sÍndrome de cushing€¦ · doença de cushing: É principal causa de síndrome de cushing...

SÍNDROME DE CUSHING

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ENDOCRINOLOGIA

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CONTEÚDO: ANNA LAURA HERMES CURADORIA: JOÃO REBELO

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SUMÁRIO

INTRODUÇÃO ................................................................................................. 4

ETIOLOGIAS .................................................................................................... 4

Endógenas: ...................................................................................................................... 4

Exógena: ........................................................................................................................... 5

DIAGNÓSTICO ................................................................................................ 8

Quem devemos testar? ................................................................................................ 8

Confirmando o excesso de cortisol .......................................................................... 8

Buscando o diagnóstico etiológico: ......................................................................... 9

TRATAMENTO .............................................................................................. 11

Doença de Cushing .................................................................................................... 11

ACTH ectópico ............................................................................................................ 11

Tumores suprarrenais ............................................................................................... 12

REFERÊNCIAS ............................................................................................... 12

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INTRODUÇÃO

Conjunto de sinais e sintomas derivados da exposição crônica ao excesso de glicocor-ticóides, cuja causa mais comum é iatrogê-nica, também chamada de exógena. As causas endógenas são incomuns e são subdivididas em ACTH dependentes, es-tando relacionadas a secreção excessiva de ACTH pela hipófise ou por tumores ec-tópicos, e ACTH independentes, estando relacionado a doenças primárias da suprar-renal que cursam com hipersecreção de gli-cocorticóides.

ETIOLOGIAS

Endógenas:

1) ACTH dependentes

Doença de Cushing: É principal causa de síndrome de Cushing endógena (cerca de 70% dos casos endógenos). O adenoma hipofisário hipersecretante de ACTH (ou corticotropinoma) é a neoplasia responsá-vel por essa doença. A maioria dos casos são benignos e de pequenas dimensões (microadenoma < 10 mm de diâmetro). É mais comum no sexo feminino (proporção 8:1), entre 20-40 anos, e apresenta evolu-ção lenta.

Há hipersecreção de ACTH, que, portanto, se encontra em níveis séricos aumentados

e promove hiperplasia adrenal bilateral. No corticotropinoma a sensibilidade ao feed-back negativo está reduzida, de modo que o hipercortisolismo não consegue inibir a secreção do ACTH, exceto quando é reali-zado o teste de supressão com altas doses de dexametasona (teste chamado também de Liddle 2) para diferenciar entre doença de cushing e secreção ectópica de ACTH (mais detalhes na seção diagnóstico).

Secreção ectópica de ACTH: Responsável por 10-15% dos casos de Síndrome de Cushing e é mais comum em homens, após 40 anos de idade. É relacionada a presença de neoplasias não hipofisárias que secre-tam o ACTH. A mais comum é o carcinoma de pequenas células do pulmão (oat cell), responsável por cerca de 50% dos casos. Também são neoplasias produtoras de ACTH: carcinóides brônquicos, tímicos, feocromocitoma, carcinoma medular de tireóide, próstata, mama, ovários, entre outras.

A apresentação clínica é variável quanto a agressividade da neoplasia de base. Nos casos de neoplasias agressivas, como o oat cell, a evolução é rápida, de modo que não ocorrem as apresentações clássicas da sín-drome de cushing, predominando a perda ponderal, hiperpigmentação cutânea, hi-perglicemia, hipertensão arterial sistêmica e alcalose metabólica hipocalêmica. Nos tumores indolentes a evolução é mais lenta,



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havendo a presença dos sinais e sintomas clássicos.

Secreção ectópica de CRH: É muito rara, estando geralmente relacionada aos tumo-res carcinóide brônquico, carcinoma medu-lar de tireóide e ao câncer de próstata. Pode haver secreção somente do CRH ou do CRH e do ACTH. Do mesmo modo da secreção ectópica do ACTH a apresenta-ção clínica é variável conforme a gravidade da neoplasia de base.

2) ACTH independentes: São causas in-frequentes

Atividade suprarrenal autônoma: Con-siste na hiperprodução adrenal autônoma de cortisol causada mais frequentemente pelos adenomas adrenais (benignos) e com predomínio nas mulheres. Nos adultos é mais raro a produção derivar de um carci-noma adrenal (maligno).

Os adenomas adrenais costumam ser pe-quenos (< 3 cm), enquanto os carcinomas são grandes (> 6 cm) e secretam também androgênios, o que leva ao quadro de viri-lização associado à síndrome de Cushing.

A hiperplasia nodular autônoma das adre-nais é outra causa de produção excessiva de cortisol, mas geralmente têm origem fa-miliar, autossômica dominante, que pode ser micronodular (< 5 mm e pigmentados) ou macronodular (> 5 mm não

pigmentados). A síndrome de Carney é um exemplo da forma micronodular, que cursa com hiperplasia adrenal primária + soma-totropinoma + schwannoma + câncer tes-ticular + mixoma cardíaco + lesões muco-cutâneas hiperpigmentadas.

*Nas crianças a principal causa de sín-drome de Cushing tem origem adrenal (ACTH independentes), sendo metade dessas causadas por carcinoma adrenal, diferindo do adulto.

Exógena:

Cushing iatrogênico: o uso crônico de gli-cocorticóides é a principal causa de sín-drome de cushin, po risso é importante sempre questionar o uso de corticide pelo paciente na amnese. Na maioria das vezes é causada pelo uso de prednisona de uso oral para tratamento de patologias não en-docrinas, mas é importante lembrar que também pode ser causada com uso de cor-ticoide injetável, tópico e inalatorio. Doses de prednisona acima de 7,5mg/dia, dexa-metasona 0,75mg/dia ou hidrocortisona 30mg/dia são suficientes para desenvolver manifestações cushingóides. O uso exó-geno causa supressão de ACTH e CRH e causa atrofia da suprarrenal.

*Pseudo-cushing: determinadas condi-ções médicas levam a hiper secreção hipo-talâmica de CRH, resultando no hipercor-tisolismo e nos sinais e sintomas da



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síndrome de Cushing. São exemplos: do-enças psiquiátricas (depressão, ansiedade etc.), alcoolismo, obesidade, síndrome dos ovários policísticos etc.

*Cushing subclínico: Excesso de cortisol bioquímico sem sinais e sintomas clássicos de SC.

O diagnóstico é feito durante investigação de incidentaloma. Estima-se que até 30% dos pacientes com incidentalomas adre-nais possuam SC subclínica.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Gerais Cutâneas Musculoesqueléticas

Obesidade centrípeta Face lua cheia

(facies cushingoide) Gibosidade dorsal/supraclavicular

Pele fina e fragilidade capilar (equimose)

Pletora facial Estrias violáceas largas

Hiperpigmentação cutânea

Fraqueza muscular proximal Osteoporose / Osteopenia (maior

risco para fraturas)

Endocrinometabólicas Cardiovasculares Neuropsiquiátricas

Diabetes mellitus Alcalose metabólica hipocalêmica

Oligo/amenorreia Anovulação Virilização

Puberdade precoce

Hipertensão arterial Risco aumentado para trom-

boembolismo venoso

Insônia Labilidade emocional

Déficit cognitivo

Em negrito: manifestações mais comuns

As manifestações clínicas supracitadas em geral são pouco específicas,

A presença de fraqueza muscular na cin-tura escapular e pélvica, atrofia cutânea, estrias violáceas largas (> 1 cm de largura, geralmente em abdome e flancos) e au-mento do panículo adiposo supraclavicular são também achados mais específicos.

A obesidade centrípeta progressiva é tam-bém um marco importante. As extremida-des estão consumidas, ou seja, os braços e

porém o aparecimento simultâneo dos sinais e sintomas com piora progressiva também simultânea, aumenta a especificidade para a síndrome de Cushing.

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pernas estão consumidos pelo hipercata-bolismo muscular enquanto há aumento do acúmulo de gordura central. Nas crian-ças tipicamente observa-se obesidade ge-neralizada associada a retardo no cresci-mento.

A fragilidade capilar observada leva a maior chance de formação de equimoses e prejuízo na cicatrização de feridas. A ple-tora facial e as estrias violáceas decorrem do afinamento da pele com maior visuali-zação dos vasos subjacentes.

A hiperpigmentação cutâneo mucosa é um achado que está presente caso haja au-mento do ACTH devido a ação direta des-ses sobre os melanócitos e pela secreção concomitante do hormônio melanotrófico, e, portanto, somente está presente nas eti-ologias endógenas dependentes de ACTH. Os principais locais de escurecimento da pele são as regiões expostas ao sol e as re-giões de atrito.

A fraqueza proximal deriva do catabolismo proteico para que os aminoácidos sejam utilizados na gliconeogênese. A miopatia do Cushing é agravada pela hipocalemia. O excesso de glicocorticóides reduz a ab-sorção intestinal de cálcio e a reabsorção renal, que somada ao estímulo da ativi-dade osteoclástica e inibição osteoblástica, levam a osteoporose/osteopenia e au-mento da chance de fraturas. Pode haver

hipercalciúria, com aumento do risco para nefrolitíase, mas é raro hipercalcemia.

As alterações glicêmicas, podendo evoluir com diabetes mellitus, nos casos graves, são resultado da gliconeogênese hepática estimulada pelo hipercortisolismo, somada ao aumento da resistência insulínica de-vido a obesidade. O excesso de glicocorti-coide leva a um efeito mineralocorticoide por saturação enzimática no tubo coletor, e assim justifica a alcalose metabólica hi-pocalêmica. É achado mais grave e fre-quente na secreção ectópica de ACTH. As manifestações neuropsiquiátricas estão presentes em cerca de metade dos pacien-tes e decorrem diretamente do excesso de glicocorticoide.

O hipercortisolismo suprime o eixo hipotá-lamo hipófise e assim suprime a secreção do FSH e do LH, levando à anovulação, à oligo/amenorréia, à impotência e a redução da libido. O carcinoma adrenal provoca ainda aumento significativo dos androgê-nios adrenais, o que não ocorre nas demais causa de hipercortisolismo, e leva à hipe-randrogenismo com síndrome de viriliza-ção em mulheres (alopécia androgênica + hirsutismo leve + pele oleosa + acne + au-mento da libido + engrossamento da voz + clitoromegalia). Nos homens adultos não ocorrem modificações importantes, porém nas crianças do sexo masculino ocorre pu-berdade precoce.



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Casos extremamente graves de síndrome de Cushing podem cursar ainda com imu-nossupressão e infecções oportunistas, sendo por isso mais comuns na secreção ectópica de ACTH por tumores altamente malignos.

DIAGNÓSTICO

Quem devemos testar? Deve ser realizado nos pacientes com qua-dro mais sugestível do diagnóstico da doença:

• Diversos sinais e sintomas de Sd de Cushing, principalmente os que são mais preditores de doença como: ple-tora facial, miopatia proximal, estrias violáceas, e equimoses espontâneas.

• Achados incomuns para idade (hiper-tensão ou osteoporose em adultos jo-vem).

• Paciente com incidentaloma adrenal.

Antes de iniciar a investigação diagnóstica é de extrema importância que tenha sido excluído diagnóstico de Cushing exógeno, visto que esses pacientes não precisam realizar avaliação diagnóstica laboratorial.

O diagnóstico é feito em duas etapas, a primeira deve ser a documentação do hi-percortisolismo e em seguida deve ser in-vestigada a etiologia da síndrome de Cus-hing.

Confirmando o excesso de cortisol

Existem 3 testes possíveis, para considerar a existência de hipercortisolismo, pelo me-nos 2 devem ser positivos. Caso um teste seja positivo e outro negativo o terceiro deve ser realizado para confirmação diag-nóstica. Caso os exames se encontrem na faixa da normalidade, afasta-se o diagnós-tico laboratorial.

• Dosagem do cortisol livre na urina de 24h (CLU): o cortisol plasmático livre é a forma biologicamente ativa do cortisol, e fisiologicamente eliminada em pequenas quantidades na urina. A dosagem de 24h reflete o quanto de cortisol circulou ao longo de um dia, mas por ser um exame de difícil realização, deve ser repetido 3x para confirmação diagnóstica. O exame é diagnóstico para o hipercortisolismo se a dosagem for 3x maior que o li-mite superior da normalidade (LSN).

• Teste da supressão com dexameta-sona em dose baixa: consiste na ad-ministração de 1mg de dexameta-sona às 23h com posterior dosagem

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do cortisol plasmático às 8-9h da ma-nhã do dia seguinte, em jejum. São considerados anormais valores > 1,8 μg/dl, indicando que não houve su-pressão do ACTH pela administração da dexametasona e, portanto, o valor plasmático não reduziu. Assim, resul-tados positivos resultam ou de hiper-secreção autônoma de ACTH não responsiva ao feedback negativo em baixa dose (de origem hipofisária ou ectópica) ou resultam de hiperpro-dução autônoma de cortisol pela adrenal.

• Dosagem do cortisol plasmático ou

salivar noturno: o nadir (valor mais baixo) do cortisol é por próximo ao horário de dormir (por isso é dosado geralmente as 23h). Nos indivíduos portadores de Cushing de origem en-dógena o nadir noturno não ocorre. A dosagem plasmática ou salivar au-mentadas nesse momento demons-tram o hipercortisolismo, enquanto os valores reduzidos (compatíveis com o nadir) descartam esse diag-nóstico.

*A síndrome de Cushing cíclica é um sub-tipo no qual ocorre oscilação plasmática da concentração de cortisol, havendo perío-dos de normalidade, assim, dificultando a demonstração de hipercortisolismo. Os

exames normais devem ser repetidos na vigência desta suspeita clínica.

Buscando o diagnóstico etiológico:

É baseado pela dosagem do ACTH, que deve ser a primeiro passo na investigação.

Supressão: indica patologia primária da suprarrenal, devendo ser investigada com Tomografia Computadorizada de abdome superior (se tumor < 3 cm sugere adenoma e se > 6 cm, especialmente se associado à virilização, sugere carcinoma de adrenal, podendo ser dosado S - DHEA plasmático e 17 cetosteroides urinários para corrobo-rar, já que estão aumentados no carci-noma).

Aumentado: indica patologia primária do eixo hipotálamo hipófise ou secreção ectó-pica de ACTH / CRH, estando indicado a realização da Ressonância Magnética da sela túrcica, a fim de avaliar a presença de adenoma hipofisário e o teste de Liddle 2. Neste teste é administrado altas doses de dexametasona (2 mg de 6/6h em 48h antes da dosagem) com posterior do cor-tisol matinal se este estiver reduzido, significa que houve supressão do eixo, sugerindo corticotropinoma, enquanto caso não ocorra a redução, sugere secre-ção ectópica.

• RM de sela túrcica normal e sem su-pressão do cortisol no teste de Liddle



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2: sugere diagnóstico de secreção ec-tópica de ACTH, estando indicado re-alizar TC de tórax e abdome para buscar a origem (50% é oat cell). Caso normal deve ser realizada TC de pescoço, para avaliar o timo. Se este também for normal, deve ser reali-zado octreoscan (cintilografia com octreotide marcado). O octreotide é análogo da somatostatina, e, por-tanto, se liga tumores neuroenócri-nos ricos nos receptores para a so-matostatina. Assim ao realizarmos a cintigrafia é possível identificar o foco ectópico.

• RM de sela túrcica normal e com su-pressão do cortisol no teste de Liddle 2: sugere o diagnóstico de adenoma hipofisário extremamente pequeno, sendo necessário o cateterismo do seio petroso inferior para coletar

ACTH e comparar com a dosagem do ACTH sanguíneo, devendo ser feito duas coletas, uma sem estímulo e ou-tra com administração do CRH exó-geno. Uma relação > 2 ou > 3 após estímulo confirma a existência de um tumor hipofisário. Caso não haja mo-dificação da dosagem do ACTH, o di-agnóstico é secreção ectópica.

Normal: é achado inconclusivo, que geral-mente está associado à doença de Cus-hing. Ao realizar estimulação com CRH exógeno, nas doenças primárias da hipó-fise observa-se aumento exagerado da se-creção do ACTH, enquanto nas doenças da suprarrenal não há aumento do ACTH após a estimulação.

O fluxograma abaixo resume as principais condutas na investigação da síndrome de Cushing.

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TRATAMENTO

Doença de Cushing

Tratamento é a ressecção transesfenoidal do corticotropinoma, com taxa de cura de 95%. Os macroadenomas e nos pacientes pediátricos há maior dificuldade de realiza-ção. A regressão dos sinais e sintomas da síndrome de Cushing ocorre em cerca de 2-12 meses. Nos microadenomas muito pequenos, diagnosticados por cateterismo de seio petroso inferior, deve ser realizada a hemi hipofisectomia no lado que o gradi-ente ACTH central/ periférico for maior.

Deve ser realizado inibidores da esteroido-gênese adrenal no pré operatório dos ca-sos graves, sendo as principais drogas usadas cetoconazol, metirapona, por via oral, ou etomidato intravenoso em infusão contínua em doses não anestésicas. São complicações da ressecção transesfenoi-dal o pan-hipopituitarismo e o diabetes in-sipidus central, por lesão da neurohipófise.

A radioterapia está indicada como trata-mento nos pacientes que tenham risco ci-rúrgico proibitivo ou doença recidivante pós operatória ou persistente, sendo a res-posta muito lenta (3-4 anos). A adrenalec-tomia bilateral é a última opção na doença persistente pós cirúrgica ou radioterapia pois, além do paciente se tornar depen-dente da resposição exógena de glico e

mineralocorticoide, há risco de ocorrer a síndrome de Nelson.

Síndrome de Nelson: é o surgimento de macroadenoma hipofisário após a adrena-lectomia bilateral devido à ausência de feedback negativo sobre os corticotrofos hipofisários, que, portanto, passam a se proliferar formando grandes tumores. Os níveis de ACTH nesses casos é muito ele-vado e a hiperpigmentação cutânea é mar-cante. Deve ser tratado com ressecção transesfenoidal e radioterapia adjuvante (a maioria não consegue a ressecção total).

ACTH ectópico

O tratamento deriva da origem do foco ec-tópico. Nas neoplasias agressivas como o tumor oat cell o tratamento geralmente é paliativo. Para a síndrome de Cushing nes-ses casos devem ser utilizadas drogas ini-bidoras da esteroidogênese, sendo a mais utilizada o cetoconazol, que atua bloque-ando a conversão do colesterol em preg-nenolona e a conversão do 11 desoxicor-tisol em cortisol, assim reduzindo o hiper-cortisolismo. A adrenalectomia bilateral está indicada nos casos refratários. Já nas neoplasias com bom prognóstico podem ser tratadas com regressão da síndrome de Cushing.



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@jalekoacademicos Jaleko Acadêmicos @grupoJaleko

Tumores suprarrenais

Adenomas: adrenalectomia videolaparos-cópica unilateral é a terapia de escolha, com necessidade de reposição com 0,5 mg de dexametasona pela manhã e monitorização do cortisol basal. Ao alcan-çar valores > 6,5 μg/dl a reposição pode ser suspensa.

Carcinoma: deve ser suspeitado no caso de tumores > 6 cm e devem ser abordados pela via aberta, com incisão subcostal bila-teral ou em linha média. O mitotano é um

derivado do inseticida DDT que suprime a esteroidogênese adrenal, estando indi-cado em altas doses no tratamento do car-cinoma de adrenal metastático, para au-mento da sobrevida, mas leva a efeitos co-laterais como náuseas, vômitos, depressão etc., em cerca de 80% dos usuários. Ao uti-lizar mitotano deve ser realizado reposição de glico e mineralocorticóides.

Hiperplasias adrenocorticais primárias: tratamento inicial com drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal e definitivo com adrenalectomia bilateral.

REFERÊNCIAS

Endocrinologia – Distúrbios da Suprarrenal – Síndrome de Cushing. Jaleko Acadêmicos. Disponível em: < https://www.jaleko.com.br>.

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IntroduçãoETIOLOGIASEndógenas:Exógena:

DIAGNÓSTICOQuem devemos testar?Confirmando o excesso de cortisolBuscando o diagnóstico etiológico:

TRATAMENTODoença de CushingACTH ectópicoTumores suprarrenais

Referências

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