300mg/j. Nov 2009
CMT sans mutation RET décelée
Vandetanib: phase 3 • Les effets indésirables sont en accord avec
l’inhibition de EGFR et VEGFR:
– Diarrhée, Rash, Nausées, Hypertension, Asthénie, Céphalées
• La prolongation de QT est fréquente mais les “torsades de pointes” sont très rares: QT avant traitement <450ms; contrôle de K, Ca, Mg; éviter les médicaments qui allongent le QT
• La durée médiane de traitement est longue (21 mois) : les effets indésirables doivent conduire à une diminution des doses et à une prise en charge précoce
Phase 3. Cabozantinib: survie sans progression
219 121 78 55 31 12 2 1
111 35 11 6 3 2 0 0
Cabozantinib
Placebo
330 Sujets à risque:
Schöffski P et al., ASCO Annual Meeting, Chicago, 04 June 2012
Cabozantinib
Placebo
SSP médiane (mois)
11.2 4.0
SSP à 1 an 47.3% 7.2%
HR (95% CI) 0.28 (0.19, 0.40)
ORR: 28%
Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013)
• RET status déterminé chez 216/330 pts
– 79% ont une mutation activatrice (21% sont sans mutation)
– Tous les sous-groupes de mutation RET (positive, negative, ou non déterminée) ont un bénéfice du cabozantinib en termes de SSP et un ORR de 22% à 32%.
– Sous cabo, les patients avec mutation RET M918T ont une SSP médiane plus longue (61 semaines) que les patients avec une autre mutation RET (36 semaines, p=0.049).
Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013)
• Le statut mutationnel RAS a été déterminé chez 85 pts sans mutation RET (ou avec statut RET inconnu)
– Les 16 patients RAS-positifs ont un ORR (31%) et une SSP (47 semaines) similaires à la population RET positive.
ZETA
Vandetanib
EXAM Cabozantinib
Dose reduction (%) 35 79
Discontinuation for toxicity (%)
12 16
Grade 3 & 4 toxicity (%)
Diarrhea 11 15.9
HFS N/A 12.6
Rash 4 0.9
Hypertension 9 8.4
QTc prolongation 8 N/A
Fatigue 6 9.3
Decreased appetite 4 4.7
CMT métastatique
• CMT symptomatiques et agressifs (environ 1/1,5 millions de personnes)
• Première et deuxième lignes: – vandetanib (Caprelsa). AMM conditionnelle:
recherche de mutation somatique RET et éducation des prescripteurs et des patients
– cabozantinib (XL-184) (AMM en cours)
– Recherche d’autres cibles dans la tumeur
• Troisième ligne: – Autres anti-angiogéniques
– Autres cibles
– Chimiothérapie cytotoxique: 5FU-DTIC, autres?
– Autres?
Le cancer anaplasique de la
thyroïde
Cancer anaplasique de la thyroïde
• Rare: <100 cas / an en France; patients souvent âgés et déficients
• Traitement: –Chirurgie puis radio-chimiothérapie • ADR/CDDP-radiothérapie-ADR/CDDP • Taxol-carbo en deuxième ligne
–Si progression ou présence de métastases: • Anti-angiogénique
– Pazopanib: 15 pts évaluables. Pas de réponse. – Combrestatine: pas d’efficacité – Lenvatinib: 11 patients. 3 RP
• Traitement ciblé si mutation: BRAF, ALK, PI3Kinase • Autre approche: déplétion en TAMs. Phase 1
Réseau national pour cancers rares: TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde REfractaires labellisé par l’Institut National du Cancer - Centre expert national: GR - 24 centres experts - Web conférence toutes les 2 semaines, un meeting annuel, protocoles - Objectifs:
-Recommandations -Recherche -Accès à l’innovation pour tous les patients sur place -Liens avec les associations « vivre sans thyroïde »