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REGULATION ET ORGANISATION TEMPORELLE ET

SPACIALE DES SYSTEMES DE REACTIONS

BIOCHIMIQUES DANS LES CELLULES

(ESQUISSE DE LA METHODOLOGIE MATHEMATIQUE

ET MECANIQUE ST AT1STlQUE )

OFFICE DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE DUTRE--MER

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J. PERNES

Juillet 1972

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REGULATION ET ORGANISATION TEMPORELLE ET

SPACIALE DES SYSTEMES DE REACTIONS

BIOCHIMIQUES DANS LES CELLULES

(ESQUISSE DE LA METHODOLOGIE MATHEMATIQUE

ET MECANIQUE ST AT1STlQUE )

OFFICE DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE DUTRE--MER

_______l·CfNnl,f,.p,3ADIOPOOOUMÉ - CÔTE D'IVDIRE.

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J. PERNES

Juillet 1972

OFFICE DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE OUTRE-MER

CENTRE D'ADIOPODOUME

Laboratoire de Génétique

REGULATION ET ORGANISATION Tillm?ORELLE ET SPACIALE

DES SYSTEMES DE REACTIONS BIOCHIMIQUES DANS LES CELLULES

(ESQUISSE DE LA METHODOLOGIE MATHEMATIQUE ET MECANIQUE STATISTIQUE)

par

Joan PERNES

COPYRIGHT-ORSTOM Jl1illet 1972

REGULATION, ET ORGANISATION TEMPORELLE ET SPACIALE

DES SYSTEMES DE REACTIONS BIOCHIMIQUES DANS LES CELLULES

(ESQUISSE DE LA METHODOLOGIE MATHEMATIQUE ET MECANIQUE STATISTIQUE)

Les cellules possèdent au moins deux ordres d'hétéro­généité ; 1. elles sont la réunion d'organites variés limités par

des membranes,2. le milieu intracellulaire interorganites est lui­

m3me hétérogène, de par la répartition diff~ren­

cielle dans le temps et dans l'espace des moléculesqui l'occupent.

C'est ce deuxième ordre d'hétérogénéité qui nous inté­ressera ici.

L'étude de l'hérédité non chromosomique s'est engagéelargement dans l'analyse des particules douées de continuité gé­nétique, avec le succès que l'on sait. On y retrouve des problè­mes que la génétique biochimique et formelle est bien préparée à

analyser. Il n'y a pas de dépaysement profond, bien que les dif­ficultés expérimentales soient considérables et demandent destechniques toujours plus avancées.

Un autre aspect de l'hérédité non chromosomique n'a pasencore connu un développement analogue. Il correspond aux idées..proposées indépendermnent par WADDINGTON et DELBRUCK (1947), pourdécrire les étapes de la morphogénèse réalisées par une program­mation épigénétique coordonnée du même stock initial d'informa­tion génétique. La notion "d' équilibres de flux" permettait deconcevoir qu'un ensemble de réactions chimiques puisse être dé­placé vers des états stationnaires différents, aboutissant àdes fonctionnements qualitativement distincts, de la cellule.

Les systèmes à r~trocontrôles(t8ed-back) et interac­tions croisées, mis en évidence à la suite des travaux de JACOBet MONOD redonnent aux "équilibres de flux" un caractère depossibilité qu'aucune expérimentation biologique cependant n'aencore pu concrétiser.

2

Deux types de situations intéressantes peuvent êtresuggérées :

1. A partir du déblocage d'un même ensemble d'opérons, diversétats stationnaires ou non, peuvent être atteints par le jeu desmêmes systèmes de repression, par modifications des conditionsaux limites (différences dans les caractéristiques du milieuintervenant sur les vitesses de ~6action, maintien de concentra­tions loin de l'état d'équilibre).

Pratiquement, cela conduit à envisager de détourner encultures in vitro, dans un sens intéressant, les synthèses con­trôlées par une même chaine d'opérons.

2. Le cytoplasme peut être structuré, dans le temps ou l'es­pace intracellulaire, pour les concentrations des différentesespèces moléculaires qui dépendent d'un même ensemble de réac­tions. Ceci veut dire qu'il existe soit une localisation dessynthèses dans la cellule, soit des oscillations plus ou moinsrégulières des concentrations au cours du temps. Ces inhomogé­néités du cytoplasme peuvent être l'occasion de phénomènes derésonances entre oscillateurs et de franohissements des seuilsde concentrations, créateurs et vecteurs d'informations épigéné­tiques permettant d'évaluer une position dans une file cellulaire(par exemple, par différences de phases) et d'entrainer la dif­férenciation par déplacements brusques d'états stationnaires.

La présentation de l'outillage mathématique etthermo­dynamique propre à ces théories est ici cherchée, à travers ladescription de modèles biologiques ayant au moins certains as­pects de vraisemblan~s. Nous essaierons, à l'occasion de cetterevue bibliographique, de dégager des expérimentations proposa­bles lorsque de tels points de vue se maintiennent, à l'arrièreplan, dans l'esprit.

3

ORGANISATION DU PLAN

L1étude analytique concerne des systèmes d'équationsdifférentielles, systèmes dynamiques. Le vocabulaire est celuide la théorie qualitative des équations différentielles que nousessaierons de présenter simplement.

Lorsque ces systèmes décrivent des réactions chimiques,une signification thermodynamique peut être donnée à différentsparamètres qui définissent les états d'équilibre et leur stabi­

lité. Les variables de la thermodynamique des processus irréver­

sibles seront alors décrites.

La construction dlune thermodynamique différente est

possible, à partir des systèmes dynamiques, en considérant unegénéralisation analogue à celle de la mécanique statistique.

Des variables, semblables à celles de la thermodyna­mique, mais n'ayant pas leur sens physique, peuvent êtrecréées et servir d'indices phénoménologiques propres aux ensem­bles ainsi constitués. De modèles microscopiques on peut pa~ lnpasser à des observables.

Le contrôle biologique des chaines de synthèse est as­SOC18 a des processus autocatalytiques et à des contrôles etrétrocontrêles 0:"Oi868 dos ré" ~t~.on8 •

Tous ces modèles peuvent aboutir, par le biais de lanon linéarité des syst'èmes différentiels qui les représentent, à

des oscillations génératrices d'instabilités et d'états station­naires hors-équilibre.

Une des difficultés théoriques vient de llexigencedlune représentation satisfaisante de la réalité biologique com­

patible avec une généralisation poussée des modèles. La dé­marche sera la suivante :

1/ on part de la description quantitative de modèles de ré­

gulation assez proches de la réalité,

2/ on en extrait les caractéristiques primordiales que l'onconserve dans des modèles plus simples destinés à analyser leurspropriétés oscillatoires et leur influence quant à l'organisa­tion de structures dissipatives et d'états stationnaires stablesloin de l'équilibre thermodynamique.

4

3/ enfin, à partir d'un modèle plus abstrait, mais analyti­quement praticable, une thermodynamique statistique essaiera dedécouvrir des observables meaurables directement à partir ducomportement des cultures cellulaires,

4/ chacun des trois niveaux d'abstraction permettra des pré­visions qualitatives susceptibles de dépasser le cadre étroitdes modèles simplifiés étudiés, parce qu'elles réflètent ce quidans ces modèles semble primordial et général.

5

ETUDE MATHEMATIQUE DES SYSTEMES DYNAMIQUES

Un système d'équations différentielles définit un sys­tème dynamique si ses solutions f(p,t) sont telles que

où p

tant

f(p,t1+t) = f(f(p,t1)' t),

t l 't d °tO ((0) (0»es e parame re e pOSl lon p x1 , ••• , xninitial considéré.

pour 11 ins·-

L'ensemble de tous les points f(p,t) où p est fixé,

et où t prend toutes les valeurs de -00 à +00, est une trajectoir~

de ce système dynamique.

On étudie les systèmes dynamiques tels que

.....~t· = fi (x1' x2 ~ •• ~. xn)

avec i = 1,2, ••• n, où les seconds membres ne dépendent pas expli­citement du temps.

"La théori~_qua:J...lta.i~x.L~es équations différentiellEl~

dont les membres de droite ne contiennent pas le temps explicite­ment, est concernée par la résol··.tion des 2 problèmes suivants :

1. classification des solutions et étude des relations entredifférentes classes de solutions,

2. recherche des méthodes de détermination des types de solu­tions admises par un système donné dléquations différentiellessur la base de llinformation fournie par les propriétés analyti­ques des membres de droite de ce système". (NEMYTSKII etSTEPANOV) •

Le premier problème est résolu, le second est loin de

l'être.Un certain nombre des définitions que nous rappellerons

ci-dessous, s'étendent à un nombre quelconque de dimensions.Nous les expliciterons dans le cas de deux variables, ce quifacilite la concrétisation géométrique des situations.

On considère le système GD

\

-~)Ç- = P(x,y)_dt

-~- = Q(x,y),

6·

dont des rperésentations dans l'espace (x,y) (espace des phases)

peuvent être obtenues à partir de la résolution de GD

® ...9z.. ._dx

Q ~x,y~Px,y

Un point P(x1,Y1) est un point singu~~ si tous lesmembres de droite s'annulent simultanément pour ces valeurs desvariables.

Ici, P(X1'Y1) est point singulier si :

P(x1'Y1) = 0

Points et ensembles ~imites

et

Un point q est appelé point limite~ d'une trajectoire

f(p, t) s'il existe une suite t1, t2, ••• , t n , ••• ...-. + 00 telle

que lim f (f (p, t n ) , q) = O. (p (x,y) est la distance entre x et Y',

~(f,y) = mi~\f p(x,y).

Un point q est point limite-~ d'une trajectoire f(p,t)

s'il existe une suite t1,t2, •••• ,tn ,.... )_~ telle que

lim f (f(p,tn ), q) = O.

L'ensemble de tous les points limites-LV d'une tra­jectoire donnée est son ensemble limite-UJ (même définition pourl'ensemble limite- d ).

Une solution (trajectoire) s'éloigne dans la directionpositive si elle n'a pas de points limites-uv; elle est asymp­totique dans la direction positive s'il existe des pointslimites-LU, mais n'appartenant pas à cette solution.

Une trajectoire est stable dans la direction positive,au sens de POISSON si elle a des points limites- W qui appartien­nent à cette solution.

Les définitions sont analogues pour t --7 - 00 •

Tout point singulier est son propre point limite <::( et

UJ , c'est donc une trajectoire stable au sens de POISSON.

7

Cycles limites

Une solution périodique de G) est une solution pourlesquelles toutes les fonctions Xi(t) sont périodiques avec une

_ période commune T. La trajectoire d'une solution périodique

f(p,t) est une courbe fermée dans l'espace des phases etf(p,t+T) = f(p,t).

Tout point d'une solution périodique est point limite« et tA); une telle solution est donc stable au sens de POISSON.

Théorème (BENDIXSON-POINCARE)

Toute tra jectoire de G) , qui possède au moins unestabilité au sens de POISSON dans une direction, est soit unpoint singulier soit une solution périOdique.

Une solution périodique de CD est un cycle limite sielle est l'ensemble limite-Cl( ou limite-wd'une autre solution dece système.

1. Une trajectoire fermée L qui possède un petit voisinage(L)~ qui ne contient pas d'autres trajectoires fermées peut être:

un cycle limi~ stabl~ (courbe fermée, ensemble limite-w)

un cycle limite instable (courbe fermée, ensemble limite- 0<. )

un cycle li~mite ~omi-stable(limite-~pourles trajectoiresintérieuros ou. extérieures et limite- w pour les tra­jectoirGs extérieures ou intérieures respectivement).

2. Si tout voisinage E, quelque petit qu'il soit, d'une tra­jectoire fermée L, contient d'autres trajectoires fermées, cettetrajectoire peut être :

a. un anneau périOdique, c'est à dire une trajectoire fer­mée avec un petit voisinage consistant entièrementde trajectoires fermées

b. un cycle limite composite, c'est à dire une trajectoire

fermée dont chaque petit voisinage contient destrajectoires fermées aussi bien que des trajectoiresqui se dirigent en spirale vers des trajectoiresfermées.

8

Classification Géo~étrique des Points Singul~~

L'analyse des différentes catégories de points singu­liers apporte des renseignements essentiels pour apprécier lecomportement qualitatif des solutions des systèmes considérés.

Soit ° un point singulier isolé, tel qu'il est définiplus haut.

° est stabl~ si dans tout vo~s~nage circulaire de ° ilexiste une trajectoire fermée qui contient 0 en son intérieursinon 0 est instable.

1. ~oints si~~uliers isolés stables

o est un foyer-centre si les trajectoires convergent

en spirale vers le point singulier stable, sinon ° est un centre

2. Points singuliers isolés instables

Si un point isolé ° n'est pas stable, alors il existeune demi-tra jectoire qui a ° pour seul point limite- w ou 0( •

Les trajectoires au voisinage d'un point instable 0 appartiennent

à l'une des 3 classes:

trajectoires ellipti~~, trajectoires contenues dans un~ voisinage S(O,r) et qui adherent à l'origine en aes 2 extrémités

trajectoi~s paraboliques, trajectoires dont une extrémitéest contenue dans S(O,r) et adhère à 0, et dont l'autre demi­trajectoire quitte S(O,r) en un intervalle de temps fini

trajectoires hyperboliques, les deux demi-trajectoiresquittent S(O,r) en un intervalle de temps fini.

Critères analytiques ;pour les différents tY'Pes de poirô! singuliers

Les différents points vont être caractérisés pour lessystèmes linéaires. Les systèmes non-linéaires pourront être ap­

prochés par les systèmes linéaires au voisinage des points sin­guliers, mais leur comportement général sera redevable d'unethéorie plus générale.

9

Considérons le système à deux équations linéaires repré­senté par l'équ8tion matricielle :

dx~=Ax où

À. 1 et "2 sont les

A =( a11 a12 ) et x =

a21 a22racines caractéristiques

•,

de A.

2. ')\ 1 et ~ 2 complexes conjuguées

}\1 dl(+~i = re i 9À2~- ~i = ~ e -i 8 '

transformation linéaire ~~ = Rwconduit à

(~-~). _(W1)R\f\ , w-

\J 0'., w2

point singu­lier d'équi­libre insta-

ble

point singulierinstable

pointselle(col)

noeud ins­table

noeud

noeud stabl

noeud sin­gulier

noeud dégé­néré

tra j ectoire ---t originet --+ ou

tra jectoire _ originet -) - ao

tra jectoire ~ originet __ +0.)

tra jectoire -1 originet ---.J _ 00

~ )

trajectoire parabolique

trajectoire hyperboligue

/

1. À 1 et À 2 réelles

1.1 'l\1 À 2) 0

1.1.1. À 1-:f.~ <0 trajectoire - originet __ + +<>0

À1i-~)0 trajectoire - originet __ 00

1.1.2. \= \' J =(~1

,À 1 <0

À1) 0

~ 1 = "2 ,J = ("1o"'1<0À 1 ) 0

1.2 'A 1À 2 <0

spiral.~ -;, orJ.gJ.net -'+ 00

2.1 À1 + ft 2 =0 4s< =0) cercles concen­trigues

2.2 À1 + À2 ~ 0

0«0

centre

foyerstable

point singu­lier stable

point singu­lier instable

spirale ----,) originet~-O()

foyerinstable

10

L'extension de l'analyse porte sur les systèmes homo­gènes de la forme

~ _ Am (x,y)~ - BIll (x,y) ,

où Am et Bm sont dos polynoIDes homogènes de degré m en x et y,A et B n'ont aucun facte~x linéaire réel en commun.

La transformation polairex = r cos ty = r sin lf ,

conduit à

~ = - r ;t~~où Z( Cf) = Am( f) sin lf + Bm( ~) cos tf

N(~ ) = Bm ( If) sin f - Am (i' ) cos If'

La classification devient :

1 • N( lf) n'a pas de racin~s réelles

"

J~ Zf f ~ df = 0N ~li

'" " , t l1~!~ l d f ~ 0

j 2Ii zef l d~ <0o N( ~ )

trajoctoires fermées centre

trajectoire spirale foyer stable

trajectoire spirale foyer ins-table

rayon isolé

rayon nodal

trajectoire s'éloignede l'origine

racine de multiplicité y 0 N(q) =sin 'II oct'- r.) QJo(Cf )

J Jtrajectoire~origine

'f->I.fjtangentes au rayon à

l'origine

2. N(Cf) a dos racines réel18!.,'fj

2.1 "j impair Q~~~H <0

situation inverse

tra j ectoire -- origine

~ ~fo +trajectoire s'éloigne

de l' or~ftinecr -> To -

2.2 v j pair, le comportement est différent dos deux côtés du rayon=Yj

1 1

L'intérêt de cette description résulte de la générali­sation obtenue en introduisant des perturbations :

si ~ = _ r Zef) + b. (r,~)df N(lf) + E(r,<f) ,

où les termes de perturbation 6 (r, <of ) et E(r, <e) sont continus enr et ~ , périodiqùes de période 2n en ~ et

lim L~ (r , Cf ) = 0, lim E (r, f) = 0r_;-O r_> 0

les solutions près de l'origine se comportent comme celles dusystème tronqué correspondant

....92... = ~Am_(+"x....,....y-+)_d.x Bm {x,y} •

Analyse Géométrique du comportement des trajectoires près d'unpoint singulier isolé

Cette extension de la zone d'analyse passe par la re­cherche de directions critiques (rayon critique) et de domainesnormaux.

Direction critt~ue

Soit un rayon r=fo , r) O. Cette direction déterminéepar r0 est critique s'il existe une sui:t;e de points Aj= (rj. <f j),

avec rj -> 0 et 'f j _ r0 et telle que 0< j = (ro,'f j)-> 0,

où 0( (r, ~) = ~~ est la tangonte de l'angle entre la direction

ret la directio~ du vecteur champ F(r,1) en A = (r,Cf).

Domaine normal

C'est un domaine qui:

1. ne contient qu'une direction critique

~. pour lequel r(t) est strictement monotone.

Ils sont classés en 3 types :

type l • toute trajectoire qui•verge vers l'origine

type II • toute trajectoire qui•le domaine

entre dans le domaine con-

coupe la frontière quitte

type III: les trajectoires convergent vers l'origine quandelles coupent une frontière du domaine, et lequittent quand ellos coupent l'autre frontière.

12

Nous terminerons cette revue des résultats les plussimples de la théorie qualitative des équations différentiellespar les critères permettant de montrer l'existence de solutionspériodiq~es, et la définition de la stabilité au sens de LYAPOUNOV,notions que nous retrouverons fréquemment.

Critères de l'existence de solutions périodiq~~~

Critère de BENDIXON

Si dans un domaine G simplement connexe, les dérivées

partielles do p(x,y) et Q(x,y) sont continuos et l'expressionoP ~()

---- +~ ne change pas de signe et n'est p8S identiquementà X ~ y

nulle, alors il n'existe pas de trajectoire fermée L dans G.

Cycle s limite.s

S'il existe deux constantes ro et r 1 , r o<r 1 , et tellesque F = xP + yQ~ 0 pour x 2+y2 = r~ et F ~ 0 pour x 2+y2 = r~,et s'il n'y a pas de points singuliers dans la région an anneau r :r o

2 ~ x2+y2 ~ r 12 , alors r- contient un cycle limita stable.

Si F est négatif sur le cercle intérieur ct positif à l'extérieur,'contient un cycle limite instable.

Stabilité au sens de LYAPOUNOV

Nous avons vu la notion de stabilité au sens de POISSONrelativement aux points limites des trajectoires. La stabilitéau sens de LYAPOUNOV permet une expr.ession analytique qui s'adap­tera particulièrement bien à la thermodynamique.

La stabilité, au sens de LYAPOUNOV, permet uno bonneconnexion entre les concepts de stabilité et de probabilité."Les états stables, d'équilibre ou de mouvement, observés dansles systèmes naturels sont les plus probables ; les instables

sont improbables et même irréalisables. Plus un état est stable,plus est grande la probabilité de SD réalisation" (BOLOTIN). Onse trouve à la charnière des conceptions classiques et statist~­

qucs de la stabilité. Quand on discute le problème de la stabi­lité au sens classique, on étudie une question concernant laproximité du système d'avec l'état (ou le mouvement) d'équilibre

13

considéré. Quand on utilise l'approcha statistique, on étudie ladistribution de probabilité des paramètres d'un système au voisi­nage de l'état considéré.

Le notion de stabilité au sens de LYAPOUNOV sera dé­crite dans le cas d'un système très général, d'un espace de pha­ses à n dimensions.

Les paramètres de position sont Xi =. Xi (t), et le sys­tème s'écrit

dxidt

Si fi (0,0 •• ,O,t) - 0, quelque soit t,

® x 1 = 0, ••• , xn = 0, t )- ° est solution de @)

Définition

La solution @ de 0) est dite .§.:~.able au sens de

LYAPOUNOV si pour tout t ) 0, il existe? >° et t o~ ° tels quetoute solution

, pour laquelle n 2.l:1 Xjo ~ '7J=

(à t = to),

reste dans le cylindrenL xl <-t.. pour t) t o •

i=1 '/

nSi iim L

~oo i=19uement steble •

2xi(t) = 0, la solution est dite asymptoti-

Notion de stabilité structurale

La théorie qualitative des équations différentiellesprécédemment présentée ost la théorie classique. Nous en avonsextrsit les données les plus simples, que nous utiliserons lorsde la mise en évidence de systèmes oscillatoires possibles dansles systèmes de réaction chimique du domaine do la biologie.

14

Une extension importante de cette théorie est la dyna­miquetopologique qui permet de considérer des situations beau­coup plus générales. Elle a permis à THOM de proposGr des des­criptions très larges des structures biologiques et donné unlangage clair bien adapté à l'idée de "paysage épigénétique tt deWADDINGTON sur lequel nous reviendrons en conclusion de cetteétude.

Le concept de "stabilité structurale" est apparu l'élé­ment clé de la mise en forme de la théorie qualitative

par la fusion entre les concepts de stabilité et de comporte­ment qualitatif dans 18 sens d'une équiv8lence topologique.

Définition

Un champ de vecteur X est dit structurellement stablechaque fois qu t il existe bÎ 0 tel que f (X, y) <b implique X rv Y(X et Y sont dits équivalents (N) si un homéomorphisme peut êtretrouvé qui applique les trajectoires de X sur les trajectoiresde y).

Si L est l'ensemble des systèmes structurellement sta­bles, pour n = 2 (nombre de dimensions de la variété différentia­ble sur laquelle est construite le vecteur champ), le théorèmesuivant peut être prouvé (PEIXOTO).

Système structurellement stable dans l'espace n = 2

Xe L si et seulement si X satisfait :

\J .1 ~ a. les singularités et les orbites fermées sont génériques(c'est à dire que ce sont des situations présentes pour la plu­part des valeurs des coefficients et paramètres dont dépend lesystème)

b. aucune trajectoire ne connecte deux points selles (cols)

c. les ensembles limites w et 0( de toute tra jectoire sontsoit un point singulier soit une orbite fermée.

Ainsi les systèmes qui satisfont ces conditions ont unestructure assez simple. 'La difficulté théorique vient de l'ex­tension à un nombre de dimensions supérieur.

,1

15

Pour n)2 des systèmes structuellement stables peuventêtre trouvés qui ont des orbites fermées infiniment nombreuses.Il est possible (SMALE) que la stabilité structurale soit unenotion trop restrictive pour qu'il soit possible de passer de ladéfinition aux caractéristiques géométriques du système dynamique(ou champ de vecteur).

L'importance de ce problème est reliée à la théorie dela bifurcation. Les ~~nts de bifurcation sont, dans un espacede paramètres, des points où la structure topologique change

brusquement, c'est à dire où la stabilité structurale disparait.Il est possible (PEIXOTO) que pour ni 2, si X est structurellementstable, alors tout ensemble minimal y de X/qui n'est pas un pointsingulier,à la dimension 1. (Un ensemble dans R, est appeléminimal s'il est: non-vide, fermé et invariant et qu'il ne pos­sède pas de sous-ensemble propre quiait ces trois propriétés ;un point au repos et la trajectoire d'un mouvement périodiquesont des exemples simples d'ensembles minimaux).

On verra, en étudiant le point do vue do THOM l'impor­tance de la notion de stabilité structurale. "Partout il voitla stabilité structurale , largement comprise comme la préserva­tion des caractéristiqucG qualitatives soumises à une petiteperturbation. Pour lui, c'est un axiome que l'on peut poser pourtout modèle d'un processus naturel, une sorte de substrat morpho­logique de la loi de nature - quelque chose qui traite de lacrête des vagues, de la manière dont se mélange les liquides,de la croissance et dG l'ordre biologique"{~EIXOTO).

16

DONNEES ET CONCEPTS DE LA THERMODYNAMIQUE DES PROCESSUSIRREVERSIBLES

Nous ne retiendrons de la thermodynamique des processusirréversibles que la description des diverses situations de non­équilibre, et les propriétés des différentes fonctions qui per­

mettent de définir les stabilités des états stationnaires optimum.Nous reporterons au paragraphe suivant (thermodynamique statis­tique) la définition dos variables phénoménologiques de la ther­modynamique.

La thermodynamique classique s'intéresse aux étatsd'équilibres. Ces états d'équilibre peuvent être maintonus sansapport d'énergie ou de matière.

La thermodynamique des processus irréversibles consi­dère ce qui se passe lorsque'les paramètres qui décrivent l'étatd'un système sont maintenus à des valeurs qui ne sont pas cellesqu'ils auraient si le système était à l'état d'équilibre.

Deux situations peuvent se produire :

1/ le système'n'est pas très loin de l'état d'équilibre.Dans ce cas la variété (au sens mathématique) ou l'espace (de fa­

çon incorrecte mais plus imagée) des solutions est le même quecelui correspondant aux états d'équilibre ; les phénomènes sesituent sur la même bra~he thermodynamiguq. Les conditions auxlimites qui sont incompatibles avec l'équilibre maintiennent lesystème dans un état stationnaire. Cet état stationnaire prochede l'équilibre est nécessairement stable.

Les conditions aux limites imposées se traduisent par

des forces et des flux qui empêchent le système de revenir à

l'équilibre.

Si Jk désigne les forces et Xk les flux (ou vitesses)correspondants, à l'état d'équilibre tous les termes de forceset de flux sont nuls (Jk = 0 et Xk = 0, pour tout k). Il estdonc tout à fait naturel de supposer que près de l'équilibre,nous avons des relations linéaires entre les flux et les vitesses,

c'est à dire

17

~i sont appelés les coefficients phénoménologiques, ils décriventpour k ~ i le couplage entre divers processus irréversibles quiinterviennent pour m~intenir le système dans l'état stationnairede non-équilibre (il s'agit par exemple du couplage entre laconduction de chaleur et ID diffusion).

Les situations de non-équilibre pour lesquelles la

relation (1) est valable appartiennent au ~~maine linéaire de lathermodynamique des processus irréversibles ; de plus, ~i = Lik(ONSAGER) •

Nous définirons plus loin Jk et Xk dans le cas des réac­tions chimiques.

2/ Au delà de la zone d'attraction de l'état d'équilibre,on quitte à un point de bifurcation la branche thermodynamiqueet après franchissement d'une zone d'instabilité de nouveauxétats stationnaires de non équilibre peuvent être atteints.Ainsi est mis l'accent sur la possibilité que des instabilités

,briseuses de symétrie conduisent à une autoorgonisation spontanéedu systènle du point de vue de l'ordre sp~tial et de la fonction.

Ces états stables sont appelés des structures diss~a­

tives, ils exigent pour leur formation et leur maintien un fluxnon nul d'énergie et éventuellement de matière. "Leur apparitiondépend, de façon caractéristique.

1. d'un nivGau de dissipation minimum(le système doit être suffisa~nent loin de l'équili­

bre thermodynamique)

2. de types de cinétiques spécifiquos (non linéaires)conduisant à des contributions négatives' à la con­

dition de stnblité thermodynamique (autocatalyse ou effets cata­

lytiques croisés)" (PRIGOGINE).

Il est vraisemblable (et c'est à la démonstration decette vraisemblance qu'est consacré l'ensemble de ce travail)que de nombreuses réactions métaboliques travaillent au delà d'unpoint de transition qui correspond à l'apparition d'une struc­ture dissipative. Ceci implique que, dans une certaine mesure

au moins, la dif~~~~ç~ion spati21le est une conséquence de lacinétique chimigue.

18

Il est demandé à la thermodynamique des processus irré­

versibles de démontrer en quoi l'apparition des structures dis­

sipatives dépend précisément des caractéristiques 1. et 2. de

la citation de PRIGDGINE précédente. C'est l'objet de l'esquisse

de la démarche thermodynamique que nous donnons ci-dessous.

Les grandeurs thermodunamiques considérées

L'apparition de structures organisées correspond à unediminution locale d'entropie. La possibilité et le maintien de

situations de non-équilibre vont donc être liés à des bilans

concernant l'entropie des systèmos considérés. Ce sont donc cettefonction fondamentale et ses fonctions dérivées qui seront aucentre des analyses.

Lo variation d'entropie &S dans un système quelconque

donné peut s'écrire

S = n-.S + bes.. 1.

où biS est du aux variations d'entropie dont la source est le

système, et qui ne peut donc être qu'une production d'entropie,et DeS ost du au flux dlentropie conséquence dos échanges avec

l'extérieur.

Le deuxième principe de la thermodynamique affirme

cSiS ~ 0 (11 égalité nI étant vérifiée quo pour les processus réver­sibles).

1. Etude de ID stabilité

L'analyse de la différentielle &S de l'entropie repose

sur la relation dt GIBBS, qui permet d1établir l'équation de

balance de l'entropi.e.• Cette relation s 1 écrit, en considérant

la différentielle de l'entropie par unité de masse:

où

T~s=be+ pbv-Iï~bNt,~

T température absolue

e énergie rapportée à l'unité de massep p~ession

V volume~~potGntiel chimique do l'espèce (que l'on défi­

nira plus loin)N)/ fraction de la masse globale qui est représentée

sous 10 forme de l'espèce ~ •

19

Cette relation concerne un système où des réactions chimiquesont lieu. La relation de GIBBS vérifiée dans la thermodynamiquede l'état d'équilibre est encore vr~ie au voisinage de l'équi­libre et sera post~lée d~nG les situations loin de l'équilibre.Seuls les modèles do 18 thermodynamique statistique permettrontd'apprécier 10 validité de ce postulat.

L'équation de GIBBS permet d'écrire l'équation de ba­

lance de l'entropie (source et flux) et de mettre la productionlocale d'entropie cr [sJ sous 18 forme remarquable.

où ~ est un flux ou une vitesse, X~ une force relatifs au phé­nomène particulier générateur d'ontropie. La production d'on­tropie pour llensemblo du système est

p [s1= / ~ J", x", dV >0 ®V désignant 10 volume. A l'équilibre les flux et les forces sontnuls, J~ = 0, X~ = O. A lléquilibre, l'entropie est à son maxi­mum et tout déplacement du système se traduit par une entropiemoindre.

Si Se est la voleur de l'entropie à l'équilibre, onpeut pour des petites perturbations développer la valeur de Ssous la forme :

S = Se + (c" S) + J·(b2S)Q c 2 G,

et puisque Se est indépendant du temps,

os2>t

flux d'entropie

En utilisant l'équation d'équilibre on peut identifier séparé­ment les termes du premier ordre et du deuxième ordre :

=-<p(S)e

p Cs 1 - ,6~ [ S1 ·Cette décomposition na concerne que la thermodynamique de l'étatd'équilibre mais montre que la production d'entropie est en fait

une différentielle du 2e ordre de l'entropie.

20

A l'équilibre (bS) = -} t {>[s1 dt. Cette égcllité peute 0 - e

être considérée comme une condition généralisée de l'équilibre(pour un système isolé on retrouve la condition classique

I~S a)= 0).

Pour des conditions aux bornes bien définies, les ter­mes de surface du 2e ordre disparaissant at l'expression du se­cond ordre se réduit à

~ ;t (&2S)e ~prS)10. ŒCette inégalité sera le point de départ pour l'étude da la stabi­lité basée sur l'équation de balance de l'entropie.

Cette expression relie la dérivée par rapport au tempsde la courbure (b2S)e à la production d'entropie, c'est à direaux processus irréversibles intérieurs au système •

Si aucune perturbation ne peut satisfaire le critèred'évolution ~ et ne peut donc conduire à une valeur positivepour la production d'entropie le systè~e restera en équilibra.La condition de stabilité est donc'

jef P [81 dt (0

où e désigne l'état d'équilibre initial et f l'état final.

Ceci se généralise pour les états de non-équilibre etles conditions do stabilité seront encore

avec

On peut maintenant introduira des équations de balanceEcurlos excès d'e~opie (à la suite de perturbations) ; onobtient un terme do source, production d'oxcès d'entropie

u[&S1= Lb Jo( b x~ CD01...

analogue au terme CI> , et qu'il ne fElut pas oonfondre avecl'excès de production d' ntropie ~ (20< XC( ).

Les conditions explicitent de stabilité s'obtiennenten intégrant ® sur l'ensemble du volwne, et l'on a

®

aire, on a

> /." .

'.

21

La condition de stabilité explicite est déterminée par le signede la production d'excès d'entropie. Les instabilités résultant

de production négative d'excès d'entropie et c'est l'évaluationdea[bSJ qui permettro de déterminer les veleurs des paramètresdes zones d'instabilité.

Remarque .1.

Au voisinage de l'équilibre, domaine de la thermodyna­mique linéaire des processus irréversibles, les flux sont descombinaisons linéaires des forces par l'intermédiaire des coeffi­

cients phénoménologiquGs Lo(~ (L~ = L~o( relation de reciproci téde ONSAGER.), le critère Ci) devient :

P[bSJ =)2-·Lol~.)X~ 6X~ dV ) 0,0/.('>

'/ le tarme de droite est toujours positif et la condition de sta-bilité est identiquement remplie. Aucune instabilité ne peut avoirlieu dans l'ensemble de la région de ln thermodynamique linéairequand les conditions aux bornes sont fixées et en absence d'ef­fets d'inertie.

Remarque 2

Toujours dans la situGtion do la thermodynamique liné-

[Jo< bXa( =L.Xp( ~ Jo( ,(j... 0<.

et la variation de ~roduction d'entropie prend la forme

bP [s1 = Jtj(JoI.. Xol. )dV = ~; Jo( bX", dV ;

dans un état stationnaire, où les conditions aux bornes sontfixées, on a

(&P)st= 0,

~P)st = (bp) st + ~ (b2P) st se réduit à (Llp)st = J;;'SJ" bx", dV,

C6 qui donne pour le critère de stabilité ~:

p(bS) = ~P)st~ 0, ce qui montre,

théorème de la production minimum d'entropie, que la productiond'entropie dans l'état perturbé est toujours plus grande quedans l'état stationnaire de référence.

22

On est conduit aux Bêmes critères par la voie de l'é­quation de la balance d'entropie (thermodynamiquo de l'équilibre)et par la voie dû l'équation de la balance des e~cès d'entropie

(thermodynamique des états de non-équilibre). Les fonctions cri­tères de stabilité no sont outras que des fonctions de LYAPOUNOVmentionnées dans la théorie qualitative des équations différen­tielles.

II. Critères génér8ux d'evolution et comportement autour des- .. . ~..:....-----------états stationnaires

Le critère d'évolution pour les processus dissipatifsport d'une analyse un peu différente do l'expression de la pro­duction d'entropie.

P [ s] =f~ Jo{ X~ dV.

Il est commode de partager los changements dans le temps de laproduction d'entropie P en deux parts:

où par définition

dP~=

dxP d'P+~

dt dt ,

dd~ P = f~ Jo{ ~i' dV,

dj P f~ dJdt = ~ Xo\ en dV.

Ceci permettra d'obtenir 10 critère d'évolution des procossusdissipatifs sous une forme compacte,

d x P {odt ~

Le changement des forcos ~ procèda touiours_de façon à diminuer

la valeur de la PFoduction d'entrop~e. Ce critère est indépendantde toute hypothèse concernant IGS relations phénoménologiquesentre les vitesses at les forces.

A l'état stationnnire

(d x P) =dt st 0,

23

et le critère peut se réécrire sous la forQe des excès de fluxet de forces :

dV~ 0

où

L'étude des rotations autour d'un état stationnaired'un proce8sus dissipatif, consécutif à une petite perturbationva utiliser l'expression du critère d'évolution limitée aux termesdu second ordre. La perturbation est représentée par une varia­ble complexe, Wr et ~i sont ses parties réelle et imaginairecorrespondant à la résol.ution du système étudié pour cette per­

turbation (cf. plus bas l'étude des solutions du mode normàlpour les réactions chimiques). Le mode d'évolution devient:

1 f~ *bp = 2 ~ (6~ ~~ + ~ ~ b ~) dV

est la production d'excès d'entropie (l'~ désigne une quantitécomplexe conjugaée) ; et

bq =- i J'"\ (bJ ~X* - <5 J.:e bX-l) dV,2 L do. rJ.. 0', '"

0<..

est une quantité réelle dont le signe détermine la direction desrotations irréversibles autour de l'état stationnaire dans l'es­

Race des Xjo

Ainsi llexpression

1 d ~2S = OP = P (èS)'2 dt

a été scindée en

J r b2S = Wr r~ P ~ 0 critère de stabilité (P 0 ou

wr 0)

et ~\.]2i b2S = ~'i bn (0 liant le signe de ~n à celui de

la fréquence angulaire~, donc àla rotation,

b P = 0 correspond à l'état marginal de stabilité critiqu~

~n = 0 correspond à l'état critiQue pour l'apparition

d'un mouvement apériodique (~ = 0).

24

III. Explicitation dans le cas d'~~sembles de réactions chimiques

Considérons une réaction chimique, son équation stoechi­ométrique s'écrit:

L 'Jo M = °bC. '0

'V '( coefficient stoechiométrique

Mt masse moléculaire du constituant •

Si 5représente le degé d' av.§.ncement de la réaction, lavariation de la masse du constituant 0 est:

Le principe de 18 conservation de la masse permet deretrouver l'équation stoechiométrique de la réaction chimique

dm = (~_\ I~( )d) = 0, d'où L Va Mo = o.((

nt le n~mbre molaire pour le constituant Y,

dn6' = V « d )

Soit

~

d)v =~ est la vitesse de la réaction chimique, l'augmentation

du nombre de moles no par unité de temps sera

dn< 'V vëït=15 •

S'il Y a plusieurs réactions simultanées dans lesquelles inter­viennent le composant (

et v -f -

dn'l( = f 'V0'0 () d)fu p=1 \1

dSt'~ est la vitesse de la réaction •

Potentiels chimigues

Ce sont dcs variables intensives, que l'on peut définirà partir de l'énergie ou de l'entropie de la réaction.

( ..". -'

(. Ù E \ ( ÔS ) ( () F 1 où

)0= on6 Isvno/= - T ôno: E,V,nt~,= onoJs,v,ni'

E,F,S représentent respectivement l'énergie, l'énergie libre,l'entropie du système où sc déroule la réaction.

25

fy peut se décomposer en deux termes dont l'un ne dépendque de la température et de la pression, et l'autre des caracté­ristiques de la réaction considérée

(

avec

u =) (p,T) + RT Log f o Ny

J '0 0 0

N1= :cr' et f (f est le coefficient d' activité

Affinité chimique

L'affinité de la réaction est:\"

A = - Lfo'Vlet la variation d'entr~pie liée à la réaction est

dS = d; + _._~- d) •

Pour plusieurs réactions

la variation interne

~"\J- L of) P.o '

'Il f 1

d'entropie est

•

'\ ~ -A = -LV 'ô) (p, T) - RTL y0'" Lo g Nr·

a' 0 tdéfinition de la constante d'équilibre

Précisons la signification de l'affinité pour un sys­tème en équilibre 3n utilisDnt 11 expression @) des potentielschimiques

Par

RT Lo g K(p , T) = - L- Vt ) 0 (p , T) ,o

d'où l'expression de l'affinité

A l'équilibre A = 0, et on 8 Ja l~i d'action de masse K(p,T) =YI V,-

N1 ••• Nc

Une autre expression de l'affinité permet d'en concrétiser le

sens physique : ( 'à s )A = r pT + T ~ pT,

26

où r pT ost la chaleur de la réaction à~ression et température

constante. On a, approximativement:

A (\) r pT

diS N ~ vdt T •

L'expression cinétique usuelle pour la vitesse de réaction estdonnée par la différence entre les vitesses des de~x réactionspartielles. Par exemple, soit la réaction

~H2 + 12 ~ 2 l H,k_

d)la vitesse, w =~, est

k

Cx est la concentration du composant x.

®

Le rapport des

d'équilibre K,

t t . ft· k+cons an es clne lqUGS~

CG qui permet d'écrire ®ost égal à la constante

sous la forme

w = -; (1 - exp (- RAT)) ~I ,d'après 8 •

, ~ i

Ceci exprimo 10 relation entre vitGsse de

Près de l'équilibre 1 ;TI«1 et w = lti"/ linéaire ontre 18 vitGsse et la foroe -{.

réaction ot affinité.Ax 1r' on a la relation

Solutions du mode normal et stabilité_ d

On considère des perturbations des réactions chimiques,

et l'on étudie l'évolution à la suite do ces perturbations. Lescomposontes 0 sont invoquées dons r réactions chimiques caracté­risées par los varioblGs chimiques $(' et les vitesses wp • Ons'intéresse à la stabilité par rapport à l'équilibre chimique.

~~5~ sont des perturbgtions arbitrairement petites initiales;au vo~sinage do l'équilibre olles satisfont les équations liné-aires

,

f.

\ '; u

27

où les~epl, sont des coefficients constants reliés à l'état d'équi­libre intéressant. Le système @ adrf18t des solutions de la forme

'r wtb)= (~~). ef f 1.

Une telle solution est appelée un mode~orm81. La stabilité im­

plique que la valeur propre W = Wr + ~i correspondant à chaquemode normal ait une partie réelle négative (wr (0). Ces valeursWsont solution de l'équation 1 vJbff , - C<rî' 1 = 0, où hff' estle symbole de KRONECKER. Cette équation est l'équation de disper­sion.

Au voisinage de l'équilibre, puisque les affinitéss'annulent à l'équilibre 1

(JAr'

63 1

f@

donne :

Il ~fp,llest une matrice symétrique. Les vitesses wr sont liéesaux affinités par des relations linéaires qui généralisent celles

obtenues à partir de ~ près de l'équilibre. Les coefficientsqui lient les we et les A p sont les coefficients phénoménologi­ques de ONSAGER pour losquels Lrr ' = Lrr . Ainsi

Il WF)\ = \1 L r( \1 liA rIl

et IIApll =110r(\lb5fJ d'où, bw( =Il d (;t

Sp) Il = ~ Lr(\\ xl !3~r' Il bJ( équation @ qui permet

d'identifier Il cX.prllconune un.e motrice symétrique produit des deuxmatrices symétriques

~ Lrf' /1 x If (.)r( 1 .Les racines Wsont alors réelles; la disparition des

parties imaginaires ~r révèlent ainsi que des perturbationschimiques oscillatoires ne peuvent exister au voisinage de

l'équilibre. Des systèmes d'oscillations çhimiques ne pourrontainsi se manifestor que loin de l'état d'équilibre.

La. production d'entropie P s'écrit, d'après G) et @,

JW \~ /f 0, en utilisant

28

1 ( •

@ on voit que

P - ~'\ ( ÙAf ) ~ J ~) 1'- 0- ft 6~rl (l f/

qui connecte 10 condition de stabilité thermoiynamiguc P, à la

condition analYtique ~~.

Analyse globale de la st~~bili!ié loin de l'équilibre

La rGIDtion~, condition dG stabilité établie sur laproduction d'excès d'entropie, valable loin de l'état d'équilibre,

s'écrit:

c'est la quantitéV{t5s]

= T-1~ <. w cA'\. 0U('I) î/ 'r '

1'2

-1" ( (= T L 0 WC' 0 AÎ '('

qui mesure la production d'excès d'entropie due aux perturbationsdes affinités chimiques et des vitesses de réaction correspon­dantes. Nous avons vu que les réactions chimiques fournissent dessituntions où le8 vitesses ne sont plus linéaires en termes des

affinités. Il peut alors exister des mécanismes qui conduisent à

une contribution négative à la somme ~.

Exemples :

1. On considère la réaction chimique

X + y~C + TI ,

étudiée loin des situations d'équilibre. La vitesse do réaction

est w = X Y, (un seul sens de réaction).

L'affinité donnée par ® osti :XY

A = Log "Cl)'

La fluctuation dans la concentration X autour d'une valeur d'étatstationnaire, conduit à la production d'excès d'entropie

bw hA = i (b X) 2 Î 0 ,

~Xpuisque la différentielle bw sera Y(OX) et ~A = -r- .

Ainsi une telle fluctuation ne pourra pas violer lacondition de stabilité.

29

2. Considérons la réaction autocatnlytique suivante

X + Y

étudiée loin de l'état

w = TI et

2 X,

d'équilibreXY

A = Lo g ""X2'"'" = Log..:L •X

Les différentielles sont alors :

~w = Y(bX) et hA = - ..lL d'oùX

~w /)A = _...:L (bX)2<o •X

Ainsi des effets autocatalytigues peuvent être l'origine de con­

tributions négatives à la production d~xcès d'entropie et êtrepar suite générateurs d'instabilités.

De ces données générales de la thermodynamique desréactions chimiques on voit :

1. que des oscillations ne peuvent avoir lieu que loin del'état d'équilibre,

2. l'apparition d'instabilités, loin de l'état d'équilibresont possibles lorsqu'appar~issent dos processus autocatalytiques.

Des oscillations ainsi entretenues, en dehors d'étatsstationnaires stables peuvent constituer l'ossature des organi­sations temporelles dans les systèmes biologiques que sont lescellules. Le couplage avec les processus de diffusion permettraune organisation spaciale, genèse de formes ou de patrons dyna­miques.

Trois fncteurs clés sont à l'origine de l'organisationde la matière en patrons dynamiques :

1. des processus de transformation (réactions chimiques)

2. des processus de trnnsport (diffusion)

3. le couplage des 2 processus qui sont simultanés et s'af­fectent l'un à l'autre.

Ainsi des instabilités hiseuses de Symétrie résulterontdes perturbations qui dépendent de l'espace quand on tient comptede la diffusion. Il est donc intéressant d'analyser les systèmesqui font appel à des oscillations temporelles, du point de vue

30

de leur stabilité, et de chercher les instRbilités relatives àla diffusion. C'est donc de ce point de vue que les systèmes derégulation connus seront analysés.

Nous empruntons à GMITRO et SCRIVEN la manière dont onpeut se représonter la genèse de tels évènements et leurs impli­cations quant à l'organisation biologique.

"Tout système stotionnc:u.re, uniforme de réactions chi­miques et de diffusion souffro d'un bruit de faible niveau, soittransmis à pertir de l'environnement soit issu des fluctuationsmoléculaires internes.

Les troubles, apparaissant plus ou moins continuellementet aléatoirement dons tout le système comme des petites pertur­bations de la concentration, sont sons eff0t ou au contraire dé­

clanchent le développement d'une or~~nisation ou d'un rythme,suivant la nature des ensembles de coefficients qui caractérisentla réaction, l'échange et la diffusion.

Les valeurs propres, par les coefficients peuvent dé­pendre de facteurs autres que l'espèce participante; il esttout à f8it possiblo qu'un état stationnaire stoble précédentpuisse devenir instable du foit du changement de tels facteurs.Des facteurs autres que les espèces chimiques participantes peu­vent aussi contrôler le caractère stationnaire ou oscillatoire,sa vitesse de développement, la dimension du patron et la fré­quence du rythme".

"Les ondes de concentration chimique pourraient fournirde grands nombres de canaux parallèles de transmission de si­gnaux. Un système de réactions stationnaire peut être arrangépour propager dos signoux à des vitesses beaucoup plus rapides

que les mouvements de diffusion et s~ns l'atténuation qui limiteaussi les processus de pure diffusion. Les concentrotions dosespèces participantes peuvent être extrêmement faibles ; enréalité 10 concentration pourroit être réinterprétée comme ladensité de probabilité de trouver une molécule de l'espèce dansun emplacement donné".

31

OBJECTIFS DE LA THERMODYNAMIQUE STATISTIQUE

Nous serons confrontés, avec les modèles d'oscillateurschimiques, à un ensemble très importents do microsystèmes ayantleur cinétique, ou leur dynamique, propre. Il faudrait pouvoirles considérer globalement afin d'en tirer des paramètres macros­copiques observables. Cette démarche a été fondamentalement cellede la thermodynamique statistique qui a fait le po~t entrel'étude mécanique des particules et des molécules qui constituentlos systèmes d'une part, et les grandeurs phénoménologiques ob­

servables, que l'on peut mesurer, telle la températuro. Nousavons signalé en quoi cette démarcha était essentielle pour lathermodynamique loin de l'état d'équilibre, puisqu '.elle permet­trait de justifier l'emploi de la formule de GIBBS dont la vali­dité a été postulée.

Ce n'est cependant pas cet aspect de la thermodynamiquestatistique qui nous intéressera ici. Nous y rechercherons plutôt

la manière dont on peut essayer l'A. 1inventer" des observables à

~artir d'une multitude microscppigue dont les dynamiques indivi­duelles sont connues. C'est ce qui en définitive ouvre la voieà la possibilité de transférer la vérité des modèles dans le do­maine de l'expérimentateur pour en apprécier la valeur de pré­diction.

KERNER décrit la démarche de la mécanique statistiquede GIBBS. Celle-ci a pou à voir avec la mécanique comme telle,elle n'y emprunte que les équations Newtoniennes sous une formetelle qu'elles constituent un système dynamigue. Il s'agit enfait d'une théorie statistique des systèmes différentiels

Xi = Xi (x1 1 ••• Xn ), nous avons un en citGnt BOLOTIN, en quoiles notions de st8bilité du système et de probabilité y étaientreliées.

Supposons que le dévoloppement du mouvement soit re­présenté par la trajectoire d'un point dans l'espace Cartésionà n dimensions '(x1 x 2 •••xn ) ; un nuage ou un fluide de points, ,représente le mouvement du système pour une variété de conditionsinitiales. Si ~ est la densité de ce fluide, et

• •• •x = (x1 x 2 ••• ,x ) = (X1 X2 ••• ,X )" n " n

32

la vélocité du fluide en un point quelconque, la conservation dufluide est expriméo par

ou::>r

-1ft" + x:Vf + \ div :! = O.

Seulement quand 10 fluide est incompressible,

• '" v Xidiv x =L = 0,o Xi

on a le théorème de LIOUVILLE de la consorvotion de la densitédons l'espace des phasos, ainsi que cet esp~co à n dimension peutalors âtre convon8blemcnt appelé,

0P • \l"(ft' + x. P = o.

La densité conservée, calculée maintenant comme uneqensité de probab~lité en tenant compta des intégrales de mouve­ment connues, peut devenir l'outil adéquate pour étudier statis­tiquement le système différentiel. On nG considère pas un mouve­ment simple, mais un grand ensemble d'entre eux, en découvrantcomment des v~riQblGs particulières intéressantes sc comportenten moyenne, plutôt que dans le CDS individuel qui correspond aumouvement d'un système ponctuel donné avec ses conditions ini­tiales complètement spécifiées. Ce n'est que l'impossibilité oul'impraticabilité d'établir des valeurs initi81es précises pourde très grands nombres de variables qui parle on faveur d'uneapproche d'ensemble. Il est peut Gtre plus convenable de dire que

105 d'espèces chimiques couplées ont des concentrations initialesen probabilité autour de certaines valeurs, avec une certainedispersion, avec une conservation globale de ln masse, que d'in­sister sur le fait qu'on peut los considérer ou les mesurer toutesprécisément et simultanément.

Au départ, pour les systèmes d'équations considérés,

la condition d'incompressibilité du fluide, div x= 0, ne seragénéralement pGS satisfoite. On cherchera d'autres variablesy. = y.(x1 x 2 ••• ,x ) telles qu'après transformation de x; =X;(x)~ ~ " n ... ...

en Yi = Yi(y). On ait l'incompressibilité du flux dans l'espacedes y, div y = O.

1..

33

De façon tout à fait génér81e, les systèmes HAMILTONIENS*

satisfont au théorème de LIOUVILLE, mais ceci est une conditionpurement suffisante et pas du tout nécessaire. C'est pourquoi onrencontre souvent doux déDarches de la mécanique statistique :ou bien l'on décrit le percours long, passant par la démonstra­tion du théorème de LIOUVILLE, ou bion l'on part de la connais­sance initiale d'inwlriants et de ln possibilité d'avoir uneforme HAMILTONIENNE, et le processus est raccourci. Dans le casde la thormodynamique la premièro voie D été initialement par­courrue par BOLTZn~NN ; lu formalisme moderne de la mécaniqueclassique et quantique permet de p8rtir directement d'HAMILTONIENS.

L'énergie d'une po.rticulo occuprlllt le niveau l'est é i ,cet état est de dégénesrescencc gi (nombre de réalisations pos­sibles d'un tel état), la mécanique stBtistique commenCG parétablir la distribution ln plus probable de N particules

1. en supposnnt N fixé

2. en fixant l'énergie totale E fixée.

Soit Ni particules d8ns l'état i, ln distribution est donnée par:

N. = g. G-<l(-~éï1 1

~ - (oz, é.. 1•Z = L g. e ' est appelée somme d'états et est caracté-i 1

ristique de la particule dont la dynamiq~e permet de définir

les t. i •

~ ct ~ sont des constan~ dont 18 significntion physique est dé­finie ultérieurement:

o=~ où k est ln constante de BOLTZn~NN, égaleau rapport de R (constante des gGz parfoits) à~(nombre

d'AVOGADRO) •

A partir de la fonction Z on peut exprimer les diffé­rentes variables d'intérêt.

~ Un système Hamiltonien est tol que, si x et p sont des paramè­très conjugués (positions et moments), IGS équations différen­tielles sont :

dxdt

oH=-~p

., ÔH= ---OX

LI énergie "è)

E = - N (Ùr Log Z)v.

L'entropie est:

S = k N [ Log i- + T (fr Lo g Z) pJ •

34

La signification statistique de l'entropie résulte de cequ'on obtient S à partir du maximum Logil de

~ giLog C =LN. Log~ + N,

. l. l'L.l. l.

obtenu quandN -~t..

N. = -,,;- g. e 1'" l.l. LJ l. •

S = k LogJ1, ct Log C ost analogue à une quantité d'in­formation. Toutes les v8ri~blcs de ln thermodynamique se dédui­sent par dérivation partielle de l'entropie ou de l'énergie, CG

qui permet en particulier 10 calcul des chaleurs spécifiques.

Enfin un sens particulier ost donné à la températureabsolue p8r le !héorème dG l'équipartition de l'énergie. L'éner­

gie cinétique moyenne par de_gré de liberté ~t)= ~ Pi qi du sys­

tème est tella que :

e = kT

C'est à partir de moyennes semblables que des variables analo­

gues à 10 températuro absolue seront oonstruites à parti~ d'unepopulation d'oscillateurs biochimiques.

10 notion do travail et de chaleur sc séparent aisément

en thermodynamique statistique

E =[N. t..i l. l.

dE :=) Nl.' dE· + [ é. dN.'- l.. l. l.l. l.

Le premier terme du 2e membre correspond à un travail : varia­tion d'énergie pour les mêmes états; le deuxième terme corres­pond à la chaleur: modification de la répartition dos particulesdans les différents nivG8ux. La chaleur traduit ainsi .!:gle redi~­

tribution statistique dans dos niveaux inchangés.

35

Nous limitons là cette esquisse do la thermodynamiquestatistique ; ce mocle de raisonnement El été étondu par KERNER,puis LEIGH à la description globale dos écosystèmes, nous re­prenduons le détail de la démarche en présontant los travaux deGOODWIN qui a commoncé le construction d'une "thermodynamiquedes culturos cellulairos" construite, au niveau microscopiquesur la dynamique dos "oscillateurs" do ln synthèse protéique.

Les outils analytiquGs des descriptions qui vont sui­vre sont ainsi à pou près situés ct nous pourrons reporter notre

intér&t sur les structures des.modèlos, los résultats qualita­tifs ou quantitatifs nuxquGls ils aboutissont et les significa­tions biologiquos qu'ils offrent.

36

REGULATION DES SYNTHESES ENZ~~TIQUES (modèles dG HEINMETS)

Les modèles analysés sont ceux décrits par MONOD et

JACOB (1961). On se propose d'étudiGr les caractéristiques de lurégulation propres à ces modèles ct d'8nalysGr l'évolution desconcentrations dos différentes espèces chimiques dont ils contrô­lcmt la synthèse. Seule une anslyse quantit2tive peut fournirun aperçu satisfaisant des car8ctéristiquQs opérr_ltionnellos dusystème.

Les schémas représentatifs des différents modèles sontdonnés dans la figuro 1.

~~le l (mécanisme inductif direct)

S; transformé du substrat S, par l'enzyme contrôlée E,agit comrae inducteur. Celui-ci sc complexe Qvec le repressour Ret le complexe est inactif. LG système de réactions est le sui­vant.

GJ G R + P R k1 ~ l GR .PR1 ~1 GR + R.

Le gène réprosscur GR se ,combine avec le pool chimique à partir

duquel le répresseur R est produit

Les gènes structuraux--! sc combinent avec le répresseur pour don­ner le gène structural reprimé A

La dérépression des gènes structuroux roprimés A, libère desproduits inactifs X1 •

CV T + FE~ T + E

Le gène structural T, permet avec 10 pool do substance de lasynthèse enzymatique, 10 production de l'enzyme E. La réaction ~)

raccourcit considérablement les étapes de la synthèse protéiques.D'autres modèles que nous verrons plus loin insistent sur lesmodifications introduites quand on tient compte des ARN.

1

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modéle; de ré ,vlotionopc __ atclI" S Go ,.n...~yu,tllf'al

37

Ll enzyme trnnsforme le substrat S en son produit S'

Le représseur et le produit S' se combinent en un produit inactifqui n'interviendra plus.

Les trois outres réactions décrivent lu dégradation do E, S'et R

(j) E k13 X---P'" 3

®k19

S' ~X4

@ k17X5R~

Ainsi R innctivé par S' dans 10 rénction (§) ne réprime

pos les gènes structuraux T, qui résultent de la d~roprGssion

spontanée par ([) des structures reprimées A.

On voit qu'un tel système se traduit par un déclanche­ment de 10 synthèso enzymatique dès que le substrat S est fourni,une petite synthèse initiale de E étant produite par la trans­formation lente spontanée ® ot la synthèse @.

Le système d'équations différentielles de CGt ensemblede réactions est le suivant :

= -

= k~ [GR.FR] - k1 FR GR

dGR

dt

k'1 GR FR - kS RT - k7 SiR - k17 R

dA= - <rr

dGR

dtd[G!tpR l

dtdR

o:t =dT

<rrdE

d:'t" =dS'dt = k3 ES - k7 SIR - k19 S'

..M....dt = ka RT - kg A

38

On pout p~r résolution numer1que (sur ordinateur, évi­de~~ent) étudier l'effet de diverses concentrations et de diversesmodificGtions des vitesses de réactions sur les synthèses.

1. La relation entre concentrntion initiale du substrat etln synthèse de llenz~ne est donnée figure 2 ; le taux stationnairede la synthèse enzymatique est atteint quand le gène structuralT est entièrement libre.

2. L'évolution conjointe de E, S'et R est donnée figure 3.La concentration en répresseur décroit graduellement.

3. Quand le substrat S est supprimé la synthèse enzym8tiqu.edécline et sn concentr[~tion soro maintenue à un faible niveau.La synthèse de E pout âtre supprimée complètement à la suited'une privGtion même temporaire de S, si les vitesses do dégrada­tion de E et S' sont grondes.

4. La synthèse, dens ca type de système inductif, peut êtredéclanchée par une courte impulsion de llinducteur SI (de durée

supérieurG à une cortaine vclcur critique dépandant des pools desubstances ot dGS voleurs des diverses constantes), figure 4.

Modèle II (couplage de deux systèmes inductifs du modèle 1)

LI ensemble dos ré;.lctions L:st

® qui sont rampl~céos pnr un groupe

} R1

+ SIk7 M

12 ---;il>

:&11

+ T1

-;0> A1

anulogue sauf les réactionsde contrôles croisés :

Les répresseurs actifs M1 et M2 sont produits par la combinaisonde réprcsseurs inactifs R. dlun système avec le produit SI.

- 1 Jtransformé du substrat par l'enzyme produit pDr l'autra système.

Co système couplé permet d'analyser l'effet de déséqui­libres entre les doux systèmes qui le composant.

1. On étudie la dynamique d'une seula d~s composants, sanscouplage (figure 5). Le système étant initialement non repriméla formation de l'enzyme démarre immédiatement ot les concentra­tions E, S'et R atteignent un niveau constant indéfinimentmaintenu.

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39

2. Le couplage des deux composantes conduit à un comporte­ment différent (figure 6).Le couplage se traduit par un accrois­senlent de la répression dans les opérons, qui est suivi par uneréduction de la formation enzyrn<:ltique. On peut modifier 11 inten­sité du couplage en ch~ngeant simultanément k

7et k 10 •

3. Une dissymétrie peut être introduitG dans le modèle enmodifiant la vitesse de formation du répre~seur k 1 pour une com­posante sans modifiur l'autre. Un typo de régulation opposée donsln formation enzymatique apparait (figure 7). Dans un système

équilibré les productions d'enzymes sc suivent; d~ns un système-.

non balancé, lus t3UX de formation dlcnz~nes évoluent en direc-tion opposée.

"Le phénomène selon lequel un mécanisme régulateur hau­tement efficace de 10 synthèse enzymatique peut être désorganiséquand les propriétés de certaines unités fonctionnelles sontaltérées, a des conséquences de très grande signification. Sup­posons qulun qgent interagisse avec le gène régulateur, et ré­duise considérabl.ament le taux do fornmtion du répresseur: Alorsle mécanisme de contrôle qui opère normclomunt peut être perduou peut subir una distorsion. En addition, le répresseur produitpeut acquérir des caractéristiques structuralGs altérées, et

ceci pout être associé uvec la perte de spécificité. Ccci peutproduire un foyer initial de pGrturbQti~n fonctionnelle dans lesprocessus collulD~ras, et un désordre général plus étendu peuten résulter". HEINl\ŒTS

Modèle III

Les inter::lCtions R1 + SI 2-iP M1 et R2 + S' 1-~ 1VI2 sontnon fonctionnelles ; on n

et

1e couplage n'intervient que par le blocage du roprossGur d'unecomposante Ri par le produit S'j de la réaction contrôlée parl'outre composante. Ainsi le produit do l~ réaction j agit

~O~G inducteur de la réaction i.

_R,------Il,1

OLl---l----L J_. ..L .~' ..J. .• _.L ... -l -l. ~':-012345(,7., 9

Fig. 5.7. Formation of enzyme (El), substrate product (S;), and rcpre~sor (RI) asfunction oftime in cOl/pied sy<;tem~ [MS ln. k"Sl ' 0.30. Bilth systems El and E~ aleietentical and only El is recordcd, MF for E" 15; S;, JO; RI- 1.5. (Reprintcd fwmHeinmcts, 1964, in Elecfn1llic Aspect.!· of Biochemi.\'/YY, B. Pullman, ed., Academie,

New York., b} permission.)

1111

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40

1. L'étude, sons couplage, de chaque composante montre

l'accWOlulation du répressGur et 18 réduction en enzyme et ensubstrat transformé (figure 8)

2. Le coupl~ge des deux composonte6conduit à un systèmetrès faiblement reprimé ct à uno production enzymatique équilibréepour les deux composantes (figure 9).

Le modèle III est fondnmentclcmcnt, dans l'état biencouplé, un moyen très efficace d'égalisation do la productiondes enzymes et des substrats transformés dons les doux compo­

santes. Si des changoIDonts n'~ff6ctGnt que l'entrée du substrct

S1 et pas S2' les changements se réflètent à la fois sur S'1~S1 2• Ce type de système opère de façon très satisfaisante quand

il faut obtenir à~_~-Erès le môme r~sult8t 2 1

1 et S'2 à partir~_deux réacti~ns enzymatiques dans des copditions où il y a

dos fluctuations d8~.lcs entrées S1 ou §2.

3. Les changements dans l:J fOrll1ation du répresseur produi­

sent des effets dyssymétriques dans le système et les propriétésd'équilibre sont perdues. Ces systèmes sont très sensiblos, entermos do p~rte de contrôle et d'équilibre vis à vis des agentsqui ir.terfèrcnt avec 18 formation du répressour. Le gène répres­seur est un paramètru des plus critiques pour les systèmes ainsirégulés.

Modèle IV

Ce modèle ost hybride entre les J:lodèles II et III. Lu

transformation S'1 du substrct 8 1 agit comme corépresseur pourla composante 2, tandis que 8'2 Gst un inducteur pour la compo­sante 1. Ce système n'est pas symétrique.

On 1.:: ainsi .•R2 + S'

k10 M2) R1 + S' -> M non fonctionnel

} 1 ~ 2 1

M2 + T2 --? A2 R1 + T1 '~ A1

kA1 -=L T1 + X1

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Fig. 5.11. Enzyme (El)' substrale produc-t (S~} and rcpressor formation (or the un·coupIed system [MS Un. MF for E2 , 2; S;, 2; R. 5. <Reprinted from Heinrilcts. 1964,in EJectwnic Aspects Qf BiOCMmlSlry, B. Pullman. cd., Academie. New York, by

permission.)

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r('rnli~"loll.)

41

1. Pour certaines voleurs des paramètres le système devient

oscillDtoire ; la figure 10 montra l'effet de la valeur de laconstante k9 sur les caroctéristiques oscillstoires de la fOrnln­tion de l'enzyme E2 • Lo figure 11 montre les oscillations du gènestructural T2 entre l'état réprirüé ct non réprimé pour les mêmesvaleurs de kg. Différents effets des outres parnmètres peuventêtre ainsi analysés, particulièroment pour los incidences con­

cernant les oscillations.

2. Un système analogue, légèrement modifié, conduit à despossibilités à' oscill:Jtions pour une gr~mlne de vnleurs des para­

mètres, plus l~rge. Les figures 12 et 13 montrent le décollagede phase dans les synthèses dos enzymes et des répresseurs.L'amplitude, 10 fréquencG ct la phase pouvent être effectivement

contrôlés par variation de kS et ~9. Ces 2 constantes représen­tent les unités de b~se qui déterminent los caractéristiquesdes oscillations permanentes.

Ln sensibilité paramétrique de ce système suggère quedes entrées àu substrat dons des systèmes périodiques doiventvraisemblablement être régulées pDr quélqu'autre mécanisme decontrôle pour mcintonir une fréquence constante. Il existe do

nombreux fDCtCurs qui introduisent des distorsions dcns le pa­tron des oscillations ou môme détruisent entièrement le systèmed'oscillations. Cependant, pour un systè~e bien établi, leschangements p::1ramétriques doivent être très importants pour pro­duire dos changements nets dans le système (une perte dos pro­priétés oscillatoires du système des figures 12 et 13 demandeune quintuple surproduction du répresseur).

Modèle V (contrôle de l'activité de l'opéron par deux

inducteurs extérieurs)

Un gène régulateur RG1 contrôle l'activité d'un opéroncontenant trois gènes structur8ux et un outre gène régulateurRG2 ; RG1 appartient lui même à un autre opéron sensible au ré­pressaur synthétisé par RG2• Un inducteur 11 est antagoniste

de RG1 ; un autre inducteur 12 est antagoniste de RG2 et activedonc RG1 (et inactive le système sous la dépendance de RG1 , ycompris RG2).

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Fig. 10.24. O~(;ilJalOry f~lfI1)ation of enzymes El and E 2 in coupled system [MS IV-A).(Reprintcd from Heinl11<.'ls, 1964, Elecfronic /hpects of Biodœmistry. B. Pullman. ed.,

Academie, New York, by permission.)

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.Fig. 10.25. Oscillalory formation of repressors RI and R 2 in coupled system {MS IV-A).(Reprinted from Heinmets, 1964, Electronic Aspects of Biociremistry. B. Puilman. cd.,

Academie, New York, by permission.)

42

Les figures 14 et 15 montrent l'effet d'une impulsionde l'inductour 1 pour le déclenchement de ln synthèse de l'enzyme.Une impulsion d'inducteur 2 sc traduit par un déclin rapide dela synthèse de l'enzyme; après un certain temps l'opéron ser~

complètement inactif.

L'opération d'un tel type de système peut ôtre aisémentcontrôléepar deux inducteurs extérieurs qui interagissent avecdeux opérons différents. L'activité d'un tel système dépend en­tièrement du stimulus extérieur, pourvu que la formation du ré­presseur oit lieu normnleIDent dons le système.

Conclusion - Limites de ces analyses

La recherche des peramètres ost l'élément le plus cru­cial et représente les étapes les plus difficiles pour l'ensembledu processus analytique. Malgré ces difficultés, los simulationsobtenues permettent de réaliser quantitativement le fonctionne­ment de ces systèmes dG régulation.

Une annlysG qualitative globale do systèmes différentielsaussi complexes ne peut 6trG réalisée , aussi les états station­naires acquis n'appartiennent qu'à une catégorie restreinto devaleurs qui ne couvrent certainement pas l'ensemble des situations.

Des résultats qualitatifs sont cependant acquis; tels:

1. L'introduction d'oscillations stables avec le modèle IV,

2. Les possibilités de déclencher ou de bloquer los syn­thèses par le jeu d'impulsions limitées dens les concentrationsd'éléments donnés. (modèles l, II, III et V)

3. La possibilité de déplacer complètement l'équilibreentre doux enzymes produites do façon couplée, en jouant surcertaines vitesses de réaction (modèles II ct III). Les pointsfaibles de ces régulations peuvent être oonvenableDen~ déterminéspar ces simulations (formation du répresseur dans le modèle III,interactions avec le gène régulateur pour le modèle II).

Fig. 5.17. InitIation of ..·!llymc ~ynlhc~i~ hy an I!lduù'" pulse lr-.1S VJ. !."S, Ilui\c, arc.'l'p!Icd ,Iller inltÎ;l!ing :h... 'ySICl1l on Ih... ':Ol1lpUlcr /..~, O. (Rcpril1h:d rl"<ill1l-kil1l1lch,

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Fig. S.18. T(rl11ination of cnlyme sYllthesis by a dercnlçs~or pulse. k; O. A p(llseor "sS~ is appli~d "n cnl)'I))c·forming ~;s'cnl. (Reprlnte\! fmm Hemlnct~. 11;164. ln

E/(I(,[l'l1l1ic A.<p<'Cf\ (~f 8iorlremi.rlry, B. Pullman. CÙ., Acadt~:nic, New YOIk. b)'pcrrlllssion.)

43

Nous avons précédemraont insisté sur l'importance descouplnges de rÉactions chimiques inducteurs d1oscillations sta­bles, le modèle IV en fournit un exemple. Les systèmes différen­tiels ici analysés sont trop complexes pour qu'une étude apriori des différents états stationnaires puisse être réaliséo.

Ceci va êtro examiné pour une schématisation de llundes modèles précédents.

44

ETATS STATIONNAIRES MULTIPLES ET INSTABILITES CHIMIQUES DANS

LE MODELE II (BABLOYANTZ et NICOLIS)

Le modèle II est analysé on incorporant les synthèsesd'ARN messagers (figure 16). A cola près la situation est celleoù le gène régulateur RG de chaque système enzymatique donne unrépresseur non-actif R qui par combinaison avec le produit P dusystème opposé forme un répresseur R qui bloque la formation deel'enzyme E.

X1 et X2 sont les concentrations des deux ARN messagersle produit de dégradation de P1 est F1 , ils sont liés par laréaction :

CD

Nous renvoyons à l'article de référence pour l'écriturede l'ensemble des réactions correspondant au modèle (elles s'éta­blissent comme pour las analyses de HEIm~ETS).

Analysé du point de vue thermodynamique, il faut re­marquer que ce modèle invoque quelques étapes irréversibles : syn­thèses d'enzyme et d~ ARN m et leurs dénaturations. On pourraitcroire que cela implique que l'affinité d'ensemble est infinie,c'est à dire que le système opère loin de l'état d'équilibre;en fait on ne voit pas quelles contraintos pourraient maintenirde tels systèmes loin de l'équilibre.

L'introduction de l~ réaction CI) rend le système ou­vert au réservoir d'un produit de dégradation final F1 • Ce cou­plage pourra, sous certaines conditions, conduire le système à

un état stationnaire de non équilibre.

Nous donnons ci-dessous le système différentiel auquelaboutit la résolution analytique dos équations :

1-

A. BABLOYANTZ AND G. NICOLIS

P1 -..-

FIG. 1.

B,-----...--.,---..- .. -~.- --- ---1

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J 1

~~'" 1I~ _,11::::. , .._.. ~ .... J

o 05 le 15F1

-i-i~,/'7

FJ(;, 2. Multiple ~tt:ady states of El for Ji: "-' 0'3, 1-.:1 "'~ 0-5,1\2":'0 5, A = 20, Q :::;" 1.

45

d~i = k5 X1 - k6 E1

dE2 = k13 X2 - k12 E2dt

dX1 A= - k4 X1 + Q E2'dt + 2

dX2 A= k X + ~dt 11 2 Q + E1 + F'2 + 2 F' E1

Q, A, F' sont des fonctions des vitesses et dGS concentrations

relatives aux autres rénctions.

Lu recherche dos états stationnaires, annulation desmembres de gnucho, conduit à uno équation du 50 degré en E1 ,

montrant l'existence d'au plus 5 éta ts st'.:.:tionnaires.

10 multiplicitÉ dos ét2ts stationnaires n'est pas propre ou sys­tème de réactions choisi.

Pour un spectre lorge des valeurs des paramètres, on npu observer 3 états stationnaires (figure 17). Une analyse infi­nitésimele de la stabilité montre que seuls los états appartenantauxbronches inférieure et supérieure dG la figure 17 Bont stables.La transition entre différents états peut avoir lieu pour unintervalle très étroit des vnleurs de F1 • Pour d'autres valeursde F1 la région de coexistence des trois ét8ts stationnnires dis­parait et la variation de la concentration en ens,08 est donnéepar une courbe sigmoïdale. Dans les deux cos le système est ca­

pable de sauter entre deux états de concGntr~tion enzymatiquetrès différente et de montrer une sensibilité extrêmo à l'effetd'un régulateur externe. L'arrivée de le boucle d'hystérisis dela figure 17 n'est pas incompctible 8vec l'idée que l'organismelui même (avant différonciation) est parfaitement réversible.

C'est le couplage avec los réservoirs 31 , 32 et F1 qui est res­ponsable de l'hystérésis. Une fois 10 couplage avec l'environ­ne@ent réalisé, le s~stème peut être incapable de rovenir à sonhistoire précédcnteL-môme quand les contraintes sont relachéos.Enfin, dans la région de transition le systèQe opère loin del'équilibre.

46

ilLe comportement fonctionnel du système change radica­lement sans aucune altération de l'informntion portée par leillDtériel génétique. LGS phénoraènes de transition sont reliés à

l'assymétrie du système dû au couplage de non-équilibre avecl'environnement.

Puisque 18 non linéarité et les conditions de non-linéa­rité sont des carnctères comn1uns des systèmes biologiques, leschangements fonctionnels brusquas dons divers org8nismes pour­raient être bi~n expliqués, dans un certain nombre de C8S, commedes transitions irrévorsibles arrivant par delà los points d'ins­tabilités chimiques". (BABLOYANTZ et NICOLIS).

47

DIVERSES SITUATIONS DE CYCLES LImITES DANS LES SYSTEMES

DE REACTIONS CHIMIQUES

Nous allons, plus loin âtre confrontés avec deux pro­blèmes nouveaux :

1. l'apparition de structures dissipatives conduisant à uneorgnnis:::tion spacinlo et temporelle

2. l'établisseoent d'une thermodynamique statistique permet­

tant de déterminer uno grondeur obsorvnblc·dc l'état d'un ensem­

ble de cellules.

10 résolution de ces problèmes, et la mise en évidencede situations où ils ont un sens p8ssent par le repérage desystèQGsde r€octions aboutissant à des varintions cycliques sta­bles des concentrations. C'est la légitimité ct la présentationdo ces situations qui vont être abordées ici.

1. Modèle de LOTKA-VOLTERRA et Modèle à cycle limite

Nous revenons sur l'analyse de deux systèmes d'oscil­lations chimiques, très théoriques nais auxquels nous feronsréférence p8r la suite.

Modèle de LOTKA-VOLTERRA

Co ~odèle a d'abord été proposé pour décrire les inte­ractions proie-prédateur on écologie ; les manes équations dif­férentielles peTInottent de décrire le système de réactions chi­miques autocatalytiques irréversibles suivant (valeur infinie

~o l'affinité globale) :k1

A + X~2X~

X + Y~ 2Y

Y + Dk 3 + D.~E

En posant é 1 = k1 A et t 3 = k3 D, le système différontiel cor­respondant est :

~ ~ =é 1 X - k 2 XY

{ ~i = k 2 xy - t: 3 Y

48

Dans l'Gspace des phoses (X,Y) l'équation des trajectoires est

don..t'J.ée par :dY

dT" =y (k2 X - 3)X ( 1 - k2 y) ,

qui représentG la famille de courbes fermées de la figure 18.Nous ~vions signe.lé dons le paragraphe concernant la thermodyna­mique des processus irréversibles que les systèmes autocatalyti­ques étaient génér~teurs d'oscillations. Les résultats principauxconcernant l'étude de ce système sont les suivants:

1. Le système a~1ot une solution stationnaire non-triviale

y =o

2. De petites perturbations autour ùe (Xo ' Yo) montrentdes oscillations non amorties avec une fréquence universelle

1Wo = (k

1k 3 AD)~

3. Pour des perturbations arbitraires 10 système CI) admetune constante du mouvement qui joue 10 rôle d'un HAMILTONIEN.Ainsi dos perturbations finies sont aussi périodiques dans letemps, avec dGS périodes qui dépendent des conditions initiales.Les trajectoires du systè~e dans l'espace (X,Y) constituent ~réseau dense de courbes ferwécs qui sont toutes orbitalementstoblJS (mais pas asymptotiquement).

4. Des oscillations ne peuvent avoir lieu que lorsque lesystème est déplacé loin de l'état d'éguilibre thermodynamique.

Modèle à cycle limito

Dans le cas du modèle précédent le point critique de

stabilité marginale est atteint dans la situation limite d'uneaffinité d'enseDble infinie. 1a valeur ~~ ne correspond qu'à lapartie imaginaire de l'équation do dispersion qui permet dG dé­

terminer les conditions d'existence d'oscillations non amorties(page 23). En accord DVlC le critère de stabilité thermodynamique

DxP; 0 on constate que ce terme dispar3it identiquement autourde l'état stationnaire.

49

Le modèle que nous allons étudier maintenant présentera

un cas d'instnbilité pour lequel ln production d'excès d'entropiedisparaitra puis changera de signe pour une ~olcur finie del'affinité globale. Ln branche thQrmodyno~iquo sern alors insta­ble. On. verra en outre apparaitre dos oscillations non amortiesà partir d'un seuil difftrent de celui de l'apparition d'uneinstabilité.

Une ét::;pc alltocQtalytiquG est nécessaire pour obtenirl'instabilité. Le sché8D de réactions est le suivent:

2X+Y~ 3X

B+X =:;;. Y+D

soit globalement 2 réactions ••

}A -..;jt E

B~ D

x .=;; E

Seules X et Y sont des vari8blcs indépendantes; A,B,D,E sontles prodllits initiaux et finaux fixés. Four simplifier on posetoutes les constantes cinétiques directes égales à 1, et lesinverses à k. Le système dynamique global est alors le suivant

~ = A + X2 y - BX - X + le (YD + E - X_ X3 )

dYd:'t = BX

En posant BD

de masse, la

Xo

= R, et A = k2 E/correspondont à la loi d'action·solution correspondant à l'état stationnaire est_ ...!... y _ -.ft. (A 2 + k_RD)- k 0 - A2 + k3 D

Far l'analyse du mode normal, on cnlcule les équations de pertur­

bations linéarisées alltour de l'état stationnaire, et on obtientla relation de dis~ersion. Ceci permettra d'étuùier à partir dequels seuils les conditions d'apériodicité (Onfl = 0) et de sta­bilité :'lttf b 2 S ~ 0) sont vio!hées. L1 équc~ tion de dispersion per-n1 ....met le calcul des w.

Dans 10 cos présent, la condit~on Q'apériodicité ost~olée avant la ~~dition dG stabilité. L'étude du comportementdG b P et b q à l'état Llarginal serQ faite, comme pour le modèle

ID IDde LOTKA-VOLTERRA dons le cas limite où les constantes inversessont nulles (cft. -'J ~) •

50

Les équations différentielles Qeviennent

<lX 2~--a:r-=A+X y-

l -~~ = EX - X2

y

EX - X

L'équation de dispersion est

W2 + (Xo2

+ B + 1 - 2 Xo Yo ) iJ} + Xo2

= 0

Les nouvelles valeurs de l'6t~t st8tioru1DirG sont Xo

L'instabilité chimique ost réalisGG quand

[lVGC Be = 1 + A2

•

Le calcul de DmP donne :

DmP = -iJr} B(1-B)DX 5x* + A4 b y br J •

La contribution négative -B & X hX· est clue à l'action autocata­

lytique dG X ; pour B~ 1/ bmP est définie positiva ; c'est unecondition suffisanto de stabilité.

QuanQ B augmente et atteint le valour critiquG Bc la proQuction

d'Gxcès d'entropie dispar8it, le terDe négatif corrospondsnt

oxncteLlGnt El ux contributions positives.

donne Wi = + A COLUùO condition marginale dG stabilité, en accord

avec l'équation Qc dispersion. On trouvG aussi

ce qui donne le signe do la rotation.

En convortissant le SYStèü1C différentiel en une équa­

tion différentielle, on obtient 10 courbe solution

Y=-4-+ B + 1c. 2X·

Cette courbe no pout être dans 10 voisinage dG l'état station­nairG que pour B proche de 12 voleur critique Bc • A l'état mar­ginal la courbo passe par le point stationnaire.

51

Pour BI Be la courbe est à une dist~nce finie de l'étatstationnnire. ka sol~tion Eériodiquc ne peut jaDois être dons levoisinage ior.lé~~~t db l'état stationnoire L s8uf ou point de sta­bilité marginale.

Ainsi, avant l'instabilité on a an état stationnairestnble, les perturbations sc traduisent por l'évolution ci-dessous:

xlX -----~

o ~1

J

Y'oy

L'étet stationnaire est un foyer stable. Au delà del'inst~bilité l'état stationnciro devient instable et un Rroces­sus périodique stnblc appelé cycle lioite a lieu. Quelque soitl'état initial, le systèuG approche ou cours du te~ps la mêoe

solution périodique dont les caractéristiques, période et aopli­

tude sont déterminées de façon unique par l'équation différen­tielle non-liné2ire. Ccci est représenté figure 19. La stabilitémarginale correspond à un point de b~fur2ation où lion passe

d'un foyer stable à un foyer inst2blc et à un cycle limite stable.

2. Structures Dissipatives

Nous présentorons très rapiùement l'analyse de ces si­

tuations. Elles résultent de 10 combinaison de systèDes chimiquesanalogues aux précédents. ct d'un processus ùe transport (diffu­sion). On conçoit aisémont que le transport pLrmette de traduire

l'hétérogénéité tClnporellc (oscillations) en une hétérogénéitéspociolG pouv8nt conduire à des inhomogénéités stables. L'impli­cation de telles structures pour l'interprétation de la morpho­

génèse avait été le notif initial des modèlos proposés par

TURING (1952). Depuis lors l'intérêt du ces analyses Q été redé­couvert et l'expériment~tion a permis de faire apparaitre detelles inhomogénéités (réaction do ZHABOTINSKI).

r

2~1

11" L

"1i

Fht. 14.2. Jr"'(;\·l'reibl~HJ!"~iLl: ht th\"' ..\". :Y p'niill'. f·(H' ,lilff'N'Ul vl\h,,,s vfUm{,OfH'ltm~iof IHotmH K d~' ~ ~'t'I\lly Btati'

:F'j~. 14.4. Tl'ajcctl))'ic's olltaÏlwil hy llum",j"111 ih! pgrn bon 1<)1',

(1) X = r ,~ 0; (~) X = Y -,= 1: (:~) X ,.' ln: r ., 0: (1) X,." J: r. a.

52

Le schéma dG réoctions est le môme que celui aboutissant

au système ~ • L'introduction de la diffusion 10 transforme ensystème d'équations aux dérivGes partielles:

Dx Gt Dy sont les constantGs de diffusion, r ost la coordonnéegéométrique. On considère une perturbr:t:b.gn c1épündant de l'ospcce,

Àost la longueur d'onde do l'inhomogénéité (pour une perturba­

tion homogèneX~~); l'effet des perturbations s'écrit:

lX - Xo = X exp (l.Vt + :.k..)

'JI..

Y - Yo = Y oxp (wt + ...J:.L)

"On on déduit l'équation do dispersion COr.1E:e précédemment ••

+ A2

(1 + a) + (1 - B)b + a b = 0

où aD

b =fr ·Deux sourcos d'instabilités sont possibles:

D. dispcrition du terme en W, COmLle dans le cas précédent

l'état marginal ost obtenu pour B'c (~)= 1 + A2 + a + b

b. disporition du torne indépondant do ~I, l'une des racinasest nulle, l'état marginal correspond à un échange de stabilités,pour

BI~ (~) = (A 2 + b) (1 + n) 1 b

Suivant la valGur deÀ c'est l'unE: ou l'autre (lGS instnbilités qui

appara i tra la promière. La valeur minilllULl de Bb (~) est Bb = 1 + 11 2 ,

obtenue pour À-J'"O. Celle de B'c (~) est obtenue pour f.. 2c = i(Dx Dy)~

et vo ut B'b = [1 + A ( ~; )~] 2.Pour des coefficients do diffusion égaux Bb est atteint

le premier (on obtient un cycle limite), pour~ suffisamnlentpetit, Bë est atteint le premier on a une instabllité de TURING(instabilité br~el1se (le symétrie, le Llilicu après la transitionest Doins symétriquG quo l'état précéùent).

\ 2 k 4 1Ac = (k 2 k )~ ~

1 2

53

L'instabilité apparait réellement comr~e un effet coopé­

ratif invoquant à 18 fois ~es réactions chimiques et la diffusi2B.Des inhomogénéités fines ne peuvent arriver que si la vitesse dediffusion est com~orable à l~ vitesse dG ré8ctions chimiques (ceque montre 10 calcul de.Àc en tenant compte cles vitesses de réac­tion)

Si ln diffusion, comporée aux réactions chimiques devient trèsrapide, l'instobilité a lieu pour dos longueurs d'onde c~oissantos,

et le systèm~ resta pratiquement hom~ène.

Le rôle de la diffusion pout s'apprécior plus profondé­ment par l'intorprét~tion thormodynanliquc QG la stabilité. Lecritère de stabilité est, rappelons le :

Ici,

p[z. s1= j~bJoI.bX~ dV> O.

[, s1 = 1A...B x 2 A3

2 Dx 2 D~P 0 + 13 y + À:2;: x + ÀB 2Y 6

_ B 216 le turlD.o - --r x du à l'cction autoc8talytiquo de X appor-

te la contribution dongeruusG pour la stabilité (ce qu'on a déjà

vu) •

2. L8 contribution explicite de le iiffusion est positive etproportionnello à ",D:26 S'il Y a une instobilité, des valeurscroissantes de D conduiront à des v81curs croissantes de la lon­

gueur d' onde critique ÀC ; si Àc rest:;i t constcnte, la contributionde la diffusion deviendrait dominDnte et p[OS] sorait toujourspositive.

3. la diffusion Q un deuxième rôle, qui n'apparait pas dansces formulations, c'est qu'elle accroit 10 variété des pertur­bations possibles ~ar la considération.do systènes inhomogènes.

Il y a déstabilisation possible du système par augmentation dela v~lriété dos perturbations.

54

THEP~ODYNAMIQUE STATISTIQUE DES CULTURES CELLULAIRES (GOODWIN)

Nous allons quitter le do~aine de l'organisation de 10

matière qui se manifeste loin de l'état d'équilibre pour exploi­

ter d'une manière nouvelle l'existence d'oscillations stables

apparues dans 10 dynamique des systèmes chimiques qui rythment

ID vic des cellules. '

Fortnnt de co qu'un assez grand nombre de telles oscil­

lotions ont lieu conjointement dons ln cellule, on va tenter

d'apprécier globalement leurs effets simultQnés.

Les systènos oscillatoires viennent des circuits de

contrôle par répression selon le schéma ci-dessous :

.' \ L.~

ost un locus

schéma l

l'ARN en quantit6 X.:w ~

R est un ribosome qui pernot 10 production do ID protéine,.homologue ùu point de vuS informQtionnel, en quantité Yi

En un point C do la. cellu.le ID protéine agit sur l'étot métnboli­

que soit par action enzymatique, soit autrement. Le résultat de

cette action est la production d'une espèce métabolique en quan­

tité Mi qui entre dans le pool nétoboliquo Fi"

D~ux boucles de rétrocontrôle sont alors possibles,

soit sur 10 situ d'activité du nétobolite C, soit DU locus géné­

tique Li.

55

Les situations plus coopliquées correspondent auxschémas que nous ~vons déjà analysGs et qu10n peut représonterainsi

schéma II

Ce schéoa est très proche des schémas II et III de HEINMETS.

L1étoblissellGnt des équations de l~ cinétique est unpeu différent de ceux utilisés précéde~âcnt. On considère d'abord10 schéma l

équation de synthèse de ln protéine i

d y.d tJ. = f. (X . Y . M.) - g. (Y . NIJ.')J. J., J., J. J. J.,

fi dGcrit la synthèse, gi sa dégrotGtion. Ln fonùeple pour fi consiste à nilinettre la proportionalitéXi. Pour gi la dégradation peut âtre traitée coroLleconstante. D10ù lléquation

dYi 0( (l,~ = i Xi - \~i

équation pour la synthèse de llARN________________..--.;m

Là encore, a priori:

dXi lIJdt =~. (X. Y. M.) - TJ.· (X. Y. M.).J. J., J., J. J., J., J.

ln plus siIJ­avec 10 ARNn,à vitesse

56

Les roisonneocnts tenant compte de ID cnpQcité de stockage du

pool métabolique et de la fonction répressive du métabolite con­duit à l'équction 10 plus simple:

u. A. m. sont Qos fonctions compliquées dos constantes élé~en­~, ~, ~

taires de réaction : b i i est ln constanto de dégradation.

équDtion~our 10 synthèse du nétobolitc

= r. Y. - S. r·I~.~ ~ ~~,

vitesse contrôlée par 10 concentration de l'enzyme Yi et Mi estsupposé extrait du pool métabolique à une vitesse proportionnelleà SD propre concentration. For rapport 8UX vitesses lentes dessynthèses macromol~culaires (pour Yi et Xi) on peut considérerqUG la conoentration de Mi sera toujours proche do son état

stationnaire, d'où

= 0 , r. Y. = S. M.~ ~ ~ ~

On a ainsi 10 systèDe d'équations suivant pour X. et Y.~ ~

c1X •~

dt

dYidt

=0(. x. _(2).~ ~ ,- ~ ,

qui a los mÔLles propriétés que le systèr.lO ete LOTKA-VOLTERRA, con­duisent à des osci~lotions stablcs. Il existe une intégrale cons­

tnnte du mouvm:wnt, équiv:21~nte à un HMULTONIEN (Gi (Xi, Yi) ).

Soit Pi et qi les valeurs stationnaires de Xi et Yi.L'étDblisscuent d'une ffiéç:ecniquc statistique pa sso par le c::üculd'une distribution de probabilité nécessaire au calcul de moyen­

nes de diverses fonctions qui peuv0nt Gtrc utilisées pour étu­dier les propriétés macroscopiques générales du système complexeintégré. Cotte distribution do probabilité est définie co~ne :

('T'- G)/Q= e

57

G est l'HAMILTONIEN précédent,~est l'~nuloguo de l'énorgie libre,9 est l'analogue d'une tempé;ature. Pour ln désigner de façon

différente de ln tempércture physiquG vrcio, on l'appelle tempé­rcture talandi.que . (du not grec pour oscillation).

Le calcul des noyonnos conduit à l'év8luation suivante:

ë. X. (X. -p . )l l l l

= Qv =Yi (Yi-qi)A. + k.Y.111

è = 0 quand Xi = Pi ot Yi = qi' c'est à dire quand los variablessont à lour état stntionnairo et qu'il n'y 8 pns d'oscillationsdans 10 systèDG; comr~gïfa tempére.ture physique, le 0 de la tempé­rature talnndiquG correspond à l'absence de mouvement.

9 élevé correspond à un ét0t très l.;xcité des oscillcteurs.

On peut montrer également que los voleurs Glevées de~) corres­pondent à un degré élevé de non linéarité des oscillations; par

là 8 est une mesure de 10 capacité d'organisation dans le te~ps

du système.

Les unités de 8 sont Concentration x Temps-1. A partir

de l'estimation des valeurs 0( i' ~i et bi des valeurs de éi ontpu âtre déterminées. Ainsi, avec une POPU1[ltion d'une espèceparticulière de mRI~ variant autour alune voleur stationnaired'environ 100 Llolécules par cellule, Qvac une UI:1pli tude d' onviron

50 molécules, B V8Ut approxiDotiveDent 100, la période d'unetollo oscillation ost d'environ 5 heures. En général e seraconpris entre 25 ot 103 , ce qui donne una étendue des périodesd'oscillation dG 2 à 14 heures.

"Il fnut considéror que la cellule est une sorte dosystème en résonance qui passe constamment, de façon cyclique,

par un ensemblo d'états. Ce n'ost pas un système passif, quiescontqui no so dépl~co ou change d'état qu'en reponse à des stimulide l'anvironneDent, mois plutôt une Gn~ité vibrante avec unenctivité dynamique intrinsèque, qui ost oscillatoire en nature.Cette fJctivité oscillctoire ost un type d'énergie biologique"(GOODWIN).

58

Ln non-linéarité des systèmes d'oscillateur sc traduit

par uno sorte do vcroUilloge des oscillateurs entre eux condui­sant à une synchronisation ; cette synchronisation dépendra dudegré dG non-liné~rité du systèQe. e étant/dons un sens assezdirect, une mCG~c de ln non-linéarité présente dans le système,le niveau de ln tompératuro talandique est donc une quantité na­croscopiquo najGure pour ln détcr~inqiion de la stabilité de lnstructure temporclls qui énGrge clos processus cle contrôle en in­teraction fort8.

Quand 8 est petit, les forcùs d'interaction entre

oscillateurs sont largeEwnt réduites et les oscillateurs ne se­ront pas reliés par des rGlations stables. Des perturbationsaléatoires feront dériver les conpos2nt~s sons cohérence mutuelle,et ln structure temporelle sc dégrQdern rapidemont. Ainsi ~ ~

relié à 10 capacité d'homéostasie des cellules.

Enfin on peut rapprocher 0 des corcctéristiques de....croissance, plus 8 sero élavé plus l'cptituùe à croître du sys-tème consiùéré sore élevéa

PGrs~Gctives Ex~~rinentnles

Par le p~r8nètre S on atteint une caractéristique mn­croscopiquo, qui peut s'exprimer à travers los rythmes biologiquescles cultures cellulaires observées. Pour définition 8 mesurel'ampleur dos oscillations autour de llét~t stationnaire, ilfaudrait GxpériDontoleQont sons changer les concontr1tions molé­

culaires moyennes, fairG varier 8 .

De petites impulsions jouant sur le pool dG substances

disponibles pûuvent se tradui~e par une reoontée tecporalre aucours d'un cycle, de le synthèse protéiquL par exemple. Si cetteimpulsion 0 lieu lorsque les concontr~tions sont en-dossous ùel'état stntionnoire, le conséquence sor8 une diminution de l'am­plitude. Si par contre l'impulsion Q lieu lorsque les concentro­tions sont au-dessus ùe l'étnt stationnaire, il y Dura amplifi­cation clos oscillations. Dens le prGmier cns 8 diminuera, ilau@~ontorQ dnns le deuxième cns.

59

L'impulsion interviendra de façon aléatoire dans le

cycle, la probcbilité qu'elle d~minuG o~ augmente 8 sera pro­portionnelle à la durée du cycle passée au-dessous ou au-dessusde l'état stationnaire. Les équations de la dynaoique des syn­thèses montrent une forte dissyr.létrie dans los durées passéesau-dessus et au-dessous de l'état stctio~~2ire (la phase supé­rieure étant 10 plus prolongée).

On s'nttGnù donc à un accroissoment do 8 . Un desrésultats obtenus par l'analysa dG 9 montre que son accroissement

s'exprin6 p2r unG diminution de ln fréquGnce r.lOyennG des oscil­lotions. La périodo est proportionnollo à Ile quand g estgrand • Ainsi le traito~Gnt oxpérimental consistant en l'intro­duction dG petites Dupulsions doit sc traduire pcr un ra16nti~­

seoe.l?:.t do l' horlo&.,e biologig ue des orgnnismes étudiés. La pré­diction import~nte ost qu'on d0v.œdt Gvoir un 8ccroissement de 8 ,lu par le chongcment du conportement tOIilporcl dos organismes.

En outre l~ théorie iôplique que ~rolentisseoent de l'horlogedevrait être stabIa, l' organisI:lC manifcstont un jour ollongémaDe après l'nrr~t des impulsions.

Dons un~ outre publication plus récente (1970) GOODWINCl rGpris la nÔl.1G clémorchG ùe l'nnolyse p~r ln mécrJnique statis­tique d'un systènc à stabilité orbit~le asymptotique lié à ~

régulation de l~ réplication de l'ADN. Ceci conduit à un modèlo

"des cyclos Qo croissance boct6rions et à l'observation dos tauxde division collul~ire ot dos durées noyolli10S de générations enliaison uvec d..:s inpulsions do l'environnement. Là encore unevariable phénoménologiquo annlogue à la température peut êtrereliée aux cyclos GO division et sos vlJrü~tions suivies par leslongueurs moyonnes des générotions. L'implicntion de ces obser­vations ot do ca typo do réflexion pour analysor la synchronisa­tion do la croissanco périodique dos popul~tions de cellules estimportante pour la prntiquo expérimentale.

60

CONCEPTIONS GLOBALES DES CONTROLES DE L'INFORMATION GENETIQUE

L'idée quo les cellules sont des systèmes oscillantsdoués d'une stabilité qui permet l'entretien de structures tempo­relles et d'inhomogénéités spaciales, différentes de l'état d'é­quilibre est en accord avec le point de vue selon lequel il existeune information distincte de celle qui est oodée dans les acidesnucléiques.

Les états cytoplasmiques, considérés comme définis parles concentrations et los localisations des diverses espèces chi­miques, peuvent être organisés do façon très différente, avec un

même jeu de loci également débloqués, suivant les caractéristiquesde l'environnement ou les conditions initiales. L'intensité oumême la nature de certaines synthèses peuvent être entièrementmOdifiées, l'atCitabilité de memoranes peut correspondre à deschangements complets d'états stationnaires (BLilldENTHAL, CHANGEUX,LEFEVER). Ces bifurcations importantes pour la structure du cyto­plasme se répercutent sur les états de r6pr~ssions et de déré­pressions des loci génétiques et il existe ainsi toute une pro­grammation de l'inform?tion génétigue qui se traduit par desvariations d'expression de cette information, quantitatives etmêmes gualitatives.

Le coup13ge de ces systèmes oscillants que sont lescellules peut avoir lieu dans les files cellulaires et permettre,à partir d'une cellule entraineuse, le déplacement d'une onded'induction de cycles de répression-dérepression et véhiculer,sans diffusion de substance et donc plus rapidement et plus pré­

cisément, un message dictant 10 mise en fonctionnement de cer­tains secteurs du génome. Il existe là un mécanisme permettantde lire une information de position (WOLPERT), condition de lamorphogénèse, par le jeu de décallage de ph~ses de différentes

ondes ainsi véhiculées (COHEN et GOODWIN).

Il est très possible de concevoir que l'état cytoplas­mique des cellules lors des premières divisions de la morphogé­nèse puissent conditionner durablement, par relais successifs,les déblocages de l'information génétique au cours du développe­ment et même induire des contextes cytoplasmiques différents

61

pour la cellule oeuf de la génération suivante. Il y aurait là

une place pour que des modifications induites par l'environnementse répercutent, de f8çon plus ou moins durable, au cours des gé­nérations ultérieures.

L'obtention de v8riants à partir de cellules isoléespuis régénération, révélables après une génération ou plus ob­tenue normalement parait ainsi logiquement possible. On peut,aussi envisager le détournement de cultures cellulaires dans le~ens de synthèses utiles plus intensives par l'entretien de cer­taines perturbations du milieu et la cré8tion d'états stables

de non-équilibre. Un catalogue d'impulsions ou de modificationsdu mili~u est à établir. Tous cos thèmes expérimentaux sont étu­diés dans le laboratoire du Professeur DIDdARLY ; la présenteétude essaye d'établir une correspondance théorique à ces travaux.

Ce lourd cadre théorique, que nous avcns tenté d'évo­quer, permet de fixer le concept de "~sage épigénétigue" in­troduit par WADDINGTON et redéfinit de façon mathématiquement

plus rigoureuse par THOM. Ce paysage est l'ensemble de tous lesétats stationn8ires réalisables à partir d'une même informationgénétique (génotype) et accessibles par le fr8nchissement dediscontinuités, ou catastrophes, qui permettent l'entrée sous

la dépendance d'un nouveau bassin d'attraction ou cycle limite.Le développement d'un organisme est ainsi 18 succession des étatsstationnaires que rencontrent les diverses lignées cellulairesqui le constituent. A chaque stade des bifurcations sont possi­bles, certaines branches étant plus profondément catalysées, unphénotype étant l'ultime expression d'un tr8jet effectivementréalisé. D'autres enchainements de structures stables, coupéesde discontinuités, aur8ient conduit à un autre phénotype à partir

du même génotype.

Cette description prend un sens grâce à la possibilitéde faire correspondre aux fonctionnements biochimiques des

systèmes différentiels dont les propriétés qualitatives de sta­bilité et de périodicité peuvent être perçues.

Toutes cos réflexions appartiennent ainsi au domaine

de l'analyse dynamique généralisée et de 18 théorie de la stabi­lité. La méc8nique statistique est elle même enrobée dans ce do­maine où des méthodes analytiques puissantes se développent pour

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caractériser le comportement des systèmes dynamiques non-liné­aires. Selon THOM la stabilité structurale est Wle propriétédes systèmes dynamiques des modèles des processus réels. Le rôledes phénomènes périodiques est de ce fait très important. La

stabilité asymptotique est une propriété structur81e, la stabi­lité orbitale des systèmes dynamiques utilisés dans la descrip­tion du fonctionnement des régulations et des réplications eststructuellement stablè ; la construction d'une mesure invariantepour de tels systèmes, qui ont un ensemble d'attraction, estun problème non-trivial pour la plupart des systèmes dynamiques,par là la réulité expérimentale pourra être retrouvée à un ni­veau supérieur d'investigation.

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BIBLIOGRAPHIE

BABLOYANTZ A., NICOLIS G.-1972-. Chomicol instobilitiGs and

nultiple stocdy stote trcnsitions in MONOD-JACOB· typemodGls.J. Theor. Biol., 34, 1 : 185-193.

BLUMENTHAL R., CHi'lNGEUX J .P., LEFEVER R. -1970-. Une théoriG del'exoitDtion électrique des I:.l6Dlbr8nGS biologiques.

C.R. Acnù. Sci. Paris, t. 270 : 389-392.

BOLOTIN V.V. -1967-. Stctisticnl aspects in the thGory of struc­tural stobility in dynomic stcbility of structura.G. HorLlann Pcrgar.loll Press:67-81 •

EDELSTEIN B.B. -1970-. Biochemicol ~lodel with multiple ste8dystates end hystorosis.

J. ThGor. Biol., 29 : 57-62.

EDELSTEIN B.B.-1971-. Autoca~alysis in a Biological system.

J. ThGor. Biol., 32 : 191-197.

EDELSTEIN B.B. -1970-. InstobilitiGS associotûd with dissipativGstructure.J. Theor. Biol., 26 : 227-241.

FRANKE E.K. -1970-. A WJ th 01"10 tico l [1Oc161 of synchronizcd poriodicgrowth of coll populctions.

J. Theor. Biol., ~ : 373-382.

GLANSDORFF P. ct PRIGOGINE I. -1971-. Thornodynamic Thoory ofStructurG, Stcbility and Fluctuations.

Wiloy 1971.

GLASS L., KAUFFMAN S.A. -1972-. Co-opcrntivo compononts, spotinllocalizntion and oscillotory cellul~r dynnmics.J. Thoor. Biol., 34, 2 : 219-238.

64

John I. GMITRO ; LE. SCRIVEN - 1969 -. A physiooohicioal bas1sfor puttGrn ~nd rythmeTowaros Q ThGoriticQl Biology 2.

GOODWIN B.C. -1969-. A stotistical mGchanics of temporal orga­nisation in cells.

Towarùs h ThGoritical Biology 2.

GOODWIN B.C. -1970-. Model of thG boctcrinl growth cyclestotisticf.il dynamics of a systorLl wi th usymptotic orbitnl

stélbility.

J. Theor. Biol., ~ : 375-391.

GOODWIN B. -1963-. Tonpornl coll orgonizntion.Acudcnic Pross, London.

KERNER TI.H. -1964-. Dynamicol aspects of kinctics.Bul+. Moth. Biophysics, ~ : 333-349.

LA SALLE J.F. -1967-. Stability thGory Gna. tho osymptoticbchoviour of dynamical systems.SymposiwJ Puorto-Rico, Ed. HQlo-h~ss8lc.

LAVENTIA B., NICOLIS G., MERSCHKOWITZ-K..AUFMJIN N. -1971-. ChomicDlinstabilitiCG 8nd relaxation oscillations.J. ThGor. Biol., 32 : 283-292.

LEFEVER R., NICOLIS G., PRIGOGINE I. -1967-. On the Occurence ofoscillations nround thc stendy Stote in Systems ofChemical Rcoctions far from Equilibriwn.

J. Chom. Phys. 11, 3 : 1045-1047.

LEFEVER R., NICOLIS G. -1972-. Chomicol instGbilitios ondsustninod oscillations.

J. Theor. Biol., 12 : 267-284.

LEFSCHETZ S. -1967-. GooDotric difforantial aquations : rocontpc:st Qnc1 proxinate futuro :,(in diffGrontial equations

nnd dynoIilim::l systems).A .P. SYE1posiwll Puerto-Rico ~ 1-14.

65

NEMYTSKII V.V., STEPANOV V.V. -1960-. Tho qualitative theory ofdifforGntinl equations.PrincGton Univ. Press. Mnthem2tical seriGs nO 22.

NEWMAN Stuart A. -1972-. A source of St8bility in MGtobolicNetwerks.

J. Theor. Biol., 35 : 227-232.

NICOLIS G., PRIGOGINE I. -1971-. Fluctuotions in Donequilibriumsystems.

F. N.A. S • .2§. 9 l 2102-2107.

PEIXOTO M.M., -1967-. Qualitative thGory of diffGrential equationsand structural stnbility,(in diffGrential equotions anddynamicol syste~s).

SymposiwJ PUGrto-Rico. Ed. HolG-LasGole : 469-480.

PRIGOGINE I. -1968-. Introduction à ID thermodynamique des pro­cessus irréversibles.Dunod, Paris.

PRIGOGINE I., LEFEVER R., GOLDBETER A., HERSCHKOWITZ-KAUmflAN M.-1969-. S~ill2Gtry brGaking instobilities in biologicol

Nature, 223 : 913-916.

THOM R. -1969-. Topologiccl Qode1s in biology.

Topology, ~ : 313-335.

THm~ R. -1968-. TopologiG ct significntion.L'âge dG 10 sciGnce nO 4.

THOM R. -1969-. A mathemctico1 approach to morphogenesis.Archetypal morphologies.The wistor instituto symPOSiW:l monograph nO 9.

WALTER C.F. -1970-. The occuronce and the significancG of limitcycle bohaviour in control1od biochomical systems.

J. Theor. Biol., 27 : 259-272.