stéatose et stéatohépatite non alcoolique (nash) physiopathologie perspectives thérapeutiques...
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Stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH) Physiopathologie
Perspectives thérapeutiques
Journées de DES Caen, oct. 2013LILLE
Plan
Introduction :- Définitions : stéatose, stéato-hépatite- Données épidémiologiques : Facteurs de risque, histoire
naturelle- Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD
I. Physiopathologie de la stéatose II. De la stéatose à la NASHIII. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques
Conclusion
Des définitions histologiques
Des définitions histologiques
Bedossa et al hepatology 2012
Prévalence de la NAFLDselon ses Facteur de risque
Population gé
nérale
Hyperte
nsion
dyslipidémie
Syndro
me métab
olique
Diabète ty
pe II
Obésité
0102030405060708090
100
Données épidémiologiques :L’obésité en France
Obépi 2012
15% de la population française (8,5% en 97)21,8 % dans le Nord Pas de Calais (+61% /97)
L’obésité et ses complications sont un véritable enjeux de santé publique
Syndrome métabolique
3 critères parmis :-Glycémie à jeun > 5,6 mmol/L- Obésité abdominale ( TT > 102cm homme, > 88cm femme)- Hypertryglicéridémie > 1,5g/L- HDLc < 0,4 g/L (homme) ou < 0,5g/L (femme)- TA > 130/85
Grundy et al, Circulation 2013
Insulinorésistance Syndrome métabolique
La stéatose est corrélée à l’insulinorésistance (1/QUICKI ou HOMA)
Le ballonnement hépatocytaire est associé à de plus forts taux d’insulinorésistanceDixon et al Hepatology 2004
Dixon et al Hepatology 2004Mathurin et al Gastroenterology 2006
Histoire naturelle de la NAFLD
Stéatose NASH
Cirrhose :- Complication de
cirrhose- - CHC
Bedogni G. Hepatology 2006
12%
Plan
Introduction :- Définitions : stéatose, stéato-hépatite- Données épidémiologiques : obésité, Stéatose, NASH- Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD
I. Physiopathologie de la stéatose - Métabolisme des lipides- lien entre obésité et stéatose : rôle de l’insulino-résistance- Génétique et NAFLD : exemples de SREBP1 et PNPLA3
II. De la stéatose à la NASH- Adipokines, cytokines pro-inflammatoires et NFKB- Déséquilbre de la réponse inflammatoire dans la NASH
III. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques
Conclusion
Régulation hormonale de la circulation des lipides dans l’organisme
Inversement proportionnelle à la masse grasseFavorise la béta-oxydation des lipidesAntagonise la signalisation du TNF-alpha
Polyzos et al, Diabetes, Obesity & metabolism 2010
Absorption intestinale de lipides et de carbohydrates
Pool d’acides gras libres
Lipogénèse hépatique59%
15%15%
Source des acides gras intra-hépatiques
D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010
Adipocytes
SREBP1
Acides gras libres Oxydation des AG ROS
Gouttellettes lipidiques
(triglycérides)
D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010
Intermédiaires cytotoxiques
Prise en charge des acides gras intra-hépatique
PNPLA-3
VLDL
PPAR-a
SREBP1 (Stérol Responsive Element Binding Protein)PNPLA-3 (Patatin-like Phospholipase A 3)
Musso et al, The American Journal of Clinical Nutrition, 2013
Prédispositions génétiques : exemples de SREBP1 et PNPLA-3
De la stéatose à la NASH :
NASH CirrhosisSteatosis
NASH: Non-Acoholic SteatoHepatitis
Fat amountInflammatoryfeatures
Fibrosis
Double Hit Multiple Hit?
Courtesy of G. Lassailly
Cytokines pro-inflammatoires et voie NFKB
Taux ciruclant de TNF-a
Majoration :- De l’insulinorésistance- De la production de cytokines
pro-inflammatoires
Activation de la voie NFKB
Augmentation du taux de LPS circulant
Modifications de la balance immunitaire chez les patients avec NASH
- Phénotype pro-inflammatoire des cellules de Kupffer (M1)- Diminution des NKT et des Ltreg, favorisant la réponse inflammatoire
G. Perlemuter, EMC 2011
Déclencheur intial et rôle relatifs des différentes anomalies restent inconnus
Perspectives :
1) Diagnostique :1) Pour distinguer la stéatose
simple de la NASH2) Thérapeutique :
1) Réduction pondérale2) Anti-oxydants3) Agonistes PPARgamma4) Probiotiques5) Système endocannabinoïde
(anti-CB1, Rimonabant)6) Fructooligosaccharide
(pré-biotique)
Problème diagnostic dans l’hépatopathie métabolique
NAFLD performance limites
Elévation transaminases
Accessibilité, Sensibilité médiocre, Spécificité faible
Normales chez 75% des patients avec NAFLD
Echographie Se 49-94%, accessibilité Ne détecte pas en dessous de 30% de stéatose
Spectrometrie IRM Se 98% Coût, accessibilité
Biopsie hépatique Gold standard Invasif, morbi-mortalité non nulle
Le diagnostic de NASH est basé sur des lésions histologiques.Aucune méthode non invasive n’est validée pour distinguer entre NASH et Stéatose