stage de fin détudes morphometrie corticale de la maladie dalzheimer jérôme tessieras cricm –...
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Morphometrie Corticale De La Maladie Morphometrie Corticale De La Maladie D’AlzheimerD’Alzheimer
Jérôme TessierasJérôme Tessieras
CRICM – Equipe COGIMAGECRICM – Equipe COGIMAGE
Groupe NEMESISGroupe NEMESIS
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
ObjectifsObjectifs
Amélioration du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer
Identification des patterns d’atrophie corticale de la MA
Diagnostic automatique de la MA
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
I – La maladie d’Alzheimer
1 – Généralités
2 – Problématique diagnostique
II – Outils méthodologiques et données
III – Travail effectué
1 – Analyses de groupes
2 – Méthode PACEM
IV – Synthèse
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM Synthèse
Pathologies dégénératives
Neurodégénératives
Parkinson, SEP, Charcot …Maladie d’Alzheimer
Myopathies, Arthrose …
1 - Généralités1 - Généralités
Outils et données
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’étudesBlennow et al., 2003
Maladie d’AlzheimerMaladie d’Alzheimer::
26 Millions26 Millions 900 000900 000
· Première cause de démence
· Atteint les plus de 65 ans (prévalence de 15% à 75 ans)
· Incurable (inhibiteurs de cholinestérase)
· Ne pas confondre avec démence vasculaire→ symptômes (=)→ étiologie (≠)
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
SymptômeSymptôme::
Dégradation des fonctions cognitives AAmnésiephasiepraxiegnosie
Amyloïd Protein Precursor (APP)Amyloïdogénèse(ou pathologie APP)
Accumulation extraneuronale de Aβ
Processus de dégénérescenceProcessus de dégénérescence::
Delacourte et al., 2002
Agrégation intraneuronale de Pτ (PHF)Tauopathie(ou pathologie Tau)
Dégénérescence NeuroFibrillaire (DNF)
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Localisation neuronaleLocalisation neuronale: : (cascade amyloïde)
· DNF dans régions entorhinale, hippocampique (systématique)· Neurotoxicité Aβ ++ PHF
→ accélération DNF· Extension au néocortex, affection de GM
→ atrophie corticale (Sujet d’Etude) HippocampeHippocampe Région Région entorhinaleentorhinale
Atrophie MTLAtrophie MTL::
Atrophie semble suivre l’inverse de la myélinisation:- état transentorhinal (cortex périrhinal, …)- état limbique (hippocampe, …)- état néocortical (Lobe Médial Temporal) Lobe Médial Lobe Médial
TemporalTemporalBraak et al. 1996
Delacourte et al. 1999Chetelat et al. 2003
GMWM
LCR
Atrophie corticale
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Marqueurs histopathologiques et génétiquesMarqueurs histopathologiques et génétiques::► Biomarqueurs LCR:
Présence de plaques amyloïdes et de DNF (post-mortem):- β-amyloïde (Aβ42)- Tau totale (T-Tau)- Tau phosphorylée (P-Tau)
► Génome:- Présence du gène de l’Apolipoprotéine E (ApoE4) (Strittmatter et al. 1995)- Mutation rare du gène APP (autosomique dominante, pénétrance complète)
→ favorisent l’agrégation d’Aβ
ProblèmeProblème ::Diagnostic sûr mais post-mortem OU in vivo mais pas assez fréquent
→ utilisation de la NeuroImagerie
Braak et al. 1995Hansson et al. 2006
Huang et al. 2006
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
2 - 2 - Problématique diagnostiqueProblématique diagnostique
Critères du NINCDS-ADRDA (Mc Khann et al. 1984):- syndrome démentiel (MMSE, BDS, …)- déficit d’au moins deux fonctions cognitives- altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives- absence de trouble de conscience
Folstein et al. 1975
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Diagnostic précoce → état de risque de développement de MA + suivi
Mild Cognitive Impairment (MCI) (Petersen et al. 1997):- troubles mnésiques- fonctions cognitives globales conservées- préservation des activités quotidiennes
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
MCIcMCIc
MCIncMCInc
CNCN
Terminologie:
· CN: Cognitively Normal· AD: Alzheimer’s disease· MCInc: MCI qui n’ont pas converti en AD au cours du suivi· MCIc: MCI qui ont converti en AD au cours du suivi
t=0t=0 t=12t=12 t=18t=18 t=24t=24Mois après le Mois après le premier scanpremier scan
MCIMCI
Cas des MCICas des MCI : :
ADAD
MCIMCIMCInc
MCIc
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ADAD
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
ProblématiqueProblématique::
ADADMCIcMCIcMCIncMCIncCNCN
??
Autrement que biomarqueurs et génétique:
► NeuroImagerie: IRM, PET, SPECT… → détection des lésions→ détection de l’atrophie
Patient (CN, MCI)
Cavallin et al. 2008Small et al. 2006
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Classifications (automatiques) envisagées:(automatiques) envisagées:
1 - CN vs. AD: patient CN, entre les deux extrêmes
2 - CN vs. MCIc: patient CN, diagnostic précoce
3 - MCIc vs. MCInc: patient MCI, quelle bifurcation ?
3 - CN vs. MCI: anatomie du MCI
Etude statistique → Etude statistique → Etudes de Groupes préalables sur ces classifications préalables sur ces classifications
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Outils méthodologiques:Outils méthodologiques:
Objectif:Atrophie corticale:
- comme marqueur de la MA,- comme indicateur de l’avancement de la MA,
a partir d’IRM.
Problème:
??
IRM Cartographie d’épaisseur corticale
(MESH 3D)
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
FreeSurferFreeSurfer
48h48h
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Outils méthodologiques: Support Vector MachinesOutils méthodologiques: Support Vector Machines
Introduites par Vladimir Vapnik 1995
Apprentissage supervisé
EV → {0,1} (diagnostics)
Base d’apprentissage
(Sujets diagnostics connus)
SVM
Base de test (≠ BA)
(Sujets diagnostics connus)
SVM
Précision, Sensibilité, Spécificité
Utilisation
(Patients diagnostics inconnus)
SVM
Diagnostic des patients
Extraction des Features Extraction des Features Extraction des Features
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
DonnéesDonnéesA CN MCInc MCIc AD
Age 76.3 ± 5.4 74.5 ± 7.2 74.8 ± 7.5 76.0 ± 7.3
MMS 29.2 ± 1.0 27.2 ± 1.7 26.5 ± 1.9 23.2 ± 2.0
% male 47 63 57 49
Number 162 135 76 137
B CN MCInc MCIc AD
Age 72.8±8.1 70.8±7.9 71.1±10 72.6±9.8
MMS 29.3±3.2 27.2±3.1 26.5±3.9 23.4±3.2
% male 55 55 55 55
Number 82 80 47 55
· IRM 3D – T1
· Issues de ADNI
(+ tests neuropsy, + biomarqueurs)
· 510 sujets
15
510 sujets
264 sujets
AB
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Résultats principauxRésultats principaux
· Identification des patterns d’atrophie corticale de la maladie d’Alzheimer
→ études de groupes sur les classifications envisagées
· Elaboration d’une méthode de diagnostic automatique à partir de l’épaisseur corticale, validée par comparaison avec 4 autres méthodes
→ sur 4 classifications envisagées
AD vs. CN CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI
→ pour chaque cohorte (A et B)
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
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Cohorte A
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
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Cohorte B
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Résultats des analyses de groupeRésultats des analyses de groupe
· Jamais faites sur de telles cohortes
· Epaisseur corticale comme marqueur de la MA
· Etat MCI est intermédiaire et spécifique à MA
· Parallèle MMS / temps
· Suivi à 18 mois difficile → 24 ?
· Confirme myélinisation inverse
· Stades avancés : atrophie généralisée
· Nécessité diagnostic automatique
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Diagnostic automatique de la MADiagnostic automatique de la MA::
►Méthode PACEM (Pathology-Adapted Cortical Element Method)
· approche de Fan et al. 2007 sur marqueur Epaisseur Corticale
Fan et al. 2007: « … adaptively generating regions according to a discrimination and robustness measure (DRM) of each local morphological feature …». IEEE Trans. Med. Im.
►Trois étapes générales:- Extraction des Features (morphométriques, statistiques, …)- Réduction des Features (ROI, Feature selection, …)- Classification
Méthode développée:
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Dans PACEM: Feature(x) = DRM(x)
)()()(
)(
)()(
)()()(
222
2
22
xCxxDRM
xC
ViVfxf
ViVfxfx
CR
R
i
i
Pearson Correlation :
2-way random effects model :
Final score :
σR: STDsujets
σC: STDvoisins
σε: STDsujets+voisins
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x: index des vertices (1 → 300 000)
f : épaisseur corticale en le vertex d’indice x
V: vecteur diagnostique: -1 si pathologique, +1 sinon
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
DRM WaterShed
Beucher et Meyer
Lissage
Obtention d’un atlas adapté à la pathologie
Δ
.DRM
Features = Moyennes sur les ROI_PACEM
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
► Exemple d’atlas adapté à la pathologie obtenu par PACEM
→ structuré autour de l’hypothèse de cascade amyloïde
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Left Hemisphere
Right Hemisphere
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études 24
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Atlas PACEM
2*137 régions
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études 25
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Atlas PACEM
2*28 régions
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études 25
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Méthodes de validation:
· Features = tous les vertices (1)
· Features = moyenne sur toutes les ROI_FS (atlas Freesurfer) (2a)
· Features = sélection de ROI_FS sous hypothèse atrophie MLT (2b)
· Features = moyenne sur toutes les ROI_AAL (voxel-based) (3)
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Tzourio-Mazoyer et al. 2002
Atlas FreeSurfer Atlas AAL
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
BCN vs. AD CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI
1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM
Acc. 86.7 89.7 90.4 85.4 92.6 80.5 82.0 83.6 79.0 84.4 62.2 64.6 66.1 63.5 70.0 65.4 71.6 70.2 69.4 72.3
Sens. 92.6 93.8 96.3 93.0 95.1 91.4 91.4 92.6 93.0 92.7 83.8 88.8 75.0 84.6 55.3 79.5 82.7 73.2 63.4 82.7
Spec. 78.2 83.6 81.8 75.0 88.9 61.7 65.9 68.1 55.0 70.0 25.5 23.4 51.1 27.1 78.4 43.2 54.3 65.4 73.2 56.1
Résultats de classification:
ACN vs. AD CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI
1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM 1 2a 2b 3 PACEM
Acc. 89.9 88.5 89.2 86.3 93.9 82.9 86.3 84.6 85.7 87.9 67.7 75.2 74.3 71.9 76.2 77.2 73.8 74.5 72.0 78.2
Sens. 93.8 93.7 93.7 91.4 94.9 97.5 96.2 96.2 93.2 96.9 82.1 95.5 94.0 90.0 97.0 87.6 68.4 72.2 67.9 82.8
Spec. 85.5 82.6 84.1 80.4 92.8 52.6 65.7 60.5 69.7 69.1 42.1 40.0 40.0 41.7 39.5 66.3 79.5 79.8 75.2 75.7
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
Résultats comparés à la littératureRésultats comparés à la littérature : :
Méthode la plus proche et la plus récente:
Querbes et al. May 2009 : 130 CN, 122 MCI, 122 AD→ AD vs. CN : 85% (93.9%)
Autres méthodes:
Duchesne et al. 2008: 11 MCIc, 20 MCInc→ MCIc vs. MCInc : 81% (76.2%)
Gerardin et al. 2009: 25 AD, 23 CN→ AD vs. CN : 94%
Klöppel et al. 2008: 67 AD, 91 CN→ AD vs. CN: 90%→ MCI vs. CN: 74% (78%)
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Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Maladie d’Alzheimer Analyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données
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SynthèseSynthèse::
· Atrophie comme marqueur MA (cohortes)
· Caractérisation anatomique de la MA (cohortes)→ en accord avec histopathologie (littérature)
· Méthode de diagnostic automatique→ performances en accord avec point précédent→ meilleures (ou égales) qu’autres méthodes
PerspectivesPerspectives::
· Hyperplan en utilisant des sous-groupes· Classification multi-features
Stage de fin d’étudesStage de fin d’études
Merci De Votre Attention
Jérôme TessierasJérôme Tessieras
CRICM – Equipe COGIMAGECRICM – Equipe COGIMAGE
Groupe NEMESISGroupe NEMESIS