METEOSPASMYL et

« Bonnes Pratiques Cliniques »

DANS LE SYNDROME

DE L’INTESTIN IRRITABLE (SII)

Plan

Difficultés des essais cliniques dans le SII

Recommandations pour la conduite des essais

cliniques dans le SII

Meteospasmyl une étude clinique récente en

adéquation avec les « bonnes pratiques

cliniques » dans le SII

Difficultés des essais cliniques

dans le SII

SII

Etiologie multifactorielle

– Pas de facteur discriminant

Diagnostic d élimination

– Pas de marqueur biologique

– Pas de marqueur morphologique

Critères d’évaluation

– Grande variabilité interindividuelle

des symptômes

– Grande variabilité intra individuelle

des symptômes au cours du temps

Traitements symptomatiques

Ulcère duodénal

Etiologie principale connue

– Présence d’Hp

Diagnostic relativement aisé

– Ulcération endoscopique

– Présence d’Hp sur biopsies…

Critères d’évaluation clairs

– Cicatrisation endoscopique

– Éradication d’Hp

Traitements curatifs

– IPP cicatrisation de l’ulcère

– Antibiotiques éradication Hp

Duracinsky M et al. Colon Rectum . 2007; 1:248-54

SII : une démonstration d’efficacité plus difficile

Difficultés des essais cliniques

dans le SII

Effet placebo marqué dans le SII – 40% en moyenne jusqu’à 70%

– Plus élevé en cas de symptômes sévères

– Supérieur dans les études cliniques (patients encadrés)

– Variable avec le critère d’évaluation

• Plus élevé avec le critère « amélioration globale des symptômes »

• Moins élevé sur le critère « réduction de la douleur abdominale »

– Variable dans le temps

• Max entre la 8ème et la 12ème semaine

• Décroissant après la 12ème semaine

Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34

SII: durée de l’essai pour s’affranchir de l’effet placebo?

Recommandations pour des

essais cliniques dans le SII

Critères d’éligibilité

– Diagnostic du SII selon les critères de Rome III

– Définition de la population :

• Inclure des patients suffisamment symptomatiques: douleur modérée et répétée

comme douleur abdominale au moins 2 fois par semaine pendant les 2 semaines

précédant l’inclusion et d’intensité d’au moins 3 sur une échelle allant de 0 à 7

• Exclure les patients excessivement symptomatiques

(EVA > 80mm), qui réagiront sans doute moins bien aux traitements

pharmacologiques (forte composante psy)

• Exclure les patients ayant une ancienneté trop importante de leurs troubles (>10 ans)

– Etat psychologique

Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34

SII: nécessité d’une éligibilité dirigée pour démontrer une efficacité

Recommandations pour des

essais cliniques dans le SII

Thérapeutiques associées

– Dans l’idéal, pas d’autres traitements que ceux de l’essai .

– Dans la réalité, lister les traitements autorisés et interdits

Design de l’étude

– Essai randomisé en groupes parallèles, comparant le traitement au

placebo :(pathologie bénigne, importance de l’effet placebo, absence de

traitement de référence)

– Essai multicentrique chez des patients ambulatoires (ville ou hôpital)

– Sur plusieurs centaines de patients (essai de phase III de démonstration

d’efficacité)

Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34

SII: le recours à un protocole réaliste et à un design robuste, éthique

Recommandations pour des

essais cliniques dans le SII

Durée de l’étude– Entre 4 et 8 semaines (recommandation EMEA)

Période de pré-inclusion (run-in)– Durée de 1 à 3 semaines pour

• Vérification du diagnostic, vérification de la présence des symptômes, vérification de

l’observance des patients, arrêt des médicaments interdits

Critères principaux d’évaluation– Le patient est le meilleur expert pour juger de l’évolution d’une pathologie

symptomatique, et en particulier de la douleur.

– Critère principal = douleur / inconfort abdominal

– Co-critère principal= soulagement global des symptômes

(recommandation EMEA)

Duracinsky M et al. Gastroentérologie clin et biol. 2009;33 (Suppl. 1):S26-S34

SII: durée ≥ 4 sem, run in, critère principal évalué par le patient

Recommandations pour des

essais cliniques dans le SII

Critères secondaires

– Si qualité de vie

• Intégrer une approche multidimensionnelle ( sociale, relationnelle)

• Amélioration des symptômes du SII toujours plus rapide que (même si liée à)

l’amélioration de la fonction sociale relationnelle professionnelle

– Intérêt si

• Durée de l’essai supérieure à au moins1à 2 mois

• Utilisation d’échelle spécifique du SII et non échelle générique

Fréquence de mesures des critères

– Quotidienne , hebdomadaire, mensuelle (en dehors des mesures à l’inclusion et en fin de

l’essai)?

– Automesure quotidienne pour les symptômes• Évolution précise mais risque de données manquantes

– Fréquence mensuelle pour la qualité de vie

– Dépendante de la durée du traitement• Automesure quotidienne pour des essais de durée <4 semaines

Duracinsky M et al. Colon Rectum . 2007; 1:248-54

Recommandations pour des

essais cliniques dans le SII

Difficultés d’interprétation des résultats

– Pas de consensus sur la différence cliniquement pertinente entre les 2

groupes de traitement

• Différence de 10% à 15% ou 10mm sur une EVA de douleur abdominale ou

sur une EVA globale des symptômes?

• Un point de différence sur une échelle de Likert à 5 points?

– Pas de consensus sur la définition de répondeur

• 10%, 20%, 30% d’amélioration du score de la douleur par rapport au score de

début?

Tolérance

– Nécessité d’un bon profil de tolérance ou d’un bon rapport bénéfice/risque

• Différence d’efficacité par rapport au placebo de 10 à 15%

• Pathologie considérée comme bénigne

Duracinsky M et al. Colon Rectum . 2007; 1:248-54

SII: définir une pertinence clinique pour interpréter

Recommandations pour des

essais cliniques dans le SIIComparateur d’un nouveau traitement : le placebo (en l’absence de

traitement de référence)

Taille de l’échantillon (effet placebo d’au moins 40%)

Période de pré inclusion ne permet pas l’ élimination de tous les placebo-

répondeurs

Essai croisé = fausse bonne idée

Echantillon >150-200 patients pour essai de démonstration d’efficacité

clinique d’un traitement médicamenteux

Inclure des patients suffisamment douloureux ( mise en évidence d’une

amélioration des symptômes)

Ne pas inclure des patients trop douloureux :pathologie ancienne ( >10 ans)

ou patients trop anxieux

Traitements autorisés ou interdits ni trop stricts (difficultés de recrutement ) ni

trop larges (risque d’interférence avec le traitement à évaluer)

Critère principal: douleur abdominale +/- soulagement global des symptômes

EMEA

Efficacy of Alverine Citrate/Simeticone (ACS) combination on abdominal

pain/discomfort: European, randomised, double-blind, placebo-controlled

study on parallel groups of patients with irritable bowel syndrome (IBS)

T.Wittmann*1, L. Paradowski2, P. Ducrotté3, L. Bueno4, M. Andro-Delestrain5, J. Grouin6

1First Department of Medecine, University of Szeged, Szeged, Hungary 2Department of Gastroenterology and Hepatology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Poland3Gastroenterology, University Hospital, Rouen, France4Neurogastroenterology, INRA, Toulouse, France5Medical Affairs, Mayoly-Spindler, Chatou, France6INSERM U657, University of Rouen, Rouen, France

METEOSPASMYL

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Objectif et méthodologie

Objectif

– Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’association citrate d’alverine /

siméthicone chez des patients présentant un SII selon les critères de

ROME III .

Méthodologie

– Etude multicentrique, randomisée, en double aveugle, controlée versusplacebo sur des groupes parallèles

– 17 centres de gastro-entérologie actifs en Hongrie et en Pologne

– de Juillet 2007 à Juin 2008

– Randomisation centralisée , stratifiée par pays et effectuée à l’aide d’unsystème interactif de réponse vocale

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Evaluation de la supériorité de MeteoSpasmyl par rapport au placebo

Critères d’éligibilité

Critères d’inclusion principaux

– Patients ambulatoires, hommes ou femmes, âgés de 18-75ans

– Avec SII quel que soit le sous type diagnostiqué selon lescritères de Rome III

– SII: histoire de la maladie inférieure à 5 ans

– Douleur abdominale / inconfort ≥ 2 jours par semaine durantchacune des 2 semaines de la période de run in

– Douleur abdominale /inconfort d’intensité ≥ 60 mm à l’EVAlors de la randomisation sur la base des 7 jours précédents.

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Critères d’inclusion conformes aux « BPC » dans le SII

Critères d’éligibilité

Critères d’exclusion principaux

– Autre diagnostic que celui de SII (syndrome, constipationfonctionnelle diarrhée fonctionnelle)

– Présence de signes d’alarme (anémie, rectorragie, perte de poidsinexpliquée, altération de l’état général )

– Cause sous jacente entraînant un doute sur la pertinence dudiagnostic de SII (antécédents de cancer gastro intestinal ou dechirurgie gastro intestinale importante, pathologie systémique).

– Patients avec intolerance connue à l’association CAS ou à l’un deses composants ou ayant regulièrement utilisé l’association CASau cours des 6 mois précédant l’inclusion.

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Critères d’exclusion conformes aux « BPC » dans le SII

Facteurs, traitements

concomittants

Facteurs concomitants

– Les échelles de Hamilton (HAM-D) Echelle de dépression et (HAM-A)Echelle d’Anxiété utilisées pour détecter les symptômes des troubles

dépressifs ou anxieux .

Traitements interdits et autorisés

– Pas de modification des habitudes alimentaires

– Interdits: antispasmodiques, laxatifs, anti diarrhéiques

– Autorisés: anxiolytiques et antidépresseurs si

• Instauration avant l’étude

• Posologie stable au cours des 3 à 4 mois précédant l’étude

• Posologie stable pendant les 4 semaines de l’étude

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Eligibilité réaliste pour un recrutement mimant « la vraie vie »

S-2

Randomisation

S 0 S4S1 S2

Run in

sans traitementPériode thérapeutique en double aveugle

Pré -inclusion Fin de l’essai

Alverine Citrate/Simeticone 3 capsules/jour

Placebo 3 capsules/jour

Design

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Design et durée conforme aux « BPC » dans le SII

Critères d’évaluation

Efficacité (évaluations faites par le patient )

– Critère principal :

• Évolution de l’intensité de la douleur / inconfort abdominal (score EVA) entre

S0 et S4

• Taux de répondeurs à S4 (% de patients ayant une diminution du score EVA ≥

50 % entre S0 et S4).

– Critères secondaires :

• Évaluation globale du traitement par le patient à S4.

• Taux de répondeurs à S2 (% de patients ayant une diminution du score EVA ≥

50% entre S0 et S2).

• Evaluation des selles selon l’échelle de Bristol

Tolérance

– Effets indésirables et examens biologiques et biochimiques standard

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Critères d’évaluation conformes aux « BPC » dans le SII

Données recueillies par le patient

Carnet quotidien :

– Intensité de la douleur abdominale / inconfort

– Type et fréquence des selles (BSFS)

– Ballonnements

– Tout autre symptome GI

– Prise du traitement de l’étude

– Autres médicaments utilisés

A chaque visite :

− Cotation de la douleur abdominale / inconfort relative à la semaine

précédente (EVA)

S 4 :

− Evaluation globale du traitement (Echelle de Likert en 5 points)

WittmannT et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31:615-24

Analyse statistique

Les analyses principales conduites

– en Intention To Treat population (ITT)

– avec le principe “Last-Observation-Carried-Forward “(LOCF) imputation

pour les données manquantes par la dernière valeur disponible.

Analyses des critères d’efficacité :

– Analyse primaire :

• Analyse de covariance non paramétrique basée sur les rangs faite sur les scores EVA de

la semaine 4* en raison de la distribution non normale de la variation du score EVA

– Analyse secondaire :

• Analyse par un Test Cochran-Mantel-Haenszel du taux de patients répondeurs (defini

comme un patient avec une réduction d’au moins 50% du score de l’EVA par rapport à la

valeur initiale).

• Analyse également effectuée avec une réduction d’au moins 60% du score de l’EVA.

*taking account of treatment, baseline VAS and country

Démographie et anamnèse à S0( population en ITT )

Alverine Citrate/

Simeticone

Placebo Overall

Number of patients 205 204 409

Female Number (%) 147 (71.7%) 145 (71.1%) 71%

Age (years) Mean (SD) 46.5 (13.5) 46.0 (14.3) 46 (13.9)

Time elapsed since IBS diagnosis (months) Mean (SD)

22.7 (21.0) 18.7 (19.1) 20.7 (20.2)

Number of days with symptoms/month Mean (SD) 22.1 (7.9) 23.4 (7.5) 22.7 (7.7)

Associated complaints (% of patients)

bloating 93.7% 95.6% 95%

Bowel habit disorders 84.9 % 83.8 % 84 %

Other digestive symptoms 25.9% 27.9% 27%

Patient disposition (%)

Completed

Early withdrawal

202 (97.5%)

5 (2.4%)

197 (96%)

8(3.9%)

399 (97.5%)

13(3.2%)

Population représentative des patients SII consultant pour la 1ère fois

(SII récent, suffisamment intense)

Des caractéristiques basales comparables entre les groupes

Scores d’anxiété HAM A et de dépression HAM D

10% des patients avec des symptômes sévères

Principales pathologies

– HTA (27,7%), RGO (18%), troubles psychologiques (14,3%)

Médicaments

– Produits cardiovasculaires (33,3%), antiacides essentiellement

IPP (26,7%), anxiolytiques (10,7%),antidépresseurs(8%)

Population représentative des patients SII vus par MG et GE en 1ère ou en

2ème intention

Pathologies et médicaments conco-

mittants à S0 (population en ITT )

METEOSPASMYL diminue significativement la douleur abdominale /

inconfort comparé au placebo

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Baseline Week 1 Week 2 Week 4

Me

dia

ne

s V

AS

va

lue

s (

mm

)

ACS

Placebo

p=0.02

p=0.047

Amélioration de la douleur abdominale

/ inconfort à S4 critère principal

Taux de répondeurs à S4 critère

principal

Taux de patients répondeurs (≥ 50% réduction de la douleur abdominale/inconfort)

toujours plus élevé sous METEOSPASMYL et significativement à S2 et S4.

16,7%

27,9%

46,8%

10,4%

17,2%

34,3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Week 1 Week 2 Week 4

% o

f re

sp

on

de

rsACS

placebo

p=0.01

p=0.01

46,8%

36,6%34,3%

27,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

≥50% ≥60% of reduction of

pain intensity

% o

f re

sp

on

ders ACS

placebo

p=0,01

p=0,037

Supériorité de METEOSPASMYL par rapport au placebo sur le nombre de patients

répondeurs à S4 quel que soit le seuil défini

(réduction ≥ 60% ou ≥ 50%de la douleur abdominale / inconfort ).

Taux de répondeurs à S4

62,5%

28,3%27,0%

10,5%

23,2%

48,5%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

agree or

strongly agree

neither agree

nor disagree

strongly

disagree or

disagree

% o

f p

atie

nts

ACS (N=205)

placebo (N=204)

62,5%

28,3%27,0%

10,5%

23,2%

48,5%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

agree or

strongly agree

neither agree

nor disagree

strongly

disagree or

disagree

% o

f p

atie

nts

ACS (N=205)

placebo (N=204)

Evaluation globale du traitement

à S4 critère secondaire

METEOSPASMYL améliore significativement (p=0.0001) par

rapport au placebo les problèmes intestinaux des patients

“The treatment has helped to improve my bowel problems”

(5-points Likert scale)

22%

9%

23%

16%

22%

14%

25%

11%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

baseline week 4

% o

f p

ati

en

tstypes 6&7 ACS

types 6&7 placebo

types 1&2 ACS

types 1&2 placebo

Evaluation des selles (Bristol Stool

Form Scale) critère secondaire

Diminution de la diarrhée et de la constipation entre S0 etS4 dans les2 groupes

Facteurs concomittants critère

secondaire

Alverine Citrate /

Simeticone

(n=205)

Placebo

(n=204)

HAM-D

HAM-A

HAM-D

HAM-A

12.2±6.0

14.3±8.0

8.9±5.2

9.3±6.3

11.9±6.0

13.8±7.5

8.9±5.5

9.7±6.6

Baseline

Week 4

Réduction des scores HAM D et HAM A entre S0 et S4 dans les 2 groupes

Tolérance

Treatment emergent adverse events which occurred in 2% of Patients

ACS Placebo

Number of patients 207 205

With any adverse event 17.9% 24.4%

With drug related adverse event 3.4% 5.9%

With serious adverse event * 0.5%* 0%

Withdrawn due to adverse event 0.5% 1%

* tendon rupture not related to study treatment

System Organ Classa

ACS PlaceboPreferred Term [N (%)] (N=207) (N=205)

Gastrointestinal DisordersNausea 2.9% 5.4%

Abdominal Pain Upper 1.4% 3.4%

Nervous System Disorders

Headache 3.4% 5.9%

General Disorders

Asthenia 0.5% 2.0%

Ear and Labyrinth Disorders

Vertigo 1.9% 2.0%aMedDRA V 11.0 applied

Tolérance et événements indésirables comparables entre les groupes

1ère étude clinique d’un antispasmodique

– Utilisant les critères de ROME III,

– En conformité avec les recommandations de l’ EMEA et des

groupes d’experts

Amélioration significative sous MeteoSpasmyl de la

douleur abdominale/inconfort

– Quel que soit le sous type de SII

MeteoSpasmyl un choix thérapeutique en 1ère ou 2ème

intention

Conclusion MeteoSpasmyl en

adéquation avec les BPC dans le SII