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Retour d’expérience sur un plan de
surveillance environnementale dans
une zone dédiée à la production de MTI
Anne Christine Mendes
Pharmacien production
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9 novembre 2017
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Plan
MTI et CTSA
Les sources utilisées pour la surveillance
UMTI : description
Classification au repos
Les process
Méthodologie suivie
La microbiologie : plan de surveillance
Résultats
Conclusion
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Introduction Le Centre de transfusion sanguine des armées (Clamart) produit des PSL dont le
plasma lyophilisé, des PTC, des PTT et depuis peu des MTI-PP et il est engagé
dans une démarche de préparation de MTI expérimentaux.
Le CTSA a modernisé des locaux existants annexes afin de créer des locaux BPF
pour produire des médicaments de thérapie innovante,
Parallèlement à ce projet, le CTSA est engagé dans un revamping des locaux du
CTSA bâtiment principal afin d’être en conformité avec les BPTCT et les BPF LD
1 pour la fabrication de plasma lyophilisé, ce revamping inclut des travaux
HVAC, GTC et sécurisation des locaux,
Ceci a nécessité de demander une autorisation ANSM obtenue en avril 2017 pour
produire des PTC dans les nouveaux locaux UMTI (campagne)
La transformation du bâtiment annexe (UMTI) s’est effectuée en avance de phase
afin de permettre une continuité d’activité MTI-PP et PTC
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Les médicaments de thérapie innovante et produits de thérapie cellulaire : point
règlementaire
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Les MTI : ce sont les médicaments notamment issus de l’ingénierie cellulaire et les
médicaments combinés (avec un DM), ils suivent le règlement sont régulés au niveau
national pour les essais cliniques et au niveau européen pour leur mise sur le marché
et pour l’ensemble des procédures de suivi post autorisation. Comme pour tout
médicament, spécialité pharmaceutique, pour pouvoir être mis sur le marché les MTI
doivent avoir une AMM qui sera obligatoirement obtenue dans le cadre d’une
procédure centralisée. L’évaluation sera effectuée par l’EMA (agence européenne du
médicament) par le CHMP (comité des médicaments à usage humain) en
collaboration avec le CAT.
Les MTI-PP : ce sont des MTI fabriqués et utilisés au sein d’un unique état membre.
Ces MTI-PP sont sous le régime du règlement mais sont exemptés de l’AMM
centralisée. C’est cette catégorie de médicament qui dans le règlement de 2007 est
défini par la terminologie « exemption hospitalière ». Ce type de médicament a été
introduit dans le code de la santé publique par la loi de 2011
LES PREPARATIONS CELLULAIRES: Ils ne sont pas des médicaments mais des
produits de santé sous la compétence de l’ANSM.
Règlement 1394/2007 du parlement européen et du conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de
thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE
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Description de l’unité
le CTSA : 2 bâtiments distincts
Le bâtiment principal et les ZAC
Fabrication de plasma lyophilisé (PSL, LD 1
des BPF) et unité de thérapie cellulaire et
unité de thérapie tissulaire (selon décision 27
octobre 2010),
UMTI
Fabrication de MTI-PP et de PTC (back up
autorisé pendant la période des travaux),
Le MTI-PP fabriqué est dénomé : Cellules
Stromales Mésenchymateuses autologues
amplifiées in vitro
Les PTC sont des cellules souches
hématopoïétiques allogéniques ou
autologues ou USP.
Mise en service récente
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Les sources utilisées dans le domaine de la surveillance des locaux
Norme ISO 14644-2 : 2015 (Norme NF EN ISO 14644-2 février 2016) BPF (référentiel opposable en mai 2018 pour la fabrication MTI-PP),
Surveillance des salles propres au regard de la propreté particulaire de l’air , John G
Hargreaves, janvier 2016, colloque ASPEC (communication orale)
Documentation fournisseur des équipements présents dans la salle et des
compteurs, DOE, documents de classification au repos (réception des locaux)
Un écart noté par l’ANSM lors de l’inspection PTC , 2014 : « l’analyse de risque ou le
rationnel de choix de la périodicité des contrôles environnementaux de la ZAC n’ont pas été
réalisés »
« Comptage particulaire en zones classes : approches pratiques et conditions de
mise en œuvre », Commission SFSTP, STP pharma pratiques, vol 26, n° 3, mai-juin
2016,
Revue Salles propres
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L’UMTI : objet de notre étude
« Revamping » d’une unité
existante de préparation
(dédiée recherche)
Nécessite de répondre aux
BPF (MTI exp et MTI-PP)
Locaux exigus mais
fonctionnels
Classe A (PSM) dans B
Couloir classe B
Zone de stockage classe C
Point faible : pas de marche
en avant mais procédure
pour éviter croisement
personnels
Locaux peu utilisés,
Excentrés
Mise en service récente
Process différents
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UMTI : le plan
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La classification au repos : positionnement des compteurs de particules selon ISO 14644-1
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Description et résultats de la classification au repos : deux classifications/deux
prestataires
Dans les deux salles <24 m2 donc 6 points de prélèvements
particulaires (surface élémentaire de 4 m2)
Les points sont répartis sur toute la surface disponible,
Chaque point doit être conforme
Salle épiderme : points avec valeur moyenne max
Point 1 (près bouche reprise) : 2025 part/m3
o Particules 5 µm : aucune détectée
Point 2 : 450 part/m 3
Salle CSM : points avec valeur moyenne max (0,5µm)
points 2 (étuves) et 3 (bain marie) : 120 part/m3
o Particules 5 µm : aucune détectée
CONFORMITE PARTICULAIRE et temps de récupération de 7 minutes.
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Quel est l’intérêt pour nous de surveiller (hors aspect opposable) avant toute
réelle production ?
Surveillance :
observations réalisées par mesurage, selon un plan et une méthode
définis , la surveillance peut être continue séquentielle ou périodique,
fréquence spécifiée
Ces infos peuvent servir à détecter des tendances en activité et
fournir une assistance au procédé.
Locaux neufs,
Equipe nouvelle, process MTI-PP peu mis en œuvre
Nombreux consommables
Bionettoyage : nouveau marché
Surveillance des équipements notamment centrifugeuse,
frigo, bain marie et connecteuse stérile
Niveau de surveillance à évaluer (alerte, action)
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Salles UMTI : salles CSM et épidermes
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Positionnement des compteurs
particulaires et GTC
Compteurs mobiles utilisés pour la
surveillance des locaux B au repos et
en activité en attendant la GTC,
GTC non active mais compteurs pré-positionnés
Dans les PSM : sonde isocinétique positionnée de
telle sorte de pourvoir techniquer et avoir un
prélèvement pertinent,
Dans les locaux : choix du aux contraintes
d’infrastructure et au dessus bouche reprise et
prise en compte du test fumées,
Positionnement pas de remarques des autorités
sanitaires, Mais pas d’étude formelle amont (analyse de risque)
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Des process PTC et MTI –PP « non industriels » :
objets du transfert vers UMTI
Procédé PTC : Ce sont des cellules souches
hématopoïétiques qui sont préparées. Les greffons sont préparés
selon des standards de préparation bien établis : concentration
cellulaire, congélation, décongélation, désérythrocytation,
déplasmatisation et lavage. Ces étapes sont bien codifiées mais
des différences de production souvent mineures existent entre
chaque unité de production.
Procédé A dans D ou C
Procédé MTI-PP : Selon la numération
cellulaire de départ, les cellules mésenchymateuses sont mises en
culture dans un nombre d’unité de culture (cellstack), les étapes
sont l’ensemencement, le renourissage (changement de milieu de
culture et la récolte des CSM), le repiquage correspond à la
nouvelle phase d’ensemencement en vue d’une deuxième
injection au patient. Ce procédé de culture des CSM se réalise
dans un milieu de MEM alpha additionné de lysat Plaquettaire de
grade Clinique (à l’aide de systèmes clos stériles),
Procédé A dans B
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Méthodologie : définie dans la norme iso mais adaptée à nos contraintes Cet exposé ne porte que sur la surveillance des salles B.
Les BPF indiquent : « Il est recommandé d’appliquer les principes similaires de surveillance pour les zones de classe B,
toutefois la fréquence d’échantillonnage peut être diminuée Le niveau de surveillance doit être déterminé en fonction de la
conception de la zone, notamment des dispositions mises en place pour séparer la zone de classe A de la zone de classe
B ».
« Rationnel de choix » de positionnement (pas d’analyse de risque formalisée)
Résultats des essais de classification au repos utilisés pour la réception des locaux,
Surveillance manuelle et enregistrement au repos
Iso : emplacement des compteurs, orientation sonde, fréquence de mesurage, facteurs
impactant le résultat
En activité
Essai « run à blanc» sans milieu BTS mais ouverture des consommables
Essai : contamination particulaire de chaque équipement en activité
Etude des résultats
Analyse de risque
Essais media fill tests : MPT (utilisés pour validation/habilitation des personnels)
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Risques particulaires identifiés : points à considérer
Les sources de contamination sont listées
Locaux
Flux consommables et nature des consommables
Personnels
Matériels
Process et phases contaminantes (circuit ouvert)
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Surveillance au repos
Les points les plus critiques (3 par salle) au repos ont été surveillés
2 puis 1 fois par mois en dehors de toute production
Salle CSM et salle épiderme
Résultats sensiblement les mêmes que lors de la classification au repos
Prélèvement de 28,3 l par minute pendant 35 minutes (1m3) trois points par salle et 1
point couloir
Points 1, 2 et 6 salle épiderme
Points 2, 3 et 4 salle CSM
Couloir : pas d’intérêt ?
Les résultats ont permis une meilleure connaissance du comportement particulaire de la
salle mais n’ont pas permis d’apporter des informations supplémentaires,
Ces comptages sont maintenus 1 fois par mois en dehors de toute production jusqu’à la
mise en place de la GTC fonctionnelle
A permis de vérifier le positionnement point critique des sondes isocinétiques des deux
pièces
Permet de vérifier le comportement particulaire car productions très ponctuelles (donc
comptage en activité peu fréquent)
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Run à blanc et comptage auprès de chaque matériel en activité
« Run à blanc » :
Mimer le déplacement (deux techniciens) et la rupture des
conditionnements des consommables en activité
Positionnement du compteur sous le PSM :valeurs 0
Dans la salle : près du PSM, près des étuves et près de la centrifugeuse
Enregistrement pendant 35 minutes
o Toujours conforme aux BPF (classe B) valeurs max : 247000 (0,5) et 2400
(5)
Comptage auprès de chaque matériel en fonctionnement
Centrifugeuse en fonctionnement (près de la grille)
Frigo en fonctionnement
Connecteuse stérile, ouverture porte étuve,,,
o Valeurs : conformes, frigo plus contaminant : 54558 (0,5) 318 (5) (moyenne)
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Analyse de risque : risque de contamination particulaire du produit
Personnels : Personnels habilités
Nouveaux personnels habilités
Nouvelles tenues classe B
Personnel stressé
Aide opérateur ou opérateur
Technicien dont la technique < 2 mois
Technicien portant des lunettes
Port du badge de détection anoxie
Nombre de techniciens
Technicien de maintenance habilité présent
Matériels Centrifugeuse en fonctionnement et vitesse de rotation
Frigo en fonctionnement ou non
Etuves : ouverture
Etuves gaz (filtre valide)
Etuves remplissage de l’eau
Connecteuse stérile
Bain marie à sec
PSM mode réduit ou mode normal
Chariot roulant
Chaises mobiles
Microscope
De nettoyage : IPA stérile spray ou lingettes
Matériel après maintenance
Matériel après qualification
Locaux Ouverture porte
Pression et variations
Hygrométrie
température
Temps de retour à la pression N
Zones mortes (test fumées)
Temps de décontamination de la salle
bouches de soufflage/bouches de reprise
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Matière
Cellstacks
Moelle poche
Bouchons
MEM alpha
PBS macopharma
Trypsine sigma aldrich
Poche recueil moelle avec ACD
Kit d’ensemencement
Kit changement de milieu
Kit de repiquage
Poches de transfert double
Poche de transfert EVA
Lingettes stériles
Lingettes bleues
Spray IPA
Frottement des consommables entre eux sur un chariot par un
technicien
Méthode (extrait) Déballer la(les) poche(s) de LPC et en vérifier l’intégrité (au niveau
des tubulures) : classe B
Percuter la poche de LPC avec un site d’injection au niveau de la
cheminée.: PSM
A l’aide d’une seringue de 1 mL munie d’une aiguille 18G prélever
120µL d’héparine : PSM
Retirer le capuchon transparent du site d’injection, le percuter avec
la seringue contenant l’héparine et injecter les 120 µL : PSM
Enlever la seringue de 1 mL en laissant en place l’aiguille dans le
site d’injection (éventuellement à l’aide d’une pince clamp) : PSM
Retirer la seringue et l’aiguille du site, remettre le capuchon sur le
site et homogénéiser la poche de LPC par retournements.
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Aspect particulaire : résultats Epiderme
Pour chaque point dans chaque salle 1 m du sol :
o près du PSM,
o près étuve,
o près centrifugeuse,
Résultats des contrôles particulaires sont conformes BPF en activité (n=4)
Grandes variations :
o Point « étuve » le plus critique car près reprise mais loin du PSM
o Seuil alerte :
• 320 000 (0,5) et 2700 (5)
• trois excursions consécutives sur 5 minutes : investigation et
action : à finaliser
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Discussion
Surveillance selon iso 14644-2 : améliorer la
connaissance des installations et du process,
optimisation des coûts,
Installations : oui, reprise : concentration des particules
Process : oui
Optimisation des coûts : non
Adaptation des postures : oui
Formation du personnel : oui
Changement matériel : avant/après : oui
Changement équipe : oui potentiellement
Nettoyage : oui
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Aspect microbiologique : un plan de surveillance
BPF : LD1-18 : « les opérations aseptiques doivent être fréquemment surveillées… ». Une surveillance
microbiologique supplémentaire est également nécessaire en dehors des phases de production : validation,
nettoyage et désinfection,
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Surveillance microbiologique
Résultats : Pas de contamination des produits PTC ou MTI-PP lors des
productions,
Contamination par moisissure cet été lors d’un contrôle au repos,
gélose countact
Description de la souche : alternaria infectoria
Analyse des causes probables et actions correctives :
o Meilleure désinfection des passes plats
o Formation et habilitation au nettoyage des passes plats
o Mise à plat de la stratégie de décontamination des consommables
o Validation de la décontamination des consommables avec nouveau
produit (utilisation alcool transfert)
o Gestion PSM et nettoyage en fin de manipulation
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Nettoyage des PSM et DSVA
AVANT : Nettoyage des PSM avec deux produits surfanios et bactéranios stériles en
alternance mensuelle après chaque manipulation selon un mode opératoire bien
établi : temps de contact 7 minutes et rinçage par IPA stérile,
APRES contamination : nettoyage des PSM surfanios/bactéranios
DSVA des PSM 2 fois par mois,
Péroxyde d’hydrogène 7,5 % (v/v)
Appareil : Philéas 25
Méthode (programme):
volume 1 m3, 10mL/m3, retard 2 min,
nombre cycle 6,
Contrôle de diffusion : bandelettes réactives,
Traçabilité,
Contrôle par géloses countact,
pas de contamination après DSVA et en contrôle routine
Source : Communication Orale, JM EVANNO, DEVEA, « décontamination des PSM :
nouveau protocole », Congrès Contaminexpert 29 mars2017. 24
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Les résultats : plan de surveillance à modifier
Particulaire :
au repos : contrôle bi mensuel puis tous les mois
En activité : contrôle de la salle de travail B avec trois
compteurs mobiles
Détermination des points critiques et mesures
répétées
Niveau d’alerte et de contrôle déterminés
Mais système clos dans le local B
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Conclusion Plan de surveillance à réviser
Intérêt : implication du personnel, motivation, responsabilisation,
éradication des sources d’erreur potentielles (IPA spray),
Pas de surprises au niveau particulaire : locaux neufs et process
moins contaminants que prévu
Au niveau microbiologique :
surveillance intéressante car locaux pas utilisés chaque jour,
stratégie de choix des points à contrôler,
Périodicité : bi-mensuelle pour A, B, C au repos selon
cartographie définie
Nombre de points au repos en salle B sera augmenté
En activité lors de chaque production,
En fonction des résultats pourra être revue.
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