régulation physiologique du comportement alimentaire

422 Cah. Nutr. Diét., 39, 6, 2004

dossier enseignement


RÉGULATION PHYSIOLOGIQUE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE

F. DADDOUN, Monique ROMON

Le comportement alimentaire désigne l’ensemble des conduites d’un individuvis-à-vis de la consommation d’aliments. La principale fonction physiologiquede ce comportement est d’assurer l’apport des substrats énergétiques et descomposés biochimiques nécessaires à l’ensemble des cellules de l’organisme.Il s’agit d’un comportement finement régulé. Sa régulation entre dans lecadre plus général de la régulation de l’homéostasie énergétique qui vise àassurer une situation d’équilibre énergétique et permet de maintenir constantun niveau donné de masse grasse. Il existe également une régulation qualita-tive du choix des nutriments, démontrée par des expériences provoquant unecarence protéique ou ionique qui montrent que l’animal carencé oriente sonchoix vers les aliments qui compensent cette carence. Toutefois cette der-nière régulation n’a pas été démontrée chez l’homme et les voies régulatricessont peu connuesComme tous les comportements, le comportement alimentaire est contrôlépar le système nerveux central (SNC). Il est actuellement admis que les prin-cipaux centres de contrôle du comportement alimentaire se trouvent auniveau de l’hypothalamus. Les notions classiques opposant un centre de lafaim et un centre de la satiété ont été compliquées par la découverte progres-sive d’un grand nombre de neuromédiateurs, de récepteurs et de populationsneuronales. Ces circuits neuronaux reçoivent par voie nerveuse et hormonale,des informations sur le statut énergétique de l’organisme permettant d’adap-ter avec une très grande précision les apports aux besoins. Cette régulationphysiologique est modulée par des facteurs psychologiques, sociaux et envi-ronnementaux qui peuvent la perturber, expliquant la fréquence de l’obésité.

Description du comportement alimentaire

Rythmicité des prises alimentaires

Le comportement alimentaire se caractérise par des épi-sodes discontinus de prise alimentaire.• Il existe une variation circadienne de la prise alimentaireopposant une période de prise alimentaire qui se fait pen-dant la période active (ou de vigilance), c’est-à-dire le jour

pour les espèces diurnes comme l’homme, et une périodede jeûne, qui correspond à la phase de repos (ou de som-meil). Ce caractère discontinu de la prise alimentaire,s’opposant à l’utilisation continue de substrats énergé-tiques par les cellules, implique une orientation différentedes flux énergétiques (stockage ou libération de substratsénergétique à partir des réserves) pendant ces deux phases.• Pendant la période d’alimentation la prise alimentaireest épisodique dans la plupart des espèces ; chez l’animal,l’intervalle entre deux prises alimentaires est un des fac-teurs régulant le niveau énergétique. Chez l’homme larépartition des épisodes de prise alimentaire est influencéepar les normes sociales qui codifient le nombre et parfois

Unité de Nutrition, Faculté de Médecine, 59045 Lille Cedex. E-mail : [email protected]

Correspondance : Monique Romon, à l’adresse ci-dessus.

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la composition des prises alimentaires. Dans le cas de prisesalimentaires codifiées par des règles sociales ou culturelleson parle de repas.

Description d’un épisode de prise alimentaire

Il comprend trois phases :• Une phase pré-ingestive caractérisée par la sensation defaim,• Une phase prandiale correspondant à la période deprise alimentaire et au processus progressif de rassasie-ment,• Une phase post-prandiale, caractérisée par l’état desatiété dont la durée est variable.La régulation des apports alimentaires peut se faire à lafois sur la quantité d’aliments ingérés au cours d’un épi-sode de prise alimentaire, ce qui met en jeu le processusde rassasiement, et sur la durée de l’intervalle entre deuxprises alimentaires, qui correspond à la période de satiétéet dépend notamment de l’action des facteurs de satiétéde court terme décrits ultérieurement. Le comportementalimentaire est également dépendant de la disponibilité ali-mentaire qui constitue un facteur de régulation environne-mental.

Les centres de régulation de la prise alimentaire

L’hypothalamus

Des expériences réalisées dans les années 1940 ontmontré que des stimulations électriques ou des lésions derégions spécifiques de l’hypothalamus modifiaient la prisealimentaire. Ces expériences avaient conduit à identifierun centre de la faim et un centre de la satiété. Les travauxde recherche de ces dernières années ont permis de met-tre en évidence chez l’animal des populations neuronalesexprimant des neuro-transmetteurs spécifiques qui médientdes effets sur la prise alimentaire et la dépense énergéti-que et sont régulés par des signaux spécifiques de l’étatnutritionnel. Leur importance fonctionnelle, leurs interac-tions mutuelles et surtout leur rôle physiologique réel, enparticulier chez l’homme reste cependant loin d’êtredéfini.

Anatomie de l’hypothalamus (fig. 1)

Le noyau arqué joue un rôle fondamental dans la signa-lisation des messages périphériques aux autres structurespour plusieurs raisons :• Situé entre le 3e ventricule et l’éminence médiane, il estaccessible aux messages circulants comme la leptine,l’insuline et la ghréline qui ne peuvent franchir la barrièrehématoméningée.• Il est la seule zone de l’hypothalamus exprimant la syn-thase des acides gras, il est de ce fait sensible aux méta-bolites intermédiaires du métabolisme des acides gras.• Il exprime des populations neuronales clés dans larégulation du comportement alimentaire (tableau I) : lesneurones à neuropeptide Y (NPY) et agouti-gene relatedpeptide (AGRP) deux puissants stimulants de la prise ali-mentaire et les neurone à pro-opiomélanocortine, cettedernière est un précurseur de l’ MSH et du cocain and

amphetamine related transcript (CART) qui sont desagents anorexigènes.Le noyau paraventriculaire est un centre intégrateur,recevant des projections des neurones NPY/AGRP etPOMC/CART et riche en terminaisons contenant desneurotransmetteurs impliqués dans la modification del’appétit.

Figure 1. Anatomie de l’hypothalamus : A section frontale montrant les posititions

respectives des différents noyaux : ARCmoyau arqué, VMH hypothalamus latéral, PVN,

noyau paraventriculairen LHA hypothalamus latéral. B section sagittale (in G Williams et coll, Physiology and Behavior

2001 ; 74 : 683-701).

Tableau I.Neurotransmetteurs hypothalamiques impliqués dans le contrôle

de la prise alimentaire.

Régulation par les signaux d’adiposité (leptine, insuline)

Augmentent la prise alimentaire

NPY DiminueMCH DiminueAGRP DiminueOrexines A et B DiminueGalanine

Diminuent la prise alimentaire

a MSH AugmenteCRF AugmenteCART AugmenteCCK ?Glucagon-like peptide1 ?5 HT ?

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Le noyau ventromédian longtemps considéré comme lecentre de la satiété est riche en récepteurs de la leptineLe noyau dorso-médian contient des récepteurs de l’insu-line et de la leptine et joue un rôle dans l’initiation de laprise alimentaire.L’hypothalamus latéral, considéré comme le centre de lafaim, contient des récepteurs à NPY ainsi que des neuronessensibles au glucose.

Régions extra-hypothalamiques impliquées dans le contrôle de l’appétit

L’intégration de l’homéostasie énergétique fait intervenir denombreuses structures cérébrales qui ont des connexionsavec l’hypothalamus :• noyau du tractus solitaire sur qui convergent les infor-mations d’origine vagale• noyau para brachial• thalamus qui joue un rôle dans la perception hédonique• structures du lobe temporal• système limbique (amygdale rhinencéphalique) impliquédans les processus d’apprentissage et de conditionnement.

Populations neuronales hypothalamiques impliquées dans l’homéostasie énergétique

De nombreux neurotransmetteurs trouvés dans l’hypotha-lamus affectent la prise alimentaire et le poids, s’ils sontinjectés par voie centrale ou si leur activité est modifiéepar des manipulations pharmacologiques ou génétiques.Les neurones qui expriment ces neurotransmetteursreçoivent des informations de la périphérie de nature hor-monale (leptine, insuline, ghréline) ou directement métabo-liques par l’intermédiaire des neurones capteurs deglucose dont l’activité est modulée par des variations de laglycémie ou des taux d’acides gras libres circulants.Ces populations neuronales interagissent entre elles demanière antagoniste ou synergique (fig. 2) permettant

l’adaptation aussi bien sur le court terme que sur le longterme. Ces interactions permettent également l’adapta-tion même. en cas de déficit sur l’un des circuits. Il sem-blerait toutefois que l’adaptation soit plus précise en facedes situations de carence énergétique qu’en face de situa-tion d’excès énergétique.

Signaux de régulation périphériques

Le système nerveux central reçoit un ensemble de signauxafférents, interagissant entre eux que l’on peut séparer endeux catégories :– Les signaux de régulation à court terme : ces signauxne sont pas générés proportionnellement à la masse adi-peuse, mais ils sont directement liés à la prise alimentaire.Ils incluent des informations sensorielles, neurales ethumorales élaborées pendant la prise alimentaire, ladigestion et la métabolisation des nutriments. La duréed’action de ces signaux correspond à l’intervalle interpran-dial. Ils interviennent sur le volume et la durée de la prisealimentaire qui les génère, sur la durée de la période desatiété qui fait suite à cette prise alimentaire, mais aussisur le rassasiement lors de la prise alimentaire suivante.– Les signaux de régulation à long terme : Ces facteurssont essentiellement de nature hormonale, leur intensité estliée à l’adiposité, leur action est retardée par rapport à laprise alimentaire. Ils agissent en modulant l’impact dessignaux à court terme sur les régions cérébrales qui contrôlentla prise alimentaire et en exerçant des effets directs sur lesvoies hypothalamiques contrôlant l’équilibre énergétique.

La régulation à court et à moyen terme

Déclenchement de la prise alimentaire : la faimHistoriquement, l’initiation de la prise alimentaire était consi-dérée comme la réponse comportementale à la perception

Figure 2. Principales voies de régulation de la satiété et de la faim au niveau hypothalamique.

Tissu adipeuxTube digestif

V3HLA

PVN

ARC

leptine

Y5

NPY

AGRP

MC4

POMC

ghréline

PYY3-36

Y2

Voies orexigènesVoies anorexigènes

+

+

+

+

+

--

-

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par le cerveau d’un déficit énergétique. La nature dusignal a été identifiée d’abord chez le rat, puis chezl’homme comme une baisse transitoire de la glycémie,atteignant en moyenne 10 à 12 % du niveau basal. Cettebaisse très transitoire ne peut être objectivée que par undosage continu de la glycémie. La prise alimentaire ou lafaim surviennent dans les minutes qui suivent cetteinflexion glycémique.

La satiétéDès le début du repas, le système nerveux reçoit dessignaux périphériques, interagissant entre eux et désignéscollectivement par le terme « cascade de la satiété » (fig. 3).

Les signaux sensorielsPendant la phase ingestive, la prise alimentaire est modu-lée par des facteurs sensoriels : aspect, goût, odeur ettexture des aliments. Elle est augmentée si les alimentssont palatables alors qu’elle s’arrête très vite si la sensationest désagréable. Cette régulation sensorielle de la prise ali-mentaire est modulée par deux phénomènes :• L’adaptation anticipatoire : l’expérience antérieure per-met d’associer la saveur d’un aliment aux réactions post-ingestives et ainsi d’associer par anticipation l’ensembledes caractéristiques sensorielles à la valeur énergétique etnutritionnelle d’un aliment. L’adaptation anticipatoirepeut dans des situations plus rares conduire au phéno-mène d’aversion, qui amène par un phénomène deconditionnement, à refuser la consommation d’un alimentlorsque ses caractéristiques sensorielles sont associées àune expérience antérieure négative (nausée, malaises).• L’alliesthésie : c’est la diminution du caractère agréabled’un aliment avec la quantité ingérée.

Les signaux digestifsLa distension gastrique : l’arrivée des aliments dans l’esto-mac stimule les mécanorécepteurs de la paroi gastrique qui,par voie vagale, transmettent les informations au systèmenerveux central. Cet effet est toutefois transitoire.Les hormones et peptides entéro-digestifs : l’arrivée desaliments dans le tube digestif entraîne la sécrétion d’uncertain nombre d’hormones ou de peptides (insuline, cho-lécystokinine PYY 3-36, bombésine, entérostatine, gluca-gon-like peptide-1, apoprotéine A-IV…) qui réduisent laprise alimentaire. L’importance physiologique de la plu-part de ces peptides n’est pas encore établie. Trois d’entreeux jouent un rôle important et démontré chez l’hommedans la satiété post prandiale : la cholécystokinine etl’insuline et le PYYY 3-36.

• La cholécystokinine (CCK). Ce peptide est sécrété par cer-tains entérocytes dans la circulation en réponse à l’arrivéede lipides et de protéines dans la lumière intestinale. L’admi-nistration de CCK chez l’animal comme chez l’homme dimi-nue la prise alimentaire. Cet effet est plus important lorsquela CCK est administrée par voie intra péritonéale. La vago-tomie bloque les effets de la CCK injectée en périphérie surla satiété, ce qui suggère que le message satiétogène de laCCK est relayé au cerveau par le nerf vague.• L’insuline. La sécrétion d’insuline pendant la périodepost prandiale est stimulée par l’arrivée de glucose dansla circulation porte. L’effet de l’insuline sur la prise alimen-taire dépend de la dose et de la voie d’administration.L’insuline injectée dans la veine porte hépatique n’affectepas la prise alimentaire, mais lorsqu’elle est injectée enintra cérébro-ventriculaire, elle la diminue. Les effets del’insuline sur la satiété chez l’homme sont difficiles à mettreen évidence en raison de l’hypoglycémie qui survientlorsque l’insuline est injectée en périphérie.• Le PYY 3-36 sécrété par le tube digestif proportionnel-lement au contenu énergétique du repas, il inhibe la prisealimentaire probablement par action au niveau des récep-teurs Y2R du noyau arquéLa présence de nutriments dans l’intestin grêle : Laperfusion de nutriments dans le tube digestif avant et pen-dant un repas induit une sensation prématurée de satiétéet une diminution de la prise alimentaire. Le mélange àun repas de gomme de guar qui augmente le temps decontact des nutriments avec les cellules intestinalesprolonge l’effet satiétant de celui-ci. Ces expériencesdémontrent l’importance des chémorécepteurs intestinauxdans la durée de la satiété post-prandiale. Ces chémoré-cepteurs sont situés le long de l’intestin grêle et sont spé-cifiques de chaque type de nutriment.

L’oxydation des nutrimentsLe métabolisme des substrats énergétiques génère dessignaux qui permettent au cerveau de contrôler la prisealimentaire. La diminution de l’utilisation du glucose, del’oxydation des acides gras ou du contenu intra-hépatiquede l’ATP augmente la prise alimentaire. Le catabolismedes glucides et des lipides conduit à la phosphorylationoxydative et à la production d’ATP. Ainsi, il apparaît quel’oxydation intra-hépatique et/ou intra cérebrale des subs-trats génère des signaux qui modifient la prise alimentairedu repas suivant. Un certain nombre d’observations sug-gèrent que la production hépatique d’ATP est un méca-nisme contrôlant la prise alimentaire.

La régulation à long terme de la prise alimentaire

Mise en évidenceLa régulation du niveau de masse grasse par un facteur hor-monal a été démontrée au début des années 1950 par lesexpériences de parabiose1 de Hervey. Ces expériences ontété réalisées avec un rat rendu obèse par lésion de l’hypo-thalamus ventro-médian et un rat normal. Dans ces condi-tions l’animal normal développait une anorexie et une pertede poids. Cette expérience suggérait qu’un signal hormonalétait généré par l’excès d’adiposité chez le rat obèse maisque la lésion hypothalamique rendait l’animal insensible ausignal. Dix ans plus tard, Coleman réalisait de nouvellesexpériences de parabioses en croisant des souris génétique-

Figure 3. La cascade de la satiété

(Blundell JE Stubbs RJ, Eur J Clin Nutr 1999, 53, S1-S163).

.

facteurs sensoriels

repas 1H 2H 3H 4H 5H 6H

facteurs digestifs

facteurs métaboliques

rassasiement

satiété faim

1. Technique chirurgicale consistant à mettre en contact le tissu sous cutané de deux animaux, ce qui permet la diffusion de facteurs humoraux d’un animal à l’autre.

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ment obèses par mutation autosomique récessive au niveaudu locus du gène ob (souris ob/ob)avec des souris normales.Dans ce cas, le comportement des souris normales demeu-rait inchangé alors que la prise alimentaire et le poids dimi-nuaient chez les souris obèses. Coleman en a déduit quel’obésité des souris ob/ob était la conséquence d’un défautde production d’un signal hormonal qui supprimait la prisealimentaire. Ce n’est que 25 ans plus tard que le gène oba pu être cloné et que la protéine qu’il exprime a été syn-thétisée et dénommée leptine.

Facteurs hormonaux impliqués dans la régulation à long terme du bilan énergétiqueFacteurs diminuant la prise alimentaire

• L’insuline : Les taux d’insuline circulant sont proportion-nels à la masse du tissu adipeux blanc, et l’administrationintra cérébrale d’insuline induit hypophagie et perte depoids. Toutefois la demie vie de l’insuline est courte et lasécrétion d’insuline s’ajuste très rapidement aux change-ments métaboliques. Elle apparaît ainsi comme un signalreflétant l’interaction entre les processus métaboliquesimmédiats et le niveau d’adiposité.• La leptine : Les taux circulants de leptine reflètent latotalité de la masse adipeuse, ce qui explique que le niveaude leptine s’élève avec l’obésité. Toutefois le niveau demasse adipeuse n’est pas le seul déterminant de laconcentration de leptine, c’est ainsi qu’à adiposité égale,elle est plus élevée chez la femme que chez l’homme.Contrairement aux premières descriptions, la leptine estsensible à l’apport alimentaire, elle diminue lors du jeûneet s’élève après le repas. Cette élévation post-prandiale,est tardive, elle commence 4 à 5 heures après la prise ali-mentaire, elle est proportionnelle à la quantité d’insulinesécrétée. L’activité physique diminue également la leptinecirculante. Ainsi la leptine est un marqueur de variationdes stocks énergétiques, et son rôle apparaît notammenttrès important dans les situations de carence énergétique.La leptine inhibe la prise alimentaire et augmente ladépense énergétique par l’intermédiaire de son interactionavec ses récepteurs spécifiques de l’hypothalamus. Elleactive les voies anorexigènes (POMC) et inhibe les voiesorexigènes (NPY/AGRP) (fig. 2).Facteurs augmentant la prise alimentaire• La ghréline : La ghréline est un peptide sécrété parl’estomac et le duodénum. Elle augmente la prise alimen-taire chez le rat et l’homme. Son taux est diminué chezles sujets obèses et augmente après amaigrissement.. Ellea au niveau de l’hypothalamus une action antagoniste dela leptine: elle active les neurones à NPY, et diminuel’action anorexigène de la leptine (fig. 2).

Facteurs modulant la régulation homéostasique du comportement alimentaire

Les facteurs socioculturels, psychoaffectifs et cognitif

Des signaux élaborés reflétant l’humeur, des émotions, unétat d’anxiété ou de stress psychique, la mémoire d’expé-riences antérieures, ou un conditionnement éducatif, familialou social, peuvent aussi avoir une incidence importante surle comportement alimentaire, en renforçant ou au contraireen antagonisant les signaux liés au statut énergétique.

Les facteurs socioculturels et familiauxIls interviennent notamment en réglant les temps et lesnormes de la prise alimentaire. C’est ainsi que le tempsqui sépare deux prises alimentaires n’est pas, chezl’homme, réglé uniquement par la durée de la satiété maisaussi par des règles sociales (les heures de repas) ou lesimpératifs de l’emploi du temps qui peuvent amener àavancer ou retarder une prise alimentaire. L’apprentis-sage alimentaire de la petite enfance et les habitudes ali-mentaires familiales conditionnent aussi le comportementalimentaire futur de façon notable. De même, la percep-tion culturelle de l’idéal corporel (minceur ou au contrairerondeur voire obésité selon les cultures) peut influencer lecomportement alimentaire.

Les facteurs psychoaffectifsDes facteurs psychoaffectifs (humeur, émotions, anxiété,stress psychologique…) influencent clairement le compor-tement alimentaire. Ils peuvent interagir en particulieravec les signaux sensoriels liés à la prise alimentaire(aspect, odeur, goût des aliments). Ainsi, un « traitement »des informations sensorielles par les structures limbiqueset le cortex cérébral permet une « interprétation » de cesinformations et une confrontation à l’expérience anté-rieure, l’humeur, l’état émotionnel… Les signaux sensorielspeuvent ainsi prendre une dimension émotionnelle et susci-ter des sensations ou sentiments élaborés qui influencent laprise alimentaire, par exemple : plaisir anticipé, envie,culpabilité, frustration, dégoût…

Le contrôle cognitif de la prise alimentaireMême s’il s’agit d’un comportement motivé par des néces-sités internes d’ordre énergétique, la prise alimentaire resteun comportement volontaire, qui obéit à la décisionconsciente de l’individu. Ainsi, si des nécessités internesconduisent à une sensation de faim et à un niveau élevé demotivation vis-à-vis de la prise alimentaire, l’individuconserve le pouvoir volontaire de ne pas consommer desaliments. Ce contrôle cognitif peut exercer une influenceimportante sur le comportement alimentaire. Par exemple,dans certaines situations particulières, des comportementsurgents ou prioritaires (faire face à un danger, répondre àune obligation sociale ou professionnelle…) peuvent êtreprivilégiés et conduire à supprimer ou retarder une prisealimentaire. La volonté de perdre du poids peut égalementconduire à une restriction volontaire de la prise alimentaire.Dans cette dernière situation appelée restriction cogni-tive, ce ne sont plus les sensations de faim et de satiété quirèglent la prise alimentaire mais la décision consciente des’autoriser à manger ou de se l’interdire. Le pouvoir dedécision peut cependant se trouver dépassé par des fac-teurs externes et/ou psychoaffectifs (vue d’aliments susci-tant des émotions comme l’envie, stress ou situationsanxiogènes par exemple), qui prennent une importanceaccrue par rapport aux nécessités internes qui régissent lafaim et la satiété. C’est ainsi que peuvent s’installer destroubles du comportement alimentaire responsables d’ano-malies pondérales parfois importantes.

La disponibilité et la composition de l’alimentation

L’abondance des aliments disponiblesElle a un impact notable sur la quantité d’aliments ingéréspar un individu. Ainsi, à l’échelle de populations dont lemode de vie a changé rapidement, il a été clairementdémontré que le passage d’un mode de vie traditionnel

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(alimentation obtenue par la chasse, la cueillette, voire uneagriculture et un élevage traditionnels) à un mode de vieurbain occidental (alimentation facilement disponible,abondante et peu onéreuse) se traduit par une augmenta-tion de la quantité d’énergie ingérée et par une augmen-tation de la masse grasse.

La composition de l’alimentationLes principaux nutriments énergétiques sont les glucides etles lipides dont les proportions respectives varient inverse-ment. Lorsque le pourcentage de lipides est élevé dans l’ali-mentation, l’apport énergétique spontané tend à être plusélevé que lorsque l’alimentation est riche en glucides. Leslipides tendent en effet à provoquer une surconsommationénergétique pour deux raisons : ils on une densité énergé-tique plus élevée (9 calories/g) et à volume ingéré constantapportent donc davantage d’énergie ; par ailleurs ils sontplus palatables, à la fois par la texture agréable qu’ils don-nent aux aliments (crémeuse ou croquante), et par leur rôlede renforçateur d’arômes. De plus les lipides stimulentmoins la sécrétion de leptine que les glucides et pourraientainsi exercer un effet inhibiteur moindre sur la prise alimen-taire à long terme.

Les agressions physiquesDes stress physiques extéroceptifs (d’origine externe : sti-mulus douloureux ou stimulus sensoriel désagréablecomme un environnement très bruyant par exemple)peuvent influencer la prise alimentaire. Les mécanismesmis en jeu sont mal caractérisés. Ils font le plus souventappel à une élaboration consciente et aux processus psy-choaffectifs et cognitifs déjà décrits.Les stress physiques entéroceptifs (qui correspondent à desagressions ayant des conséquences sur le milieu intérieur)peuvent également moduler la prise alimentaire. Les infec-tions bactériennes ou virales ou d’autres maladies commeles cancers ou les syndromes inflammatoires s’apparententà des stress entéroceptifs. Ces maladies influencent la prisealimentaire (diminution en général) par l’intermédiaire decytokines et d’autres médiateurs de l’inflammation quiagissent au niveau du système nerveux central.

Pour approfondir

Comportement alimentaire et principe d’homéostasie énergétique

Le comportement alimentaire, comme la plupart des pro-cessus physiologiques vitaux, obéit au principe générald’homéostasie. L’homéostasie énergétique, qui vise àassurer une situation d’équilibre énergétique, constitueainsi le principal facteur de régulation du comportementalimentaire. La régulation de la prise alimentaire ne repré-sente qu’un des éléments de la régulation de l’homéosta-sie énergétique, dont la 2e composante, la régulation dela dépense énergétique, s’opère de façon coordonnée etschématiquement opposée.Le caractère régulé du niveau des réserves énergétiques etdonc du niveau de la masse grasse a été mis en évidencepar de nombreuses expériences réalisées chez l’animalcomme chez l’homme montrant qu’après une restrictionénergétique la réponse normale est d’augmenter l’apportalimentaire. À l’opposé, si la masse grasse est augmentéepar une période de suralimentation forcée, une diminutioncompensatoire de la prise alimentaire survient jusqu’à res-tauration du niveau antérieur de la masse grasse. Cetterégulation diffère toutefois de celle de la plupart des para-mètres biologiques comme la température corporelle oula glycémie, caractérisée par un « set-point » endogène,vers lequel les phénomènes de contrôle et rétrocontrôleramènent rapidement la variable. Le niveau des réserves énergétiques est stable sur le longterme pour un individu donné, mais ce niveau est variablesuivant les individus entre les individus et, pour un mêmeindividu, il peut varier au cours de la vie.

Populations neuronales hypothalamiques impliquées dans l’homéostasie énergétique (fig. 2)

Un certain nombre de populations neuronales sont impli-quées dans la régulation, le NPY/AGRP, POMC/CART,les orexines. Leur régulation et leur rôle précis ne sont pastoujours parfaitement connus, notamment chez l’homme.Seuls sont présentés les circuits les mieux connus.

Le NPYLe NPY est un neurotransmetteur de 36 acides aminésdistribué largement dans le cerveau. Le site hypothala-mique principal du NPY est le noyau arqué où 90 % desneurones contiennent également l’AGRP. Le NPY est leplus puissant orexigène connu, il agit également en dimi-nuant la dépense énergétique. La synthèse et la libérationdu NPY dans l’hypothalamus sont régulées notammentpar des facteurs hormonaux: elle est inhibée par l’insulineet la leptine et stimulée par la ghréline et les gluco-corti-coides. La réponse hyperphagique au NPY se fait par dif-férents récepteurs répartis dans l’hypothalamus. Sixdifférents récepteurs ont été identifiés, les isoformes Y1et Y5 sont les plus impliqués dans l’effet orexigène, alorsque d’autres récepteurs comme Y2 et Y4 participeraientà un rétro-controle négatif de la libération de NPY. La présence de NPY n’est toutefois pas indispensablepour la réponse hyperphagique au jeûne, comme l’attestela réponse normale des souris knock-out pour NPY. Ilexiste en effet un système de substitution : l’AGRP qui estcoexprimé dans la plupart des neurones à NPY est unantagoniste endogène du MC4-R qui médie l’effet ano-

Définitions

Équilibre énergétique : situation où l’apport énergétiquerésultant de la prise alimentaire est égal à la dépensed’énergie de l’organisme. Une situation d’équilibre se tra-duit par la stabilité du niveau des réserves énergétiques, etdonc de la masse grasse et du poids qui en sont le reflet.Faim : état ou sensation perçue de façon conscientecomme une nécessité interne qui se traduit par une aug-mentation de la motivation à rechercher des aliments età initier une prise alimentaire.Rassasiement : processus progressif mettant un termeà un épisode de prise alimentaire.Satiété : état d’inhibition de la sensation de faim.Palatable : définit le caractère agréable d’un aliment. Ilrésulte de la perception qu’a le sujet du goût, de l’odeuret de la texture de cet aliment. Repas : prise alimentaire normée. La prise d’un repas,répond à des facteurs socio-culturels qui influencent larépartition de la prise alimentaire dans la journée.

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rexigène de l’ MSH, son action complète donc par desvoies différentes l’action orexigènes du NPY.

Les mélanocortines et le MC4-RLes mélanocotines sont une famille de peptides dérivés dela pro-opiomélanocortine (POMC). Le POMC est synthé-tisé dans le noyau du tractus solitaire et le noyau arqué.La famille des mélanocortines comprend l’ACTH, sécré-tée par l’antéhypophyse, et l’ -MSH synthétisée dans lapeau et dans les neurones à POMC du noyau arqué (NA)de l’hypothalamus. Ces peptides se lient aux récepteursdes mélanocortines dont il existe 5 sous-types appelésMC1-R à MC5-R. Le récepteur MC2-R est le récepteurde l’ACTH et régule la synthèse et la sécrétion des gluco-corticoïdes surrénaliens. Le récepteur MC1-R est exprimédans la peau et relaye l’action pigmentogène de l’ACTHet de l’ MSH sur la peau et les poils. La caractérisationdu mécanisme physiopathologique responsable de l’obé-sité génétique des souris yellow a permis de mettre enévidence en 1997 une nouvelle voie hypothalamique derégulation du poids qui met en jeu le récepteur MC4-R desmélanocortines. Les souris yellow ont un pelage jaune-rouge et développent une obésité majeure en raison d’unemutation du gène Agouti. Ce gène code pour une pro-téine cutanée qui diminue la coloration des poils et de lapeau, en se liant au récepteur MC1-R et en antagonisantl’action pigmentogène des mélanocortines. En raison dela mutation du gène Agouti, la production de la protéineAgouti est dérégulée : elle est produite en quantité exces-sive, et non seulement dans la peau, mais aussi de façonectopique dans le système nerveux central. L’effet excessifde la protéine Agouti sur les récepteurs MC1-R cutanésexplique la couleur pâle, jaune-rouge du pelage des sourisyellow. Leur obésité s’explique par l’action antagoniste dela protéine Agouti sur les récepteurs MC4-R exprimésdans l’hypothalamus (NPV et NDM en particulier) etd’autres régions du système nerveux central, et dont lafonction était jusqu’à présent inconnue. Cette découvertea permis d’établir le rôle fonctionnel dans la régulationpondérale du récepteur MC4-R et de deux neuropeptideshypothalamiques qui sont les ligands physiologiques desrécepteurs MC4-R dans l’hypothalamus : l’ MSH qui étaitdéjà connue et l’Agouti-related peptide AgRP identifié en1997. Cette « voie MC4-R » est particulièrement sophisti-quée puisqu’elle met en jeu deux populations de neuronesdu noyau arqué : des neurones synthétisant la proopiomé-lanocortine POMC et son fragment l’ -MSH, et des neu-

rones synthétisant l’Agouti-related peptide AgRP. L’ -MSH, est un ligand agoniste du récepteur MC4-R. Eninteragissant avec ce récepteur, elle inhibe la prise alimen-taire et a donc un effet anorexigène. L’AgRP par contreest un antagoniste naturel du récepteur MC4-R ; il stimulepuissamment la prise alimentaire en bloquant l’action ano-rexigène de l’ -MSH. Les neurones à POMC et à AgRPexpriment des récepteurs de la leptine. POMC et AgRPsont régulées de façon opposée par la leptine (elle aug-mente la transcription du gène de la POMC et diminuecelle du gène de l’AgRP). Ces neuropeptides constituentvraisemblablement deux effecteurs supplémentaires desactions inhibitrices de la leptine sur la prise alimentaire.Les deux neuropeptides sont également régulés de façonopposée par le jeûne et la prise alimentaire. Chez lasouris, le « knock-out » du gène du récepteur MC4-R ou lasurexpression transgénique du gène de l’AgRP pro-voquent une obésité majeure. Des mutations du récepteurMC4-R ont été décrites chez l’homme et conduisent à uneaugmentation de la prise alimentaire et au développementd’une obésité massive. Des mutations du gène de laPOMC provoquent une insuffisance surrénalienne en rai-son de l’absence d’ACTH (au niveau hypophysaire), maisaussi une obésité massive vraisemblablement en raison del’absence d’ MSH au niveau de l’hypothalamus. Cesdonnées démontrent le rôle physiologique capital de cettevoie de régulation chez l’humain comme chez le rongeur.De façon inattendue, l’AgRP et le NPY, dont les effetsorexigènes sont comparables mais relayés par des récep-teurs différents, sont synthétisés par les mêmes neuronesdu noyau arqué (fig. 2).

Les neurones sensibles au glucose (glucosensing neurons)Les neurones sensibles au glucose sont des neurones quiutilise le glucose non comme un substrat énergétique,mais comme un signal modifiant la fonction de la celluleet l’activité neuronale. L’importance de ces neurones aété soulignée par la démonstration d’obésité induite parl’aurothioglucose qui détruit sélectivement les neuronesglucosensibles de l’hypothalamus ventro-médian. Ces neu-rones sont disséminés dans les aires hypotalamiques impli-quées dans la régulation énergétique et contiennent desrécepteurs de leptine et d’insuline, ils sont également sen-sibles aux autres métabolites circulants comme les acidesgras libres. Les neurones NPY et POMC apparaissentcomme des prototypes de cette classe de neurones.

régulation physiologique du comportement alimentaire

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