Rencontres Rencontres du 2ème typedu 2ème type

Quelques questions pratiques +Quelques questions pratiques +

Nouveautés dans le diabète de Nouveautés dans le diabète de type 2type 2

Questions pratiquesQuestions pratiques

DID et diabète de type 2 insulino-traité DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ?sont-ils équivalents ?

Questions pratiquesQuestions pratiques

DID et diabète de type 2 insulino-traité DID et diabète de type 2 insulino-traité sont-ils équivalents ?sont-ils équivalents ?

NonNon

Risque différent :Risque différent :Diabète de type 1 : acidocétose, micro angiopathieDiabète de type 1 : acidocétose, micro angiopathie

Diabète type 2 : macro angiopathieDiabète type 2 : macro angiopathie

Le sucre est-il interdit aux Le sucre est-il interdit aux diabétiques ?diabétiques ?

Le sucre est-il interdit aux Le sucre est-il interdit aux diabétiques ?diabétiques ?

Diabète type 1Diabète type 1

Carence en insulineCarence en insuline

Adaptation de la Adaptation de la dose d’insuline en dose d’insuline en fonction de fonction de l’alimentationl’alimentation

Diabète type 2Diabète type 2

Surpoids, obésitéSurpoids, obésité

Supprimer le Supprimer le grasgras hypercaloriquehypercalorique

Diabète de type 2 Diabète de type 1Diabète de type 2 Diabète de type 1

Actrapid = Apidra = Insuline Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ?ordinaire ?

Actrapid = Apidra = Insuline Actrapid = Apidra = Insuline ordinaire ?ordinaire ?

Actrapid = insuline ordinaireActrapid = insuline ordinaire

Insuline rapide standardInsuline rapide standard

Hypoglycémies à distance (collations)Hypoglycémies à distance (collations)

IVSEIVSE

Humalog = Novorapid = Humalog = Novorapid = ApidraApidra

Analogues rapides de l’insulineAnalogues rapides de l’insuline

15 à 30 min

6 à 8 heures 3 à 4 heures

5 min

Peut-on mourir d’hypoglycémie ?Peut-on mourir d’hypoglycémie ?

Peut-on mourir d’hypoglycémie ?Peut-on mourir d’hypoglycémie ?

Non !Non !

Seulement en cas de Seulement en cas de cirrhose :cirrhose :

car pas de car pas de néoglucogenèse néoglucogenèse hépatique possible.hépatique possible.

L’insuline fait-elle grossir ?L’insuline fait-elle grossir ?

L’insuline fait-elle grossir ?L’insuline fait-elle grossir ?

Oui et nonOui et non

OuiOui pour le type 2 pour le type 2

chercher la dose minimale et maintien des chercher la dose minimale et maintien des RHDRHD

NonNon pour le diabète de type 1 pour le diabète de type 1Compensation d’une carenceCompensation d’une carence

L’insuline : c’est pour la vie ?L’insuline : c’est pour la vie ?

L’insuline : c’est pour la vie ?L’insuline : c’est pour la vie ?

OuiOui Pour le type 1 Pour le type 1

Ça dépendÇa dépend pour le type 2 pour le type 2

De la raison de mise sous insulineDe la raison de mise sous insuline

De la carence insulinique De la carence insulinique

Tous les nouveaux médicaments Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ?anti-diabétiques sont équivalents ?

Tous les nouveaux médicaments Tous les nouveaux médicaments anti-diabétiques sont équivalents ?anti-diabétiques sont équivalents ?

??? pour les inhibiteurs DPP4??? pour les inhibiteurs DPP4

??? pour les analogues GLP1??? pour les analogues GLP1

NonNon entre inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1 entre inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1

Les incrétinesLes incrétines

Facteurs intestinaux agissant sur la sFacteurs intestinaux agissant sur la séécrcréétion tion dd’’insuline et de glucagon lors de linsuline et de glucagon lors de l’’absorption absorption orale de glucoseorale de glucose

Effet incrEffet incréétine :tine : DiffDifféérence de srence de séécrcréétion de ltion de l’’insuline aprinsuline aprèès charge s charge

orale ou IV de glucoseorale ou IV de glucose

Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Gly

cé

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Temps (min)

Pe

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001 60 120 180 01 60 120 180

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2.0

Temps (min)02

02

Effet incrétine

Glucose oral Glucose IV

Deux hormones incrétinesDeux hormones incrétines

GLP-1GLP-1 = Glucagon Like Peptide-1 = Glucagon Like Peptide-1

SynthSynthéétistiséé par les Cellules L du tube digestif distal (il par les Cellules L du tube digestif distal (ilééon on et colon)et colon)

GIPGIP= Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide= Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide

SynthSynthéétistiséé par les Cellules K du tube digestif proximal par les Cellules K du tube digestif proximal (duod(duodéénum)num)

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Glucose IVGlucose oral

0

20

40

60

80

Ins

uli

ne

(m

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)

0 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

** *

** **

0

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0 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

**

*

Sujets diabétiques de type 2Sujets non diabétiques

Ins

uli

ne

(m

U/l

)

LL’’effet increffet incréétine est diminutine est diminuéé chez les chez les patients diabpatients diabéétiques de type 2tiques de type 2

LL’’effet increffet incréétine est diminutine est diminuéé chez les chez les patients diabpatients diabéétiques de type 2tiques de type 2

La sLa séécrcréétion de GIP est normale, mais son action est tion de GIP est normale, mais son action est diminudiminuééee

La sLa séécrcréétion de GLP-1 est diminution de GLP-1 est diminuéée, mais son action est e, mais son action est prprééservservéée. e. La sensibilitLa sensibilitéé au GLP-1 est pr au GLP-1 est prééservservéée dans le diabe dans le diabèète te de type 2de type 2

De ce fait, le dDe ce fait, le dééveloppement de médicaments reposant veloppement de médicaments reposant sur les actions du GLP-1 a un potentiel thsur les actions du GLP-1 a un potentiel théérapeutique.rapeutique.

Cellules bêta du pancréas :

Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline

Cellules alpha du pancréas :Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon

Estomac :Ralentit la vidange gastrique

Cerveau :Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire

Foie :Réduit la production hépatique de glucose

[1] Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; [2] Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; [3] Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; [4] Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

[1]

[4]

[2]

[2]

[3]

Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire

Le rôle glucorLe rôle glucoréégulateur du GLP-1 chez gulateur du GLP-1 chez ll’’hommehomme

Effet du GLP-1 sur la cellule bétaEffet du GLP-1 sur la cellule béta

Chez l’animal et / ou et dans des préparation d’îlots Chez l’animal et / ou et dans des préparation d’îlots humains :humains :

Augmentation de la réplication, Augmentation de la réplication,

Inhibition de l’apoptose, Inhibition de l’apoptose,

Augmentation de la prolifération des cellules β.Augmentation de la prolifération des cellules β.

= Expansion de la masse des cellules β (rongeur)= Expansion de la masse des cellules β (rongeur)

Libération de GIP et GLP-1

intestinales

GIP GLP-1Active

GIP GLP-1Active

Métabolites inactifsMétabolites inactifs

Rapide inactivation(≤2 min)

RepasRepas

Enzyme

DPP-4

Enzyme

DPP-4

Le potentiel thLe potentiel théérapeutique du GLP-1 est rapeutique du GLP-1 est limitlimitéé par son inactivation rapide par son inactivation rapide

Inactivation rapide du GLP1 et du GIP par une enzyme, la GLP1 et du GIP par une enzyme, la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4)DPP-4 (dipeptidyl-peptidase 4) Demi-vie d‘élimination courte (~1-2 min)

Deux voies de traitements diffDeux voies de traitements difféérentesrentes

GIP GLP-1Active

GIP GLP-1Active

Métabolites inactifsMétabolites inactifs

Rapide inactivation(≤2 min)

Enzyme

DPP-4

Enzyme

DPP-4

Inhibiteur

de la DPP-4

Inhibiteur

de la DPP-4

1- Les inhibiteurs de la DPP-IV1- Les inhibiteurs de la DPP-IV(Gliptines)(Gliptines)

Potentialisateurs des incrétines pPotentialisateurs des incrétines par prévention du clivage ar prévention du clivage enzymatique par la enzymatique par la DPP-4DPP-4 et prolongation de l’activité du GLP-1 et prolongation de l’activité du GLP-1 endogèneendogène

Sitagliptine (JanuviaSitagliptine (Januvia®, Xélévia®®, Xélévia®))+ …Vildagliptine (Galvus+ …Vildagliptine (Galvus®)®)

AnalogueGLP-1AnalogueGLP-1

Métabolites inactifsMétabolites inactifs

Rapide inactivation(≤2 min)

Enzyme

DPP-4

Enzyme

DPP-4

2- Les analogues du GLP-12- Les analogues du GLP-1(Incr(Incréétinomimtinomiméétiques)tiques)

Peptides agonistes du récepteur du GLP-1, modifiés pour Peptides agonistes du récepteur du GLP-1, modifiés pour résister à l’action de la DPP-4résister à l’action de la DPP-4Reproduction de l’action du GLP-1 à des taux Reproduction de l’action du GLP-1 à des taux supraphysiologiquessupraphysiologiques

Exénatide (ByettaExénatide (Byetta®®) + Liraglutide (Victoza)) + Liraglutide (Victoza)

Inhibiteurs de la DPP4Inhibiteurs de la DPP4Sitagliptine (JanuviaSitagliptine (Januvia®®, X, Xééllééviavia®), vildagliptine ®), vildagliptine

(Galvus®(Galvus®), Saxagliptine (Onglyza)), Saxagliptine (Onglyza)Baissent lBaissent l’’HbA1c de 0,7 % HbA1c de 0,7 % AmAmééliorent surtout les glycliorent surtout les glycéémies post-prandiales (mies post-prandiales (~ 0,50 g/l)~ 0,50 g/l)

Par voie orale : en 1 ou 2 prises / j Par voie orale : en 1 ou 2 prises / j

JANUVIA XELEVIA GALVUS ONGLYZAJANUVIA XELEVIA GALVUS ONGLYZA

NN’’entraentraîînent pas de prise de poids, pas dnent pas de prise de poids, pas d’’hypoglychypoglycéémiemiePlutôt bien tolPlutôt bien toléérréés (infections respiratoires sups (infections respiratoires supéérieures)rieures)Peu dPeu d’’interaction minteraction méédicamenteusedicamenteuseIndiquIndiquéés si Cl Creat s si Cl Creat ≥≥ 50 ml/min, en dessous : ? 50 ml/min, en dessous : ?

RemboursRembourséés uniquement en association avec les ADO, si ls uniquement en association avec les ADO, si l’’HbA1c > HbA1c > 6,5% 6,5%

1 cp 100mg/j 1 cp 100mg/j 2 cp 50mg/j 1 cp 5mg/j

Inhibiteurs de la DPP4Inhibiteurs de la DPP4en association fixeen association fixe

Associations avec la MetformineAssociations avec la Metformine

Sitagliptine Sitagliptine Janumet 50/1000, Velmetia 50/1000 Janumet 50/1000, Velmetia 50/1000 Vildagliptine Vildagliptine Eucréas 50/1000 Eucréas 50/1000 Saxaglitine Saxaglitine non pour l’instantnon pour l’instant

IncrIncréétinomimtinomiméétiquestiques1- 1- Exenatide : ByettaExenatide : Byetta®®

EfficacitEfficacitéé + importante : -1.1% HbA1c + importante : -1.1% HbA1cInduisent une perte de poids (-2 Induisent une perte de poids (-2 àà 4 kg) 4 kg)

2 injections SC / j 2 injections SC / j àà dose fixe : 5 dose fixe : 5μμg x 2/j pdt 1 mois, puis 10g x 2/j pdt 1 mois, puis 10μμg x 2/jg x 2/j30 30 àà 60 min avant le repas 60 min avant le repas Stylos prStylos préé remplis remplis

Beaucoup moins bien tolBeaucoup moins bien toléérréés (doses supra physiologiques) : 39% s (doses supra physiologiques) : 39% àà 48% de naus48% de nauséées, vomissements et diarrhes, vomissements et diarrhéée (11 e (11 àà 15%) 15%)Existence dExistence d’’anticorps, sans retentissement cliniqueanticorps, sans retentissement cliniqueAugmentation progressive si Cl Creat entre 30 et 50 ml/minAugmentation progressive si Cl Creat entre 30 et 50 ml/min

RemboursRembourséé en association en association àà la bith la bithéérapie: metformine rapie: metformine etet sulfamide sulfamide hypoglychypoglycéémiantmiant

IncrétinomimétiquesIncrétinomimétiques

2- Liraglutide : Victoza 2- Liraglutide : Victoza ®® Efficacité identique au Byetta : -1% d’HbA1cEfficacité identique au Byetta : -1% d’HbA1cPerte de poids équivalente : -2,6 kg Perte de poids équivalente : -2,6 kg Effets indésirables autant que ByettaEffets indésirables autant que ByettaMêmes précautions d’emploi (insuffisance rénale, grossesse)Mêmes précautions d’emploi (insuffisance rénale, grossesse)Même prix mensuelMême prix mensuel

1 injection sous-cutanée : 0,6 mg/jour pendant 1 semaine, puis 1,2 1 injection sous-cutanée : 0,6 mg/jour pendant 1 semaine, puis 1,2 à 1,8 mg/jourà 1,8 mg/jourÀ n’importe quel moment de la journéeÀ n’importe quel moment de la journéeAurait une action de préservation des cellules béta (risque ?)Aurait une action de préservation des cellules béta (risque ?)

Quelle place pour les nouveaux anti-Quelle place pour les nouveaux anti-diabétiques oraux ?diabétiques oraux ?

HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD :HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD : MetformineMetformine

HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD + Metformine : HbA1c ≥ 6,5% malgré RHD + Metformine : + Actos (si pas OMI, ni IC, ni ostéoporose et à stopper si inefficace + Actos (si pas OMI, ni IC, ni ostéoporose et à stopper si inefficace

après 6 mois ou si introduction d’insuline)après 6 mois ou si introduction d’insuline)+ Inhibiteurs DPP4 (Januvia, Xelevia, Galvus)+ Inhibiteurs DPP4 (Januvia, Xelevia, Galvus)

HbA1c ≥ 7% malgré RHD + bithérapie :HbA1c ≥ 7% malgré RHD + bithérapie :+ Sulfamides+ Sulfamides

HbA1c ≥ 7% malgré RHD + trithérapie :HbA1c ≥ 7% malgré RHD + trithérapie :+ Insuline basale+ Insuline basale+ Analogues GLP1 (Byetta, Victoza)+ Analogues GLP1 (Byetta, Victoza)

Avantages et inconvénientsAvantages et inconvénients++ --

Gliptines

HbA1c –0,7%

Effet neutre sur le poids

Peu d’effets secondaires

- Absence d’évaluation à long terme

- Pas de données de morbi-mortalité

- Prix journalier (Januvia) : 1,79 € (Diamicron 30: 0,87€)

Exenatide

HbA1c –1,1%

Perte de poids ~ 5 kg

Pas de nécessité de titrer la dose

- Nausées et vomissements +++

- 2 injections par jour

- Pas de données de morbi-mortalité

- Prix journalier (Byetta) 10 ug x 2 : 3,67 € (glargine: 2,24 €).

Que choisir : Que choisir : Byetta ou insuline ?Byetta ou insuline ?

InsulineInsuline

Appétit « normal »

HbA1c > 9%

Glycémie à jeun >1,80 g/l

Poids stable ou en baisse

ByettaByetta

Patient hyperphage

HbA1c < 8,5%

Glycémie à jeun <1,80 g/l

Poids en augmentation