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Périodique de formation en langue française

janvierfévrier-mars

2009

Tiré à part du Vol. 23

N° 1 p. 20-28

Études observationnelles en pharmaco-épidémiologie :

retour d’expériences et propositions pour une approche pragmatique de la conception, de la conduite et de l’analyse des études

Observational studies in pharmaco-epidemiology: feedback from experiences and propositions for a pragmatic approach in design, conduct and analysis of studies

J. Auzerie, R. Brossel, A. Charlemagne, D. Comet, E. Leutenegger, H. Méchin, F. Mistretta, G. Sorba, Groupe de pharmaco-épidémiologie de l’AFCROs

Société éditrice : EDIMARK SASCPPAP en cours - ISSN : 0984-452X

Trimestriel Prix du numéro : 25 €

Ce TAP a été réalisé avec le soutien de

La Lettre du Pharmacologue - Tiré à part du vol. 23 - n° 1 - janvier-février-mars 2009

Nous faisons de vos sp� ialité s n� re sp� ialité

Nous faisons de vos sp� ialité s n� re sp� ialité

Directeur de la publicationClaudie Damour-Terrasson

Rédacteur en chef : P. Jaillon

Comité de rédactionE. Bellissant - O. Blin - R. BordetP. Jolliet - P. Marquet - M. Molimard

Conseillers scientifiquesG. Bouvenot - Ch. CaulinJ. Dangoumau - J.F. Giudicelli

Comité de lectureE. Abadie - Ch. Advenier - H. Allain † - M. AndrejakE. Autret - B. Avouac - B. BégaudJ.F. Bergmann - J.P. Boissel - M. Bourin P. Bousquet - F. Calvo - J.L. Cazor - R. Dahan H. Decousus - J.P. Demarez - M.D. Drici - C. Dubray Ch. Dupont - B. Dupuis - A. Durand - J.L. Elghozi A. Eschalier - Ch. Funck-Brentano J.M. Goehrs - J.F. Henry - J.L. ImbsA. Kher - G. Lagier - S. Laurent - Ph. Lechat J.P. Lehner - C. Libersa - J.L. Montastruc - N. Moore P. Netter - M. Ollagnier - H. Ollat - Ch. Parpex L. Perret - P. Petit - G. Pons - A. Puech - Ch. RicheB. Rouveix - M. Senard - E. Singlas - A. SprietCh. Thuillez - B. Vandel - D. Vasmant - F. Zannad

Fondateur : Alexandre Blondeau

Société éditrice : EDIMARK SAS

Président-directeur généralClaudie Damour-Terrasson

RédactionSecrétaire générale de la rédaction : Magali Pelleau Première secrétaire de rédaction : Laurence Ménardais Secrétaire de rédaction : Maylis Voitellier Rédacteurs-réviseurs : Cécile Clerc, Sylvie Duverger,Muriel Lejeune, Philippe-André Lorin, Odile Prébin

InfographiePremier rédacteur graphiste : Didier ArnoultRédacteurs graphistes : Mathilde Aimée, Christine Brianchon, Virginie Malicot, Rémy TranchantTechnicienne PAO : Christelle OchinDessinateur de création : Sébastien ChevalierDessinatrice d’exécution : Stéphanie Dairain

CommercialDirecteur du développement commercial : Sophia Huleux-NetchevitchDirecteur des ventes : Chantal GéribiDirecteurs d’unité : Jennifer Lévy, Béatrice Tisserand

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Adhérent au SNPMRevue indexée dans la base PASCAL (INIST-CNRS)

La Lettre du Pharmacologue


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Études observationnelles en pharmaco-épidémiologie : retour d’expériences et propositions pour une approche pragmatique de la conception, de la conduite et de l’analyse des étudesObservational studies in pharmaco-epidemiology: feedback from experiences and propositions for a pragmatic approach in design, conduct and analysis of studies●● J. Auzerie1, R. Brossel2, A. Charlemagne3, D. Comet4, E. Leutenegger5, H. Méchin6, F. Mistretta7, G. Sorba8, Groupe de pharmaco-

épidémiologie de l’AFCROs (Association francaise des CRO)

1. Itec Services, Cenon.2. Biologie & Industrie, Montreuil.3. Cemka-Eval, Bourg-la-Reine.4. Axonal, Nanterre.

5. ABR Pharma, Paris.6. Mapi, Lyon.7. RCTs, Lyon.8. Clinact, Sèvres.

RÉSUMÉ

Le groupe de travail “Pharmaco-épidémiologie” de l’Association française des CRO (AFCROs) a réfléchi à quelques recommandations pour la conduite des études pharmaco-épidémiologiques, dans une démarche complé-mentaire des bonnes pratiques proposées par l’ISPE ou par l’ADELF. Ces recommandations s’inscrivent dans une démarche pragmatique de réalisation d’études fi ables et de qualité se focalisant sur les méthodes de sélection des populations, d’analyse des biais possibles et de processus de contrôle de qualité. Sont ainsi abordés les moyens de prévenir, de minimiser, voire de prendre en compte les diff é-rents biais possibles lors de la constitution d’un échantillon représentatif, et les critères de contrôle raisonnablement envisageables lors de la réalisation de ces études. Par son approche pratique, le but de ce travail est bien de proposer le socle d’une réfl exion commune à tous les acteurs de la pharmaco-épidémiologie, et ainsi de poser les bases de recommandations pratiques.

Mots-clés : Pharmaco-épidémiologie – Échantillon – Biais – Contrôle de qualité.

S U M M A RY

The “Pharmaco-epidemiology” working party of the Association française des CRO (AFCROs) has established a number of recommendations for the conduct of pharmaco-epidemio-logical studies as a complement to the good practice guidelines proposed by the ISPE and the ADELF. These recommenda-tions are based on a pragmatic approach to the conduct of good quality, reliable studies with particular emphasis on the methods of selection of populations, analysis of possible biases and the quality control process. Methods designed to prevent, minimize or even take into account the various sources of bias during the constitution of a representative sample and the control criteria that can be feasibly applied during the conduct of these studies are discussed. The objective of this practical study is to propose a common approach for all actors in the fi eld of pharmaco-epidemiological research and the basis for pharmaco-epidemiology practice guidelines.

Keywords: Pharmacoepidemiology – Sampling – Bias – Quality control.

L e groupe de travail “Pharmaco-épidémiologie” de l’Asso-ciation française des CRO (AFCROs) a réfl échi à quelques recommandations pour la conduite des études pharmaco-

épidémiologiques, dans une démarche complémentaire des bonnes pratiques proposées par l’ISPE (1) ou par l’ADELF (2).

Ces réfl exions sont à adapter au cas par cas en fonction des objec-tifs et du contexte des études, mais également des contraintes matérielles, logistiques et réglementaires. Elles s’inscrivent dans une démarche pragmatique de réalisation d’études fi ables et de qualité en pharmaco-épidémiologie, notamment en matière de méthodes de sélection des populations, d’analyse des biais possibles et de processus de contrôle de qualité.Selon la définition de l’International Society of Pharmaco-epidemiology (ISPE), la pharmaco-épidémiologie est l’étude de l’utilisation et des eff ets des médicaments sur de larges popu-lations, appliquant conjointement les méthodes de la pharma-



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Figure. Les diff érentes populations concernées par une étude.

Population de référence

Population cible

Population source

Population de l’étudeou échantillon

Validité interne

Validité externe

cologie et de l’épidémiologie (3, 4). Pour apporter des éléments de connaissance dans le domaine du médicament – conditions de prescription et de suivi, évaluation de l’effi cacité et de l’usage dans les conditions réelles d’utilisation –, on utilise fréquem-ment les études observationnelles du type études transversales, études rétrospectives ou études de cohortes et, de manière moins fréquente, les études cas-témoins. Des études, notamment rétros-pectives, sont également réalisées à partir de bases de données existantes et nécessitent la mise au point d’un protocole, d’un plan d’échantillonnage et l’analyse des biais possibles. Alors que la recherche clinique fait depuis longtemps l’objet de recommanda-tions de bonnes pratiques très codifi ées au niveau international, les études observationnelles sont réalisées de manière beaucoup moins standardisée. Cela est parfois à l’origine d’un manque de crédibilité des résultats de ces études. Cependant, les attentes de la communauté scientifi que et des décideurs (autorités régle-mentaires) vont dans le sens d’une augmentation des exigences de qualité vis-à-vis de ces études (5).

CONSTITUTION DE L’ÉCHANTILLON

Il s’agit d’une étape clé dans les études pharmaco-épidémiolo-giques, car la constitution de l’échantillon conditionne la repré-sentativité et donc la recevabilité des résultats (validité externe). Elle est soumise aux contraintes liées aux limites d’accès aux populations ainsi qu’à des contraintes économiques, qui peuvent être sources de biais parfois importants mais pas toujours faci-lement identifi ables ni maîtrisables.

Les populationsNous pouvons schématiser les diff érents types de populations de la façon suivante (fi gure) :

la population de référence est la population au sein de laquelle ✓

on cherche à obtenir des renseignements. En pharmaco-épidé-miologie, c’est le plus souvent la population susceptible d’être exposée à une prise en charge thérapeutique : population de malades ou population traitée ;

la population cible est la population au sein de laquelle on ✓

décide de réaliser l’étude pour approcher le mieux possible la

population de référence. Si l’on recherche la prévalence d’une maladie, on peut choisir de cibler la population chez qui la maladie a été diagnostiquée par un médecin, tout en sachant qu’une partie des malades n’est pas identifi able, car non diagnos-tiquée ;

la population source est la population accessible (listes d’in- ✓

dividus ou de professionnels), sur laquelle il est possible de recueillir des informations et au sein de laquelle on va constituer l’échantillon à étudier ;

la population de l’étude est l’échantillon sur lequel porte ✓

l’étude et à partir duquel on va estimer les paramètres de la population cible, et donc de la population de référence.Si l’un des choix de population n’est pas approprié, l’estimation du résultat sur la population de référence risque de ne pas être le juste refl et de la réalité.Si la théorie recommande une sélection aléatoire sur l’en-semble de la population cible, la réalité des pratiques consiste souvent à constituer un échantillon à partir d’un accès partiel à la population cible, du fait d’un volontariat limité, d’un taux de répondeurs relativement faible et d’une qualité hétérogène des réponses.

La représentativité de l’échantillonLa qualité du plan d’échantillonnage est donc une question essen-tielle pour la recevabilité de l’étude, et c’est la préoccupation prin-cipale au moment de la conception de l’étude : comment éviter les biais de sélection dans la constitution de l’échantillon ?Dès la défi nition de la population “cible”, on réalise toutes les diffi cultés possibles d’accès aux diff érentes populations et les biais qui peuvent en découler. Dans le cas des études pour lesquelles les patients sont recrutés par des médecins, si l’on envisage à terme un échantillon de patients représentatifs, il faut aussi et en premier lieu évoquer la représentativité de l’échantillon de médecins.Pour défi nir une base de sondage “médecins”, un certain nombre de critères sont susceptibles d’avoir une infl uence sur les résultats :

démographie médicale : âge, sexe, année d’installation, etc. ; ✓

profi l d’activité : mode d’exercice, lieu d’exercice, localisation ✓

géographique, environnement du cabinet, maison de retraite, etc. ;

pratique médicale : compétences particulières, connaissance ✓

du domaine, expérience antérieure, potentiel général d’activité (important/faible), compétence relative au produit et à la gamme, prescripteur/non-prescripteur d’un produit donné, etc.Les deux premiers critères sont indépendants du domaine et adaptables à n’importe quel type d’étude ; le troisième est spécifi que au domaine étudié et peut s’avérer discriminante (cas d’une étude de cohorte de patients traités par un produit donné, pour lequel les médecins non prescripteurs peuvent a priori être exclus).La sélection des médecins ne nécessite pas forcément de recueillir et d’intégrer tous ces critères, mais il est important d’expliciter les critères prioritaires dans l’approche retenue et les modalités de constitution de la base eff ective d’échantillonnage à partir d’un fi chier exhaustif de médecins.



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La prise en compte de l’utilisation antérieure d’un produit peut se justifi er ou non selon l’objectif d’une étude (elle est acceptable dans un contexte de gestion du risque, mais très discutable dans une étude de bon usage).Notre recommandation est de proposer une pré-sélection des médecins (constitution de la population source la plus perti-nente) sur des critères choisis parmi la liste énoncée plus haut, en accord avec les objectifs de l’étude.Pour ce qui concerne les patients, il existe schématiquement deux types de sélection : soit directe vers le patient, soit indi-recte en passant par le médecin. En France, il semble souvent nécessaire de passer par les médecins, lorsque l’inclusion des patients se fait sur un critère de prescription médicale (d’un produit ou d’un traitement). Dans de nombreuses autres circons-tances, notamment pour l’estimation de taux de prévalence, la sélection directe est plus à même de fournir un échantillon représentatif. Quelle que soit l’approche retenue (type d’étude, nature de la population étudiée), il existe des critères à respecter pour que l’échantillonnage soit en mesure de fournir une estimation non biaisée de la population cible. En ce qui concerne les médecins, il faut tenir compte de critères tels que le taux de partici pation attendu et les motifs présumés de non-réponse. Pour ce qui est des patients, il faut tenir compte des caractéristiques atten-dues de la population, du potentiel de nouveaux patients, de l’observance escomptée et du taux attendu d’écarts par rapport au protocole.Une fois les critères d’échantillonnage défi nis, un sondage aléa-toire au sein de la population source ainsi constituée apparaît quasiment obligatoire dans la plupart des études afi n d’éviter tout biais de sélection. L’échantillonnage aléatoire est également indispensable afi n de pouvoir appliquer les propriétés mathé-matiques usuelles pour les calculs de variances et d’intervalles de confi ance.

En pratique Décrire les modalités d’échantillonnage et la justifi cation ✓

des choix opérés dans un plan d’échantillonnage (ou plan de sondage), intégrant la prise en compte ou non de critères de choix des médecins, en fonction des objectifs de l’étude.

Au moment de l’analyse, il faut tenir compte du plan d’échan- ✓

tillonnage pour l’estimation des variances des paramètres évalués (eff et grappe lorsque l’on tire au sort des médecins) [6-8].

LES BIAIS

Un biais, entendu au sens large, traduit l’ensemble des problèmes qui pourraient “fausser” les conclusions d’une étude et donc invalider ses résultats ou, au minimum, amener à les relativiser. Un biais est un écart entre la valeur estimée d’un paramètre et sa valeur réelle, qui n’est généralement pas connue. Pour l’épidémiologiste, le biais est un défaut de validité interne ou l’évaluation incorrecte d’une association entre une exposition

à un facteur et son eff et sur la population cible. Mais le mot “biais” concerne aussi le mécanisme qui introduit le défaut de validité interne.La validité externe, évoquée plus haut, recouvre la question de la généralisation de résultats observés sur une population à d’autres populations, et donc de la représentativité de l’échan-tillon. Un défaut à ce niveau n’entre pas dans la défi nition clas-sique du biais.La plupart des études, et en particulier les études observation-nelles, sont menées au sein d’une population source, popula-tion dont on extrait un échantillon pour la réalisation pratique de l’enquête. Le choix de population source doit permettre de décrire avec le moins de biais possible la population cible, celle qui motive la réalisation de l’enquête et que l’on veut pouvoir décrire, donc celle à laquelle on souhaite pouvoir étendre les résultats de l’enquête.Il y a donc deux niveaux de questions dans la validation des résultats :

les résultats mesurés sont-ils le refl et de la réalité dans la ✓

population cible ?les résultats recueillis sur l’échantillon sont-ils généralisables ✓

à la population cible et, ensuite, à la population de référence ?C’est le premier niveau qui est susceptible d’être limité par un certain nombre de biais intervenant dans la réalisation de l’étude, mais le choix de la population source est également une étape primordiale.Les biais possibles varient suivant le type d’étude, notamment entre les études transversales et les études de cohorte, entre les études observationnelles et les études comparatives (mesure de risque ou mesure d’association).La question des biais est inhérente à la pratique de l’épidé-miologie, et toute étude est susceptible de présenter des biais divers survenant à diff érentes étapes de son déroulement. La préparation d’une étude devrait envisager les biais possibles, liés à la méthode choisie pour répondre à la question posée et aux diff érentes contraintes qui s’imposent dans sa mise en œuvre. L’analyse devrait systématiquement prendre en compte les éventuels biais ou facteurs de confusion et, dans un article, la discussion devrait systématiquement envisager les diff érents biais, évidents ou éventuels, susceptibles d’entacher la validité de la réponse apportée à la question posée ainsi que la façon dont on a pu prendre en compte ces diff érents biais pour inter-préter les résultats.Parmi les diff érents biais décrits dans l’ensemble des études épidémiologiques, certains sont plus particulièrement suscep-tibles de concerner les études pharmaco-épidémiologiques, en particulier les études observationnelles, pour lesquelles la ques-tion de la représentativité par rapport à la population générale est particulièrement importante. L’article de M. Delgado-Rodriguez et J. Llorca (9) est le plus récent sur le sujet : il reprend un travail plus ancien de O.S. Miettinen et compile de nombreux traités classiques d’épidémiologie. Il liste en détail les diff érents types de biais dans les trois catégories ci-dessous, ainsi que des biais spécifi ques aux études cliniques. Les principaux biais de sélection et d’information sont détaillés dans le tableau I.



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Tableau I. Les principaux biais de sélection et d’information en pharmaco-épidémiologie.

Grandes catégories de biais Types de biais Nature ou dénomination du biais

Biais de sélection, d’échantillon Défi nition inappropriée de la popula-tion éligible

Biais des risques compétitifs

Biais liés à un accès aux soins inégal

Biais liés à la durée de la maladie (les patients dont la maladie dure plus longtemps ont une plus grande probabilité d’être inclus)

Biais de “déplétion des susceptibles”

Biais d’incidence-prévalence (biais de Neyman) [si l’on sélectionne les survivants, on sélectionne les cas les moins graves]

Biais de défi nition des cas (si les critères sont trop stricts, ils risquent de ne pas refl éter la réalité de la pratique médicale)

Biais liés au fait que les patients qui survivent plus longtemps sont plus susceptibles de recevoir certains traitements

Eff et “travailleur sain” (healthy worker eff ect), lorsque la population est recrutée en milieu professionnel

Biais particulièrement important dans les études cas-témoins

Biais de Berkson, lorsque la probabilité d’être hospitalisé diff ère chez les cas et les témoins

Biais d’inclusion, lorsqu’un ou plusieurs critères d’inclusion des témoins sont liés à l’exposition

Biais d’exclusion, lorsqu’un ou plusieurs critères d’exclusion des témoins sont liés à l’exposition

Biais de sélection des témoins dans l’entourage des cas : les témoins risquent d’être trop proches des cas

Biais liés à un surappariement

Anomalies d’échantillonnage Biais de citation, lorsqu’un sujet est plus souvent cité dans diff érentes listes de tirage au sort

Insuffi sance de détection de la population source

Biais de détection, notamment si l’exposition infl uence le diagnostic

Biais de mémorisation

Biais survenant lors du déroulement de l’enquête

Problème des perdus de vue, si la raison pour laquelle ils sont perdus de vue est liée au phénomène étudié

Problème des données manquantes

Problème des non-réponses lorsque les non-participants diff èrent des participants à l’étude

Biais d’information ou de classement

Biais de classifi cation Biais de détection

Biais liés à l’observateur ou à l’enquêteur, si le recueil de données n’est pas fait de la même façon suivant le groupe d’appartenance du sujet, ou si diff érents enquêteurs ne procèdent pas de manière homogène

Biais de rappel, notamment lorsque la faculté de se rappeler une exposition est liée à la survenue de la maladie

Biais de déclaration, lorsqu’il y a une sur- ou une sous-déclaration de certains facteurs

Biais de groupe (ecological fallacy) Lorsque l’on compare des données recueillies sur des groupes de sujets et non des individus

Autres biais d’information Régression vers la moyenne

Eff et Hawthorne : modifi cation de la perception des sujets par le simple fait qu’ils sont inclus dans une étude

Biais d’avance au diagnostic

Biais protopathique, lorsqu’une exposition à un facteur est infl uencée par les stades précoces de la maladie étudiée



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Biais de sélectionLes biais de sélection interviennent généralement au moment de la constitution de l’échantillon, c’est-à-dire lors du processus de choix des sujets au sein de la population source. Mais ils peuvent également survenir durant le déroulement de l’enquête.La plupart du temps, il n’existe pas de liste des sujets de la population source, en particulier des patients atteints d’une maladie donnée ou traités par un produit spécifi que. Il faut donc trouver le moyen de toucher les patients concernés, le plus souvent par l’intermédiaire des médecins qui les soignent. Les biais de sélection dans les études pharmaco-épidémiologiques peuvent donc se situer à deux niveaux : biais de sélection et de recrutement des médecins ou des services hospitaliers, biais de sélection des patients par les médecins. Diff érents mécanismes sont impliqués dans ces biais :

une défi nition inappropriée de la population source : les sujets ✓

de l’échantillon ne représentent pas les cas de la population cible. Certains biais de ce type interviennent plus particulière-ment dans les études cas-témoins, notamment pour le choix de l’échantillon témoin ;

des anomalies d’échantillonnage : le principal biais d’échan- ✓

tillonnage est l’absence de randomisation dans la sélection des sujets. Même en cas de tirage au sort, des biais d’échantillonnage sont susceptibles de se présenter. Ils sont liés aux listes utilisées pour le tirage au sort et aux modalités de recrutement ;

des insuffi sances de repérage de la population source (défaut ✓

de diagnostic de la maladie ou d’identifi cation d’une population traitée) ;

des biais liés au déroulement de l’enquête. ✓

Biais d’information ou de classementCes biais sont dus à l’utilisation d’informations erronées. Il s’agit principalement d’erreurs de classifi cation, qui peuvent avoir des causes diverses. Mais on distingue également les biais de groupe, la régression vers la moyenne, dans le cas de mesures répétées, et diff érents biais liés à la réalisation de l’étude.

Biais de confusionSi l’on ne prend pas en compte l’existence de facteurs de confu-sion, ces biais surviennent au moment de l’analyse. Ils constituent un problème majeur dans les études d’observation, car le statut “exposé ou non à un facteur” peut être lié à d’autres facteurs non maîtrisés. Il est indispensable d’ajuster les analyses sur les facteurs de risque connus ou sur les facteurs identifi és comme facteurs de confusion potentiels.Certains biais sont liés à la publication des études : biais de langage lié au fait que seules les études publiées en langue anglaise sont prises en compte dans les méta-analyses, biais liés à l’ensemble du processus de publication des résultats, biais liés à des analyses rétrospectives ou eff ectuées sur des sous-groupes, biais liés à l’absence de publication des études ayant des résultats négatifs, etc.La question des biais apparaît donc largement liée à la probléma-tique du choix de la population source et des méthodes d’échan-tillonnage. S’y ajoute le nombre de sujets de l’échantillon, qui va

infl uencer la précision de la mesure. Il est important de trouver un bon équilibre entre précision et biais. En général, il vaut mieux avoir une étude pharmaco-épidémiologique moins précise mais non biaisée qu’une étude très précise mais biaisée.

En pratique Précaution pour éviter les biais “prévisibles” :

Minimiser les erreurs de classement – car il y a peu de possi- ✓

bilités de les corriger a posteriori – en utilisant des instruments de mesure standardisés et validés ;

En particulier, éviter que les erreurs soient diff érentielles dans ✓

les études comparatives, en utilisant pour ce faire les mêmes outils de mesure et les mêmes enquêteurs, enquêteurs qui, si possibles, ne connaissent pas le groupe du sujet interrogé.Biais identifi és, mais pour lesquels l’action de prévention est impossible ou limitée :

Le plus souvent, des biais prévisibles seraient évitables, mais ✓

au prix de problèmes d’organisation insurmontables. Il est donc nécessaire de discuter les limites des conclusions de l’étude et d’exprimer les résultats avec précaution ;

Stratégies à développer pour limiter l’impact des biais inévi- ✓

tables.Avant l’analyse statistique :

“Blind review” ✓ avec recherche exhaustive des biais détectés a posteriori, identifi és, possibles, incertains, etc. ;

Recueillir le maximum d’informations disponibles sur la ✓

population cible, pour envisager éventuellement des redresse-ments et une modélisation des données manquantes.Pendant l’analyse statistique :

Évaluer l’impact des biais sur les critères d’évaluation (par ✓

exemple, par des techniques d’analyse de sensibilité), décrire le poids des biais ;

Corriger les biais par des techniques de redressement. ✓

Rédaction du rapport : Le rapport doit comporter les résultats et la discussion des ✓

biais identifi és ou possibles. Le degré de “confi ance” dans les résultats obtenus doit être discuté en fonction du poids supposé de certains biais.Pour la publication des études :

Présenter, dans le chapitre relatif à la méthode, la façon dont ✓

on a tenté de minimiser les biais ;Discussion : discuter la prise en compte des biais : mesures ✓

préventives pour les biais “anticipables”, recherche eff ective de biais, discussion de blind review ou équivalent, mesures correc-tives éventuelles, modalités de prise en charge statistique, etc.

CONTRÔLE DE QUALITÉ

La conduite d’une étude pharmaco-épidémiologique, qu’elle soit transversale ou longitudinale, prospective ou rétrospective, nécessite la réalisation d’un contrôle de la qualité des données. Des recommandations existent, mais, à la diff érence de celles relatives aux essais cliniques, elles sont relativement pauvres en ce qui concerne les procédures précises à mettre en œuvre



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pour contrôler la qualité des données. Le référentiel des études pharmaco-épidémiologiques est plus riche de généralités que de propositions concrètes. Le tableau II résume les consignes en matière de contrôle de qualité répertoriées dans les cinq prin-cipaux textes de recommandations. Celles-ci nous amènent à insister sur la nécessité de procédures d’assurance de qualité.

Le protocoleUne recommandation de plan de protocole est proposée dans le tableau III. Ce plan est, bien sûr, à adapter à chaque situation spécifi que. Le secrétariat de la Commission de transparence a mis à disposition un plan de protocole qui est bien adapté aux besoins en pharmaco-épidémiologie.On recommande généralement de n’avoir qu’un seul objectif principal. Il peut éventuellement être assorti de quelques objec-tifs secondaires, mais c’est l’objectif principal qui sert à la défi -nition du critère d’évaluation et au calcul du nombre de sujets nécessaires.Comme pour les études cliniques, le protocole devrait être soumis pour validation à un comité scientifi que pluridiscipli-naire indépendant et comporter la description des moyens mis en œuvre pour contrôler la qualité des données.

La défi nition des variables clésEn pratique, 70 % des variables d’un questionnaire d’étude phar-maco-épidémiologique sont vraiment exploitées et 50 % servent à la rédaction de la publication. Le risque est ici d’introduire des facteurs de confusion. Par ailleurs, pour des raisons de faisabilité (taille de l’échantillon, disponibilité des médecins, contraintes budgétaires), il est préférable de concentrer les eff orts de contrôle de qualité sur le strict nécessaire et de limiter le nombre de variables prises en compte. Les variables utilisées dans l’analyse doivent être validées a priori par le comité scientifi que, inscrites dans le protocole et identifi ées dans le cahier d’observation.

Le test des documents de l’étudeUn test du questionnaire d’étude devrait être systématiquement réalisé avant la mise en route de l’étude. Il permettra de vérifi er la formulation et la compréhension du cahier d’observation, mais aussi la durée nécessaire au médecin pour le remplir et l’adéquation avec la rémunération du médecin. Le test du cahier d’observation peut se faire auprès d’une dizaine de médecins et de patients.

La mise en place de l’étudeLa mise en place d’une étude pharmaco-épidémiologique est primordiale pour une bonne adhésion et une bonne compréhension du protocole par les médecins. Ces études sont souvent réalisées par des médecins qui ont une expérience des essais cliniques, mais elles ont des particularités qui leur sont propres. Il est nécessaire de s’assurer que les médecins ont bien compris les étapes du protocole, et notamment les moyens développés pour la maîtrise des biais. La mise en place peut se faire lors d’une réunion ou d’un face à face, par téléphone ou par courrier. Chaque moyen doit être discuté en fonction des objectifs et de la complexité de l’étude.

Le contrôle centralLe contrôle central des questionnaires d’étude devrait se faire au fur et à mesure de la réception des cahiers d’observation pour pouvoir corriger ou compléter les données clés avec le médecin, par téléphone le plus souvent. Une fois le questionnaire rendu “propre”, une anonymisation secondaire peut être faite. Ces démarches sont réalisées par des moniteurs (attachés de recherche clinique ou épidémiologique [ARC, ARE], ou techni-ciens d’études [TEC]) et s’eff ectuent le plus souvent par téléphone pour ne pas alourdir le monitoring sur site.

Le contrôle sur siteLa mise en œuvre d’un contrôle sur site devrait systématique-ment être discutée. Il devrait avoir pour but de relever des indi-cateurs de qualité et de fi abilité de l’information. Il faut, par exemple, confi rmer la signature du consentement si besoin, aussi bien que la réalité de l’existence du patient et de certaines données sources (10, 11).Le contrôle sur site sera fait avec un certain pourcentage du nombre total des questionnaires d’étude. Les contrôles sur site sont faits, là encore, par des moniteurs auprès d’un échantillon de 5 à 10 % de médecins, tirés au sort. Le contrôle porte sur la concordance entre les informations documentées sur le question-naire par le médecin et les mêmes informations renseignées par interrogatoire le jour du contrôle sur site. En eff et, contrairement aux essais cliniques, il n’y a pas d’accès possible au dossier du patient, sauf si le patient a signé une autorisation spéciale.Les procédures de contrôle sur site doivent être décrites dans le protocole et dans la publication. Mais le manque de référentiel dans ce domaine rend bien des rédacteurs timides face à cette nécessité.Notons que le contrôle sur site n’a pas pour but de corriger les cahiers d’observation (ou les interviews, dans notre exemple), mais seulement d’établir leur taux de précision. La question de l’inva-lidation d’une variable peut alors être discutée, voire demandée, par le comité scientifi que. De même, en cas de contrôle en début de projet, des mesures correctives peuvent être envisagées et diff usées (précisions méthodologiques, levée d’ambiguïtés).Il faut, bien sûr, adapter les procédures de contrôle de qualité aux exigences des études. Les procédures prises pour garantir le contrôle qualité dépendront des facteurs suivants :

la réglementation et les recommandations déjà mises en ✓

place qui correspondent à l’étude ;le type d’étude (bon usage, prévalence, etc.) ; ✓

le type de revue visée pour la publication ; ✓

les moyens budgétaires disponibles. ✓

En pratique Les étapes du contrôle de qualité

Rédaction du protocole, validation par un comité scienti- ✓

fi que ;Défi nition des variables clés ; ✓

Test des documents de l’étude ; ✓

Mise en place de l’étude ; ✓

Contrôle central des données ; ✓

Contrôle sur site. ✓



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Tableau II. Recommandations existantes.

Producteur Contenu et commentaires

CIOMS : Council for International Organisation of Medical Sciences (12)Le CIOMS est une organisation internationale, non gouvernementale, à but non lucratif, fondée par l’OMS et l’UNESCO en 1949. C’est un conseil représentant la communauté scientifi que internationale, comprenant essentiellement les académies nationales de sciences et de la recherche biomédicale.

Les buts du CIOMS sont :• De faire progresser la collaboration internationale de la recherche biomédicale ;• De maintenir des relations collaboratrices avec l’ONU, en particulier l’OMS et l’UNESCO ;• Malheureusement, il n’existe rien de spécifi que sur le contrôle de la qualité des données pour les études épidémiologiques (référence à la déclaration d’Helsinki).

FDA : Food and Drug Administration - Guidance for Industry (13)

D’après Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment (mars 2005), un bon contrôle de qualité requiert les éléments suivants :• Des références fréquentes aux GPP ;• La nécessité d’un protocole détaillé.

Directive 2001/20 (14) Cette directive concernant la conduite des essais cliniques a été adoptée par la Commission européenne du Parlement européen et du Conseil. Ce texte précise notamment les modalités de protection des participants aux essais cliniques.La directive 2001/20 ne s’adresse pas directement aux études pharmaco-épidémiologiques (lorsque ces dernières ne sont pas interventionnelles), et les exclut même du champ de la directive, mais demande, selon l’article 2 §C, que ces études soient menées par des professionnels, donc respectant les GPP.

ADELF : Association des épidémiologistes de langue française

Cette association s’est surtout préoccupée de la déontologie des bonnes pratiques en épidémiologie. Proposition du groupe de travail ad hoc de l’ADELF (2007) : BPE.D’après l’ADELF, un bon contrôle qualité requiert les éléments suivants :• Des procédures normalisées doivent être mises au point afi n de garantir la qualité des données collectées, obtenues, produites ou publiés au cours ou dans le contexte d’une étude épidémiologique ;• Évaluation des taux d’erreurs aff ectant les données. Dans la mesure du possible, un contrôleur de qualité doit être nommé.

ISPE : International Society for Pharmaco-epidemiologyL’ISPE est une organisation internationale qui a pour but de faire progresser la santé publique en créant un forum ouvert d’informations scientifi ques et en dévelop-pant des forums pédagogiques portant sur la pharmaco-épidémiologie.

D’après Guideline for good Pharmacoepidemiology Practices (GPP août 2004) de l’ISPE, un bon contrôle qualité requiert les éléments suivants :• Les méthodes utilisées pour garantir la qualité des données et l’intégrité devront être décrits ;• Toutes les procédures utilisées pour obtenir, contrôler et améliorer la qualité et l’intégrité des données devront êtres suffi samment détaillées pour que d’autres intervenants puissent les reproduire ;Les recommandations de Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) sont une révision et supplantent Good Epidemiological Practices. Les GPP s’appliquent à toute étude en pharmaco-épidémiologie. La portée de ces recommandations s’est élargie pour inclure la gestion du risque.Les recommandations des GPP sont les suivantes :• Aider la recherche pharmaco-épidémiologique à aller chercher de l’innovation méthodologique là où elle se trouve : chez les sondeurs, dans les organismes publics ou privés, français, européens ou américains de statistiques de santé publique (l’utilisation rationnelle de leurs bases de données en dépendra) ;• Promouvoir la bonne recherche pharmaco-épidémiologique en encourageant l’analyse rigoureuse des données ;• Fournir un cadre, une structure pour mener et analyser les études pharmaco-épidémiologiques ;• Faciliter l’accès aux ressources techniques et promouvoir la rigueur des schémas d’études, des plannings et des procédures ;• Chaque étude doit avoir un protocole écrit. Le protocole doit inclure les éléments suivants : l’information personnelle et profession-nelle sur les promoteurs, un résumé de l’étude, un timeline de l’étude, une déclaration de l’étude, la littérature pertinente pour évaluer l’information fi able et les lacunes de connaissances sur le sujet, un protocole détaillé ;• Il faut aussi avoir à disposition : une description des méthodes de recherche utilisées, une prévision de la taille de l’échantillon et des méthodes de statistiques utilisées, une description des méthodes utilisées pour colliger les données, une description des méthodes utilisés pour la gestion des données, une description des méthodes utilisées pour le contrôle qualité, les limites de l’étude (schéma, données, méthodes d’analyse) ;• Description du plan de protection pour les humains ;• Liste des ressources nécessaires pour mener l’étude.Enfi n, les événements indésirables graves ne sont pas du domaine exclusif des essais cliniques. Tous les résultats de tolérance doivent être inclus dans le rapport réglementaire périodique.



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Tableau III. Plan du protocole.

1 Résumé du protocole

2 Justifi cation de l’étude • Produit, médicament, classe thérapeutique et/ou pathologie concernés• Question posée• Justifi cations de l’étude elle-même : analyse bibliographique, intérêt scientifi que de l’étude, caractère innovant de la démarche de l’étude• Justifi cation de la méthodologie adoptée

3 Objectifs de l’étude • Objectif principal• Objectif(s) secondaire(s) éventuel(s)

4 Méthode • Schéma général (type d’étude)• Population

Nombre de sujets nécessaires et justifi cation –Critères d’inclusion –Critères d’exclusion –

• Plan d’échantillonnageModalité de sélection des médecins et des patients –Origine des listes de la population source –Plan de sondage –Justifi cation –

5 Logistique • Sensibilisation, recrutement des centres• Mise en place• Recrutement des patients• Modalités de recueil de l’information• Suivi-monitoring (validation, correction)• Clôture de l’étude

6 Données recueillies

7 Gestion et analyse des données

8 Interprétation et restitution des résultats

9 Aspects réglementaires • Comité de protection des personnes (CPP)• Conseil national de l’ordre des médecins (CNOM)• Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL)

10 Entités propriétaires des documents de l’étude avant et après archivage

11 Comité scientifi que • Composition et rôle

12 Coordination de l’étude

13 Calendrier

14 Bibliographie

CONCLUSION

L’exigence de qualité dans les études pharmaco-épidémiologiques n’est pas une idée neuve ; ce qui est nouveau, c’est la jonction en cours entre les études demandées par le marketing des fi rmes, celles qui accompagnent la vie du produit, de sa naissance à sa mort, et les études de santé publique, souvent initiées par les autorités sanitaires, et plus seulement au moment de l’AMM initiale. Sortis du strict cadre universitaire, ces instruments de connaissance sont irremplaçables. Un autre élément nouveau est l’intégration des avancées méthodologiques venues d’autres champs, par exemple en matière de techniques de sondage et d’analyses statistiques.

En abordant de façon pragmatique la définition des popu-lations et des critères d’échantillonnage, en listant de façon complète les diff érents biais afi n d’en faciliter l’identifi cation et la prise en compte, en proposant des étapes clés d’évaluation de la qualité dans les études pharmaco-épidémiologiques, nous espérons avoir proposé le socle d’une réfl exion commune aux chercheurs, aux autorités, aux industriels et aux sociétés pres-tataires en recherche pharmaco-épidémiologique, et avoir ainsi posé les bases de recommandations pratiques en pharmaco-épidémiologie. ■



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R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S

1. Epstein M. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Phar-macoepidemiol Drug Saf 2007. http://www.pharmacoepi.org/resources/guideli-nes_08027.cfm

2. ADELF. Déontologie et bonnes pratiques en épidémiologie. Août 2007. http://adelf.isped.u-bordeaux2.fr/INFOS/DOCS/Recommandations%202%20-%20Version%20fi nale-France-Aout%202007.pdf

3. Hartzema AG, Porta M, Tilson HH (eds). Pharmacoepidemiology. An Introduc-tion (� ird Edition). Cincinnati: Harvey Whitney Books Company, 1998.

4. Vray M, Hamelin B, Jaillon P ; Round table n°2, Giens XX. � e respective roles of controles clinical trials and cohort monitoring studies in the pre- and postmar-keting assessment of drugs. � erapie 2005;60(4):339-44, 345-9.

5. Vray M, Szafi r D, Jaillon P ; Round table n°3, Giens XVI. Pharmaco-épidémio-logie : identifi cation des besoins, base de données, critères de qualité des études. � érapie 2001;56:349-53.

6. Giraudeau B. L’essai clinique randomisé par grappes. Médecine Sciences 2004;20(3):363-6.

7. Kerry SM, Bland JM. � e intracluster correlation coeffi cient in cluster rando-misation. Br Med J 1998;316:1455.

8. Bennett S, Woods T, Liyanage WM, Smith DL. A simplifi ed general method for cluster-sample surveys of health in developing countries. World Health Stat Q 1991;44(3):98-106.

9. Delgado-Rodriguez M, Lorca J. Bias. J Epidemiol Community Health 2004;58:635-41.

10. Simon T, Hinault P, Goni S et al. L’observatoire du traitement médical de la maladie d’Alzheimer en neurologie libérale et les contrôles de qualité dans les études pharmaco-épidémiologiques. La Lettre du Pharmacologue 2001;15:74-8.

11. Vray M, Joubert JM, Eschwege E et al. Methodology and quality control in EPIGRAM, a pharmacoepidemiological study of obesity in general practice. � e-rapie 2004;59(6):573-9.

12. Council for the International Organization of Medical Sciences (CIOMS). http://www.cioms.ch/

13. Guidance for Industry. Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemio-logic assessment. March 2005. http://www.fda.gov/cder/guidance/6359OCC.pdf

14. Directive européenne 2001/20/CE. Eudralex, Volume 10, clinical trials: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev10.htm

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