référentiel de prise en charge des cancers en région...

Rfrentiels OncoCentre : Onco-hmatologie runion du 2 Octobre 2015 1

Rfrentiel de prise en charge des cancers

en rgion Centre

Onco-hmatologie

2015


Groupe de travail Coordination : EMMANUEL GYAN

Participants : MAGDA ALEXIS, LOTFI BENBOUBKER, CHRISTIAN BINET, PHILIPPE COLOMBAT, CAROLINE DARTIGEAS, MARTINE DELAIN, ABDERRAZAK EL YAMANI, JEAN-JACQUES GIRARD, SANDRINE GIRERD, EMMANUEL GYAN, AURORE ILTIS, KATELL LE DU, SEVERINE LISSANDRE, ABDALLAH MAAKAROUN, MICHEL MAIGRE, CAROLINE PRUNIER-AESCH, SANDRA REGINA, MARTINE REISENLEITER, MARC RENAUD.

Sommaire Page

Qualit des RCP 3

1 - Leucmies aigues myloblastiques 5

2 - Leucmies aigues lymphoblastiques 10

3 - Mylodysplasies 14

4 - Leucmie mylode chronique 21

5 - Maladie de Vaquez 26

6 - Splnomgalie mylode ou mylofibrose 28

7 - Thrombocytmie essentielle 32

8 - Leucmie lymphode chronique B 37

9 - Mylome multiple 42

10 - Amylose 52

11 - Leucmie tricholeucocytes 56

12 - Macroglobulinmie de Waldenstrm 57

13 - Lymphome hodgkinien 59

14 - Lymphomes non hodgkiniens : gnralits 68

15 - Traitement des lymphomes de bas grade de malignit 70

16 - Traitement des lymphomes agressifs 75

17 - Traitement des lymphomes du manteau 85

18 - Lymphomes crbraux primitifs 88

19 - Hmopathies lymphodes cellules T matures 91

20 - Thromboses et hmopathies 93

21 - Anmie chimio-induite 95

22 - Allogreffe de cellules souches hmatopotiques 96

23 - Cytopnies auto-immunes 102

24 - Vaccinations post-autogreffe 109

ANNEXES

Annexe 1 : Classification OMS 2008 110

Annexe 2 : Coordonnes des rfrents et des Attachs de Recherche Clinique par pathologie dans les centres de recours 115

Pour les molcules hors GHS, voir galement le Rfrentiel de Bon Usage (RBU) de lInstitut National du Cancer Cancers Hmatologiques de ladulte (site http://www.e-cancer.fr/)

http://www.e-cancer.fr/


Qualit des RCP dOnco-Hmatologie en Rgion Centre

Liste des membres du Conseil de Structure de spcialit dHmatologie

MAGDA ALEXIS, CHRISTINE ALLAIS, GERARD BERTRAND, LOTFI BENBOUBKER, PHILIPPE COLOMBAT, CAROLINE DARTIGEAS, MARTINE DELAIN, ABDERRAZAK EL YAMANI, JEAN-JACQUES GIRARD, SANDRINE GIRERD, EMMANUEL GYAN, AURORE ILTIS, MOUMINI KONE, ODILE LEJARS, CLAUDE LINASSIER, SEVERINE LISSANDRE, ABDALLAH MAAKAROUN, MICHEL MAIGRE, IMAD MAHFOUZ, JEAN-MICHEL MICLEA, CAROLINE PRUNIER-AESCH, MARTINE REISENLEITER, MARC RENAUD, J.F. TOURNAMILLE, CHRISTIAN VILAIN.

Runion du groupe Hmatologie du Centre du 3 avril 2009

Relev des conclusions concernant la qualit des RCP en Rgion Centre :

Les comptences minimum requises pour le fonctionnement dune RCP dHmatologie sont :

- 3 mdecins spcialistes - dont 2 Onco-Hmatologues, ou 1 Onco-Hmatologue et 1 Oncologue Mdical

La RCP de recours rgional a t mise en place en juillet 2007 sous forme de visio-confrence. Le quorum de cette RCP est de :

- 3 Onco-Hmatologues, ou 2 Onco-Hmatologues et 1 Oncologue Mdical

Runion du groupe Hmatologie du Centre du 3 octobre 2013 : Sont lus lunanimit :

Dr Abderrazak EL YAMANI Dr Sandra REGINA Rfrent du secteur public Rfrente du secteur priv


Proposition de rgles de prsentation des dossiers

en Runion de Concertation Pluridisciplinaire donco-hmatologie

Les dossiers des nouveaux patients atteints dhmopathies malignes sont rpartis en 3 catgories pour la prsentation en RCP. La prsentation dun dossier en RCP suppose la rdaction dune fiche de RCP, le passage effectif du dossier en RCP, la diffusion de la fiche de RCP sur laquelle est appose la proposition de la RCP

1ERE

CATEGORIE : SANS INDICATION DE TRAITEMENT

Nouveaux diagnostics dhmopathie maligne et ne prsentant pas dindication de traitement spcifique selon le Rfrentiel Rgional Oncocentre (par exemple syndromes myloprolifratifs, syndromes lymphoprolifratifs dbutants) :

Le passage en RCP nest pas obligatoire

2EME

CATEGORIE : CAS A PRESENTER

Traitements conformes au Rfrentiel Rgional Oncocentre et aux rfrentiels nationaux, et patients inclus dans les protocoles de recherche clinique :

La fiche RCP doit tre remplie, enregistre en RCP (prsentation succincte), place dans

le dossier mdical et envoye au mdecin rfrent du patient.

3EME

CATEGORIE : CAS A DISCUTER

Dossiers ne rpondant pas aux critres des deux prcdentes catgories, notamment ceux qui nentrent pas dans le cadre du rfrentiel et qui posent des problmes thrapeutiques difficiles :

Discussion et proposition de prise en charge en RCP

CAS PARTICULIER DE LA RCP DE RECOURS REGIONALE

Cette RCP a essentiellement pour vocation la discussion des patients entrant dans la 3

me catgorie.

Cependant, dans le cas o une RCP locale nest pas possible notamment pour dfaut de quorum, ou pour toutes les indications dautogreffe ou dallogreffe, un enregistrement sera ralis en RCP de recours. Une prsentation trs concise est attendue de la part des mdecins concerns.


LEUCEMIES AIGUES MYELOBLASTIQUES

1. DIAGNOSTIC

Il s'agit d'une prolifration tumorale mylode gnralement mdullaire avec blocage de maturation de la ligne mylode. Le diagnostic repose sur le mylogramme : infiltration par plus de 20% de blastes. La classification de la LAM sera ralise grce aux examens suivants :

Mylogramme + Cytochimie + Immunophnotypage + Cytogntique + Biologie molculaire

Concernant la biologie molculaire, elle comportera pour les patients < 70 ans :

Recherche de mutation de NPM1, CEBPa

Recherche d'une duplication de FLT3

Selon cytologie et cytogntique : BCR ABL

Conglation systmatique de cellules pour dventuelles recherches posteriori + autres recherches selon habitudes du service / protocoles

Dtecter les formes pouvant ncessiter un traitement de la leucmie en urgence

Clinique : localisation mninge, syndrome de leucostase

NFS : hyperleucocytaire > 100 000, blastes avec corps d'Auer en fagots

Hmostase : CIVD

2. BILAN PRETHERAPEUTIQUE

NFS Plaquettes, rticulocytes, TP, TCA, Fibrine (+/- Cofacteurs II V VII + X), PDF +/- selon disponibilit test l'thanol

Ionogramme, Cratinine, Glycmie, Bilan hpatique, Uricmie, Calcmie, phosphormie, LDH, BNP

Lysozyme sanguin et urinaire (si examen disponible)

WT1 sur le sang si LAM ou mylodysplasie (AREB I-II, AREBt) comme marqueur de maladie rsiduelle (si induction envisage)

PL thrapeutique : non consensuel en systmatique ; rediscuter au cas par cas.

Groupe sanguin, phnotypage, recherche dagglutinines irrgulires, Ac anti-HLA

Srologies HIV, Hpatite B, Hpatite C, HTLV1 et CMV +/-syphillis si CECOS

Groupage HLA + enqute familiale si allogreffe indique (type leucmie, ge < 65, parfois jusqu 69 si pas dantcdent notable) valider en RCP

Echographie cardiaque

Tout examen permettant d'valuer une comorbidit (EFR, scanner etc)

TEP si sarcome granulocytaire

CECOS / Avis CECOS

3. CLASSIFICATION OMS 2008 DES LAM

La classification repose historiquement sur la classification FAB dont l'intrt est rduit prsent, remplac par la classification OMS 2008 Cette classification fait suite celle de 2001 et sengage comme la prcdente vers lincorporation des anomalies cytogntiques et molculaires dans la dfinition des leucmies aigus. Cette classification na pas de valeur pronostique directe puisque par exemple les LAM avec anomalies gntiques rcurrentes comportent la fois des LAM de bon et mauvais pronostic.


1) LAM avec anomalies gntiques rcurrentes

a. Translocations quilibres / inversions

Bon pronostic : t(8;21), inv(16), t(15;17)

Intermdiaire : t(9;11), pronostic diffrent des autres translocations engageant MLL

Mauvais pronostic : t(6;9), inv(3)

t(1;22) (mgacaryoblastique)

b. Mutations gntiques

Favorables : NPM1 mut isol sans duplication de FLT3, CEBP alpha

Dfavorables : FLT3, c-KIT

2) LAM lies des anomalies mylodysplasiques

Dfinition :

- >=20% de blastes et - ATCD de mylodysplasie ou - anomalie gntique lie mylodysplasie (complexe, -7, -5,) ou - dysplasie multiligne

- Absence de radiothrapie ou chimiothrapie antrieure - Pas danomalies cytogntiques rcurrentes

3) LAM thrapie induites

Pas de cytogntique impose.

4) Autres LAM

- Reprend la classification FAB (M0 M7 hors M3), en labsence danomalies cytogntiques ou molculaires pouvant les classer ailleurs - + LAM basophile - + Panmylose avec mylofibrose.

5) Sarcome mylode

6) Prolifrations mylodes lies au syndrome de Down

7) Leucmies cellules dendritiques blastiques plasmocytodes

4. FACTEURS PRONOSTIQUES

Ils permettent de diffrencier les LAM faible ou haut risque de rechute et donc l'indication potentielle d'une intensification par allogreffe. Leur disponibilit prcoce permet de ne pas retarder la recherche de donneur.

LAM secondaire

GB initiaux > 30 000 (une cytogntique / biologie molculaire favorable efface ce facteur pronostique)

Syndrome tumoral (atteinte du SNC)

Classification FAB

bon pronostic : M3 et M4 osinophile

mauvais pronostic : M0, M6 et M7


Anomalies cytogntiques / molculaires

bon pronostic : t(15;17) et/ou RAR-PMLa, t(8,21), inv(16) Cytogntique normale avec mutation de NPM1 sans duplication de FLT3 Cytogntique normale avec double mutation de CEBPa

Intermdiaire : t(9;11) Cytogntique normale (ou sans valeur pronostique) et triple ngative en biologie molculaire pour NPM1, CEBPa et FLT3.

mauvais pronostic : Anomalies du 11q23 et/ou MLL-ITD+ (sauf t(9;11)), du 3, du 5 ou du 7 Anomalies complexes

Forme bi phnotypique (traitement de type LAL ?)

LAM extramdullaire (sarcome granulocytaire)

Chimiorsistance

LAM >= RC2

5. PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Une leucmie aigu de novo chez un patient de moins de 65 ans relve dune chimiothrapie lourde en l'absence de lourdes comorbidits. Une voie centrale est ncessaire.

5.1. Urgence thrapeutique

Dans certaines situations rares, un traitement en urgence de l'hmopathie doit tre ralis. Elles correspondent aux LAM o l'altration rapide de l'tat gnral est lie au syndrome tumoral et non l'insuffisance mdullaire.

LAM 3 : la majorit des dcs survient au cours des 30 premiers jours, notamment en raison du risque hmorragique initial. Toute suspicion de LAM 3 (cytologie, CIVD importante sans syndrome tumoral majeur) doit faire dbuter un traitement par Vesanod (45 mg/m/j per os, rparti en 2 prises) en urgence pour rduire la dure de la CIVD. Un traitement court par Vesanod ne sera pas dltre sur une LAM non promylocytaire.

LAM hyperleucocytaire avec syndrome de leucostase : rare moins de 100 000 leucocytes pour les LAM non monoblastiques, possible partir de 50 000 dans les leucmies aigus monoblastiques (+ infiltration extra mdullaire frquente). Il ny a pas de consensus sur ce sujet en labsence dtude randomise ralisable dans cette situation. On propose que la chimiothrapie soit dbute ds que possible. Ce traitement sera associ une hyperhydratation / hyperdiurse + hypo uricmiant d'action rapide (Fasturtec). Les cytaphrses sont rarement ralisables en urgence, n'ont pas montr d'intrt dans une mtaanalyse et n'ont pas d'effet sur la prolifration ou sur les localisations extra mdullaires. On pensera mettre les prlvements pour la biochimie dans la glace en cas dhyperleucocytose.

LAM avec atteinte mninge : ponction lombaire ds que possible

5.2. LAM < 60 ans

Induction de type 3+7 avec une anthracycline hautes doses (Daunorubicine 90 mg/m/j 3j) et Aracytine 200 mg/m/j IVSE. Il sagit de la proposition du protocole BIG mais il reste acceptable de faire un 3 + 7 classique selon le protocole LAM 2006 IR

Consolidation par Aracytine hautes doses (10 24 g/m)

- 3 consolidations si LAM de bon pronostic

- 1 2 consolidations si LAM de pronostic intermdiaire ou de mauvais pronostic selon le dlai de ralisation de l'allogreffe.


Intensification avec allogreffe familiale ou non apparente 10/10 si LAM de pronostic intermdiaire ou de mauvais pronostic.

En cas de LAM de mauvais pronostic ou de RC2 (hors LAM 3), une recherche de greffon alternatif peut tre propos : non apparent 9/10, sang de cordon, haplo-identique.

Protocoles de recherche clinique :

Protocole "BIG" sujet jeune encore en attente d'activation.

Selon LAM SA 2007 : thoriquement sujets > 60 ans mais peut tre utilis avant 60 ans si comorbidits importantes

APL : LAM 3 (Promoteur : AP-HP : centres investigateurs : Le Mans, Orlans, Tours).

PROTOCOLE FAMYLY GOELAMS : LAM cytogntique dfavorable chez le sujet de moins de 61 ans. (Promoteur : GOELAMS : centre investigateur : Tours).

5.3. LAM du sujet g 60-69 ans, particularits

Induction avec une dose rduite d'anthracycline et d'aracytine selon LAM SA 2007

Consolidations valuer selon la tolrance de l'induction et les facteurs pronostiques : Aracytine dose intermdiaire ou SA 2007

Allogreffe discuter selon l'tat gnral en cas de LAM de pronostic intermdiaire ou de mauvais pronostic (RCP)

Protocoles de recherche clinique :

Selon LAM SA 2007 : sujets > 60 ans (Promoteur : GOELAMS, centres investigateurs : Orlans, Tours)

APL : LAM 3 (Promoteur : AP-HP : centres investigateurs : Le Mans, Orlans, Tours).

Pour les patients non ligibles une induction, cf > 70 ans

5.4. LAM du sujet g de plus de 70 ans ou non ligible pour une allogreffe

Options :

DACOGEN (decitabine) 20 mg/m/j J1 J5 tous les 28 jours jusqu progression ou toxicit inacceptable

1. Attention la DECITABINE a une AMM mais nest pas inscrite dans la liste des

mdicaments en sus des GHS.

VIDAZA (5-azacytidine) 75 mg/m/j J1 J7 tous les 28 jours jusqu progression ou toxicit inacceptable. AMM du VIDAZA jusqu 30% de blastes

2, au-del : hors AMM, justifier lindication

lors dune RCP.

Essais cliniques : CYCLACEL (phase III randomisant decitabine + sapecitabine contre decitabine ; Promoteur : Cyclacel, centre ouvert : TOURS)

Chez le patient unfit ou trop g :

- support transfusionnel

- HYDREA +/- PURINETHOL en cas de blastose priphrique

1 Kantarjian et al., JCO 30:2670-2677

2 Fenaux et al, Lancet Oncol 10:223-32


6. SUIVI POST THERAPEUTIQUE

1

re anne :

Biologie tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois puis tous les mois

Consultation tous les 3 mois De 1 an 3 ans :

Biologie tous les 2 mois

Consultation tous les 4 mois

De 3 5 ans :

Consultation tous les 6 mois

Bilan tous les 3 mois Aprs 5 ans :

Consultation annuelle ou suivi mdecin traitant

Biologie une deux fois par an Ce rythme peut tre modifi en fonction de la disponibilit ou non d'un marqueur de maladie rsiduelle. Le suivi long terme de la maladie rsiduelle n'est utile que si un traitement potentiellement curateur est disponible en cas de rechute. Echographie cardiaque 1, 5, et 10 ans.

7. LAM REFRACTAIRE / RECHUTE

On essayera autant que possible dinclure les patients en rechute ou avec une LAM rfractaire dans des protocoles. On peut proposer le cas chant pour les patients jeunes en bon tat gnral des protocoles de rattrapage base de Mylotarg (ATU), Clofarabine (pas dAMM) etc Si une RC2 est obtenue, une allogreffe doit tre envisage, ventuellement avec des greffons alternatifs. Quelques rfrences bibliographiques Oberoi S, Lehrnbecher T, Phillips B and al. Leukapheresis and low-dose chemotherapy do not reduce early mortality in acute myeloid leukemia hyperleukocytosis: a systematic review and meta-analysis. Leuk Res. 2014 Apr;38(4):460-8. Hartmut Dhner,Elihu H. Estey, Sergio Amadori and al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010 Jan 21;115(3):453-74 Fernandez HF1, Sun Z, Yao X and al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2009 Sep 24;361(13) Zuckerman T, Ganzel C, Tallman MS and al. How I treat hematologic emergencies in adults with acute leukemia. Blood. 2012 Sep 6;120(10):1993-2002.

Stone RM. Acute myeloid leukemia in first remission: to choose transplantation or not? J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1262-6. Matthias Stelljes, Utz Krug, Dietrich W. Beelen, and al Allogeneic transplantation versus chemotherapy as postremission therapy for acute myeloid leukemia: a prospective matched pairs analysis. J Clin Oncol. 2014 Feb 1;32(4):288-96 OK Weinberg and DA Arber. Review : Mixed-phenotype acute leukemia: historical overview and a new definition. Leukemia (2010) 24, 18441851

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Oberoi%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24472688http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lehrnbecher%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24472688http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Phillips%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24472688http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fernandez%20HF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19776406http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sun%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19776406http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Yao%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19776406http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zuckerman%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22700723http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ganzel%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22700723http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tallman%20MS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22700723


LEUCMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES

1. DIAGNOSTIC

Il sagit dune prolifration maligne mdullaire de cellules lymphodes immatures (lymphoblastes) avec blocage de maturation. Latteinte peut tre mdullaire, sanguine, ganglionnaire, mninge. Le diagnostic est port par le mylogramme : infiltration par plus de 20% de blastes. La classification de la LAL sera ralise grce aux examens suivants :

Mylogramme + Cytochimie + Immunophnotypage + Cytogntique + Biologie molculaire avec conglation systmatique pour ventuelles recherches posteriori ou envois

Il est important dadresser, hors inclusion protocolaire, des prlvements mdullaires au diagnostic (avant toute prescription de corticodes) pour lvaluation du statut oncogntique et analyse Ig/TCR.


NFS Plaquettes, rticulocytes, TP, TCA, Fibrine, PDF

Ionogramme, Cratinine, Glycmie, Bilan hpatique, Uricmie, Calcmie, phosphormie, LDH, BNP, HCG

Groupe, Phnotype, recherche dagglutinines irrgulires, Ac anti-HLA

Srologies HIV, Hpatite B, Hpatite C, HTLV1 et CMV

Groupage HLA + enqute familiale au diagnostic pour tout patient (


LAL T cCD3, CD7 CD2/CD5/CD8 sCD3 CD1a

TI (Pro-T) + - - -

TII (pre-T) + + - -

TIII + + +/- +

T IV + + + -

Classification OMS des Leucmies aigus lymphoblastiques 1. Leucmie aigu lymphoblastique prcurseurs B/lymphome lymphoblastique B 2. Leucmie aigu lymphoblastique prcurseurs B/lymphome lymphoblastique B avec anomalies

gntiques rcurrentes : comprend : t(9;22), t(v;11q23) avec MLL rarrang, t(12;21) pour TEL-AML1, hyperplodie, hypoplodie, t(5;14) pour IL3-IgH et t(1;19) pour E2A-PBX1

3. Leucmie aigu lymphoblastique prcurseurs T/lymphome lymphoblastique T

Le terme leucmie ou lymphome peut tre employ indiffremment, selon le type de prsentation initiale de la maladie, mais dans les 2 situations le mme type de blaste est en cause. NB : La leucmie aigu lymphoblastique de type Burkitt (appele LAL3 dans lancienne classification franco amricano britannique FAB) est (OMS) appele lymphome de Burkitt et incluse parmi les tumeurs cellules B matures.


Le protocole GRAALL 2005 a dcrit de nouveaux facteurs pronostiques et a permis de dfinir de nouveaux scores pronostiques qui tiennent compte de la dfinition oncogntique au diagnostic et de la maladie rsiduelle (molculaire Ig/TCR) post-induction. En dehors de la LAL Phi+ qui garde son pronostic dfavorable, les nouvelles dfinitions des groupes dfavorables sont les suivantes : - pour les LAL B Phi- : Dltion du gne IKAROS (IKZF1) Et/ou rarrangement du gne MLL (1(4;11), fusion MLL-AF4 ou autre) Et/ou MRD1 10

-4

Non RC1 et/ou MRD1 10-3

et/ou MRD2 10-4

(critre dallogreffe)

- pour les LAL T : Absence de mutation de NOTCH et/ou FBXW7 Ou prsence dune altration de PTEN ou de RAS Et/ou MRD1 10

-4

Non RC1 et/ou MRD1 10-3

et/ou MRD2 10-4

(critre dallogreffe)

Ces critres permettent de dfinir trois groupes pronostiques : - pronostic favorable (Standard risk, SR) : traitement conventionnel - haut risque (HR) : nouvelle molcule (Nlarabine dans les LAL T par exemple) - trs haut risque (VHR) : indication dallogreffe Dans le prochain protocole GRAALL, les prlvements seront centraliss. En dehors dun protocole, nous adressons les prlvements de moelle (tat frais) : - Necker : laboratoire dHmatologie du Pr Asnafi pour les LAL T - Rennes : laboratoire dHmatologie Pr T Fest pour les LAL B



- LAL Phi- : Sujet jeune (


Quelques rfrences bibliographiques : Beldjord et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014; 123 (24). Gokbuget et al. German Multicentric Study Group for Adult Lymphoblastic Leukemia. Adult patients with acute lymphoblastic leukaemia and molecular failure display a poor prognostic and are candidates for stem cell transplantation nd targeted therapies. Blood 2012;120(9):1868-1876. Trinquand et al. Towards a NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN based oncogenetic risk classification of adult T-ALL : a GRAALL study. J Clin Oncol 2013;31(34):4333-4342. Gokbuget et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukaemia. Hematology 2006; 133-141. Huguet et al. Pediatric inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol 2009;27(6):911-918. Gokbuget. How I treat older patients with acute lymphoblastic leukaemia. Blood 2013;122(8):1366-1375.


MYELODYSPLASIES

7. DIAGNOSTIC

NFS (frottis sanguin), plaquettes + rticulocytes

Examens ncessaires llimination des diagnostics diffrentiels danmie normo- ou macrocytaires argnratives

Mylogramme + coloration de Perls

Caryotype mdullaire

8. CLASSIFICATIONS

Classification FAB (1982)

AR = Anmie rfractaire simple ASIA = Anmie rfractaire sidroblastique idiopathique acquise AREB = Anmie rfractaire avec excs de blastes AREB t = Anmie rfractaire avec excs de blastes en transformation LMMC = Leucmie mylomonocytaire chronique

Type Molle Sang

Blastes (%)

Sidroblastes (%)

Dysmylopose Monocytes < 1x10

9/l

Blastes (%)

AR < 5 < 15 + - 1

ARIA < 5 > 15 + - 1

AREB 5 - 20 +/- ++ - < 5

AREB - t 20 - 30 +/- ++ +/- 5

LMMC 20 +/- ++ + < 5

Classification OMS 2008

La classification OMS 2002 ainsi que la 2008 qui a cours actuellement, fixent le seuil de blastose mdullaire caractrisant une leucmie aigue 20 %. Par ailleurs, la LMMC rejoint le groupe des Syndromes mylodysplasiques/myloprolifratifs (cf. annexe 1). La classification 2008 apporte une clarification dans les formes avec dysplasie dune seule ligne, prcdemment classes dans les SMD inclassables 3

3 WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Swerdlow et al., WHO Press, 2008, pp 87-108.


Sang

Moelle

Dysplasie Blastes Sidroblastes en couronne

Cytopnie rfractaire avec dysplasie uniligne - Anmie rfractaire - Neutropnie rfractaire - Thrombopnie rfractaire

Uni ou bi-cytopnie. Les pancytopnies sont classes en SMD inclassables

>= 10% des cellules dune ligne

< 5% < 15%

Anmie rfractaire avec sidroblastes en couronne

Anmie absence de blastes

Dysplasie rythroblastique isole

< 5% de blastes 15%

Cytopnie rfractaire avec dysplasie multiligne

Cytopnies absence ou rares blastes (



Bilan hpatique, ferritinmie

Protidogramme

CRP, LDH

Groupe sanguin, phnotype

Lysozyme sanguin et urinaire

Dosage drythropotine srique endogne (EPO)

Typage HLA et srologie CMV en cas de sujets de moins de 65 ans + information du comit Allogreffe.

WT1 dans le sang chez les patients haut risque (AREB-2, LAM) relevant dune allogreffe.


Score IPSS (International Prognostic Scoring System4):

0 0.5 1 1.5 2

Pourcentage de blastes mdullaires

< 5

5 - 10

-

11 20

21 30

Caryotype* bon intermdiaire mauvais

Cytopnies 0/1 2/3

* pour le caryotype :

bon pronostic :

caryotype normal

perte de lY

dltion 5q

dltion 20q

mauvais pronostic :

anomalies complexes (3 anomalies ou plus)

anomalies du 7

pronostic intermdiaire :

autres situations cytogntiques

* cytopnies PNN < 1 800/mm3, plaquettes< 100 000/mm

3, Hb < 10 g/dL.

Score pour les groupes de risque : Bas : 0 ; INT 1 : 0.5 1 ; INT 2 : 1.5 2 ; haut : 2.5

Score WPSS (WHO-based Prognostic Scoring System5)

0 1 2 3

Catgorie OMS AR, AR-SC, 5q- CRDM, CRDM-SC AREB-1 AREB-2

Caryotype Favorable Intermdiaire Dfavorable -

Besoins transfusionnels Non Oui - -

Groupes pronostiques :

Trs bas : 0

Bas : 1

Intermdiaire : 2

Elev : 3-4

Trs lev : 5-6

4 Greenberg et al, Blood 1997;89(6):2079-88 5 Malcovati et al., JCO 2005 25:3503-10


Les catgories cytogntiques sont les mmes que celles de lIPSS

La dfinition de la dpendance transfusionnelle est la suivante : a eu au moins une transfusion de concentrs rythrocytaires toutes les 8 semaines sur une priode de 4 mois. Score IPSS rvis 6 Classification cytogntique

Groupe pronostique

Anomalies cytogntiques

Survie 25%

dvolution en LAM

Hazard ratio survie / LAM (cohorte R-

IPSS)

Hazard ratio survie /LAM

(cohorte cytogntique)

Very good -Y, del(11q) 5,4 Non atteinte 0,7/0,4 0,5/0,5

Good Normal, del(5q), del(12p), del(20q), double avec del(5q)

4,8 9,4 1/1 1/1

Intermediate

del(7q), +8, +19, i(17q), autre anomalie simple ou double ou clones indpendants

2,7 2,5 1,5/1,8 1,5/2,2

Poor

-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double avec -7/del(7q), complexe : 3 anomalies

1,5 1,7 2,3/2,3 2,6/3,4

Very poor >3 abnormalities

0,7 0,7 3,8/3,6 4,2/4,9

Valeurs pronostiques du R-IPSS

Variable 0 0,5 1 1,5 2 3 4

Cytogntique

Very good Good Intermediate

Poor Very poor

Blastes mdullaires

2% >2 - < 5% 5-10% >10%

Hmoglobine g/dL

10 8-4,5-6 1,6 1,4

Very High >6 0,8 0,73

6 Greenberg et al.,


Autres Facteurs Pronostiques

Thrombopnie profonde dans les syndromes mylodysplasiques de bas risque selon lIPSS. La survie mdiane des patients prsentant une thrombopnie de moins de 30 G/L est de 7 mois vs 53 mois dans le groupe > 30 G/L. Labstention ne doit pas tre propose ces patients sils sont ligibles un traitement.

Facteurs pronostiques molculaires : IDH1/2, TET-2, ASXL1,

Intrt diagnostique : toutefois leur intrt peut exister titre diagnostique dans des formes douteuses de SMD

Intrt pronostique dans les situations de risque intermdiaire chez le sujet jeune ou dans la LMMC7

11. PRINCIPES THRAPEUTIQUES

11.1. Traitement SMD de faible risque (IPSS Low ou INT 1)

Standard :

Traitement symptomatique :

Transfusions de concentrs globulaires si Hb < 80 g/L au minimum (le seuil doit tre relev chez les patients prsentant une anmie symptomatique, gs ou avec une comorbidit notamment cardiologique)

Surveillance trimestrielle de la ferritinmie chez les patients transfuss

Antibiothrapie

Transfusions de plaquettaires en cas dhmorragie

Traitement par EPO :

Si le taux dEPO endogne est infrieur 500 UI/L (prescription hors AMM, la

prescription doit tre argumente dans la conclusion de la RCP)

Approche posologique step down : dose initiale leve et diminution ventuelle de la

posologie pour maintenir un taux dhmoglobine cible compris entre 12 et 13 g/dl

- Darbepoetin alpha : ARANESP : 300 g/semaine SC

- Epotine alpha : EPREX 80 000 UI/semaine SC

- Epotine bta : NEORECORMON 60 000 UI/semaine SC

Approche posologique step up : dose initiale standard et augmentation ventuelle de la

posologie 4-6 semaines en labsence de rponse pour atteindre un taux dhmoglobine

cible compris entre 12 et 13g/dL

- ARANESP : 150 g/semaine SC

- Epotine alpha : EPREX 40000UI/semaine SC

- Epotine bta : NORECORMON : 30000 UI/semaine SC

Adjonction possible du G-CSF si absence de rponse 3 mois pendant 3 mois supplmentaires (recommandations SFH), de manire maintenir les GB entre 5 et 10 g/dL

En cas dinefficacit interrompre le traitement

Registre du GFM/Registre Europen. Promoteur : GFM. Centres investigateurs : Ple Sant Lonard de Vinci, CHRU de Tours.

Etude AZA-MDS-003 : patients avec IPSS de bas risque, transfuss en CGR et thrombopniques avec plaquettes < 75000 plaquettes : Aza orale vs. Placebo. Promoteur : Celgene, centre investigateur : Tours.

7 Itzykson et al., J Clin Oncol. 2013 ; 31(19) : 2428 36


Etudes biologiques :

RETACRIT : prdiction de lefficacit de lrythropotine recombinante dans les SMD de bas risque. Promoteur : Grenoble. Centre investigateur : Tours.

Chlation du fer chez les patients polytransfuss

* Indications (Recommandations en labsence dtude randomise) : - ferritinmie suprieure 1 000 g/L

- prsence de signes organiques de surcharge en fer - atteinte dun nombre cumul de 20 concentrs rythrocytaires - patients candidats lallogreffe prsentant une surcharge en fer post-transfusionnelle - esprance de vie estime suprieure 1 an

* Produits disponibles :

Dfrasirox : EXJADE (AMM) si la perfusion de DESFERAL

est inadapte :

Comprims 125 et 500 mg. Prvoir un bilan ophtalmologique (fond dil) et ORL (audiogramme) et rnal (clairance de la cratinine) avant traitement

Posologie : 20 mg/kg/j en une prise par jour adapter 10 ou 30 mg/kg/j selon lapport transfusionnel, lobjectif thrapeutique et la cratininmie.

Lnalidomide : REVLIMID chez les patients prsentant une anomalie 5q318

AMM : le traitement des patients prsentant une anmie avec dpendance transfusionnelle due un syndrome mylodysplasique (SMD) de risque faible ou intermdiaire 1 associ une anomalie cytogntique de type dltion 5q isole (del 5q), lorsque les autres options thrapeutiques sont insuffisantes ou inappropries.

Posologie : 10 mg/jour 21j/28 (attention : ce ne sont pas les mmes doses que pour le mylome)

Bilan prthrapeutique : fonction rnale, fonction thyrodienne

Surveillance hebdomadaire de la NFS et de la cratinine

Facteurs de croissance granulocytaires ds que les PN sont infrieurs 1000/mm3

Transfusions de plaquettes si ncessaire

Interruption du traitement et/ou diminution de la posologie 5 mg/j ou 5 mg tous les deux jours en cas de toxicit

SAL + Cyclosporine MDS de bas risque avec : - moelle hypoplasique - expression de HLA DR15 - EPO suprieure 500 UI/L - ge infrieur 60 ans

Options :

Danazol qui a montr une efficacit sur la thrombopnie denviron 50%.

8 Fenaux et al., Blood 2011; 118 :3765-76


11.2. Traitement SMD de haut risque (blastes mdullaires > 10 % ou IPSS Int2 ou High)

Standard :

Traitements de support : transfusion, chlation du fer en fonction du monitoring de la

ferritine

Allogreffe si sujet jeune (jusqu 65 ans), tat gnral correct et donneur intra-

familial/fichier.

Agents dmthylants :

- VIDAZA (5-azacitidine)

Posologie : 75 mg/m/j pendant 7 jours tous les 28 jours par voie sous-cutane en deux injections distinctes

Options :

Protocoles GFM :

- Dans les SMD de haut risque avec del(5q) : protocole GFM-AZA-REV (Promoteur : GFM : centres investigateurs : Orlans, Tours).

- AZA-Plus : randomisation entre 5-azacytidine, 5-aza + dpakine, 5-aza+revlimid et 5-aza + idarubicine (Promoteur : GFM ; centres investigateurs : Le Mans, Tours).

En deuxime ligne aprs chec du VIDAZA - GFM SGI-110 : analogue de la dcitabine, chez les patients en chec/progression aprs VIDAZA

mais avec moins de 30% de blastes mdullaires. Promoteur : GFM ; centre investigateur : Tours).

Rgles de suivi :

- Consultation tous les 3 mois

- Patients transfusion-dpendants : ferritinmie tous les 3 mois, NFS hebdomadaire ; lorsque le rythme transfusionnel est stable, les NFS peuvent tre espaces

- Patients non transfusion dpendants : NFS tous les mois ou toutes les 6 semaines.


LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

1. BILAN DIAGNOSTIQUE

Approche diagnostique des syndromes myloprolifratifs

Classification WHO 2008

Suspicion de PV Suspicion de TE Suspicion de MF Suspicion de LMC

Bilan initial frottis sanguin avec recherche danomalies morphologiques

EPO Jak2V617F masse sanguine si Hb



Critres de Sokal (notamment pour traitement par ITK) - L'ge. - La taille de la rate (mesure en cm sous le rebord costal, sur la ligne mdio-claviculaire gauche). - Le taux des plaquettes. - Le pourcentage de blastes dans le sang.

Critres de GRATWOHL (en cas dallogreffe) notamment pour poser au mieux lindication dune greffe demble. Il comporte les mmes critres que le score de Sokal avec en plus le taux de basophiles et dosinophiles sanguins.


1/ Au diagnostic, lHYDREA (50 mg/kg si GB > 50 000/mm; 20 mg/kg si GB entre 10 et 50 000/mm) garde sa place en cas dhyperleucocytose symptomatique et/ou de thrombocytose > 1 000 000/mm

3,

pour avoir une chute plus rapide de la leucocytose, avant de dbuter un traitement spcifique. Hypouricmiants systmatiquement associs + hyperhydradation alcaline.

2/ En 1re

ligne, le traitement de rfrence est les ITK de 1re

gnration (imatinib, GLIVEC) ou de 2

me gnration (TASIGNA, SPRYCEL).

Le traitement peut tre dbut demble, en labsence dhyperleucocytose symptomatique et/ou de thrombocytose importante. En phase chronique, la dose de GLIVEC est de 400 mgx1/j, celle de TASIGNA de 300 xmg x 2/j et celle de SPRYCEL de 100 mg x1/j. Toutefois, sur les 2 ITK2, seul le TASIGNA a obtenu en 2012 une autorisation de remboursement en 1

re intention (proche de celui du GLIVEC). Le SPRYCEL ne la pas

obtenu en raison deffets secondaires rares mais grave de type dHTAP. LELN 2013 exige une profondeur de rponse plus prcoce quen 2009 et ceci pour les 3 ITK. En effet, il ny a pas de donnes en 2014 permettant de choisir une molcule plutt quune autre. Le choix de la molcule pourra tre guid par :

les caractristiques de la maladie (haut risque, ACA/Ph1),

les effets secondaires de chaque molcule au regard des comorbidits du patient. Le traitement doit tre poursuivi sans limite de dure chez les patients rpondeurs. Un arrt du traitement semble possible chez certains patients mais nest pas recommand en dehors dtude clinique.

Suivi sous traitement : * clinique M1, M3, M6, M12 la premire anne, puis tous les 4-6 mois par la suite.

* biologique (NFS plaquettes, bilan hpatique, cratininmie, uricmie), une fois/semaine le 1er mois,

puis une fois/mois la premire anne.

* caryotype mdullaire et biologie molculaire (cf infra).

Tableau 1 Surveillance et prise en charge des patients (ELN 2009)

Le caryotype mdullaire (et non la FISH)

- Au diagnostic - 3 mois - 6 mois - Puis tous les 6 mois jusqu lobtention dune rmission cytogntique complte confirme - Ensuite 1 fois par an, si un monitoring molculaire sanguin nest pas possible - Toujours en cas dchec (rsistance primaire ou secondaire) Et en cas danmie, leucopnie ou thrombopnie inexplique

Analyse molculaire (RT-Q-PCR)

- Tous les 3 mois sur le sang jusqu lobtention dune rponse molculaire majeure (RMM, cest--dire rapport BCR-ABL/ABL 0,1%), confirme 3 mois. - Ensuite tous les 6 mois

Recherche molculaire dune mutation

- En cas de rponse suboptimale ou dchec. Cette recherche est ncessaire avant la dcision de proposer un traitement par ITK de 2

nde gnration

La dfinition des rponses en 1re

ligne figure ci-dessous.


RECOMMANDATIONS DE LELN* 2013Rponse en 1re ligne Imatinib, Nilotinib et Dasatinib

Optimale (pas dindication de

changer de

traitement)

Avertissement (suivi et surveillance plus frquents pour

permettre, si besoin, un

changement de traitement)

Echec (changement de traitement requis pour

limiter les risques de

progressions ou de dcs)

Diagnostic NA -Haut risque-CCA / Ph+

NA

3 mois Ph+ 35% et/ouBCR-ABL 10%

Ph+ 36-95% et/ou

BCR-ABL > 10%

Pas de RHC et/ou

Ph+ > 95%

6 mois RCyC (Ph+ 0) et/ouBCR-ABL < 1%

Ph+ 1-35% et/ou

BCR-ABL [1-10%]

Ph+ > 35% et/ou

BCR-ABL > 10%

12 mois BCR-ABL 0.1% (RMM)

BCR-ABL [0.1-1%] Pas de RCyC (Ph+ 0) et/ou

BCR-ABL > 1%

Par la suite

tous

moments

BCR-ABL 0.1% ACA/Ph- Perte de la RHC

Perte de la RCyC

Perte confirme de la RMM (

1%)

Mutations

ACA/Ph+

* ELN : European Lekemia Net / Rseau Europen de la Leucmie RHC : Rponse Hmatologique Complte RCC : Rponse Cytogntique complte RMM : Rponse Molculaire Majeure ACA : Anomalies Chromosomiques Additionnelles

Le dosage plasmatique dimatinib (Bordeaux ; pris en charge par Novartis) peut galement conduire augmenter la dose avant de changer dITK et seulement si le traitement permet dobtenir au moins une rponse cytogntique mineure (taux plasmatique cible de 1000 ng/ml)

En cas de rponse optimale, le mme traitement peut tre poursuivi car ces patients ont la mme survie que la popultation gnrale.

Un chec est une indication changer de molcule en raison du risque de progression et de dcs.

En cas davertissement des contrles plus frquents (recherche de mutations et/ou dACA) sont ncessaires pour permettre de reprer le moment opportun de changer de molcule.

3/ En 2me

ligne, il est recommand de changer dITK plutt que daugmenter la dose de GLIVEC.

Le choix de la 2me

ligne sappuira sur :

- la prsence le cas chant dune mutation et sa nature,

- les effets secondaires et la toxicit de la 1re

ligne,

- et les diffrentes comorbidits du patient.

La dose est la mme que celle utilise en 1re

ligne ou plus importante : 400 mg x2/j pour le GLIVEC, 400 mg x2/j pour le TASIGNA et 140 mg x1/j pour le SPRYCEL.

La dfinition des rponses en 2me

ligne figure ci-dessous.


RECOMMANDATIONS DE LELN* 2013Rponse en 2me ligne Nilotinib et Dasatinib (en cas de rsistance)Dfinition de la rponse optimale en 2me ligne

Optimale (nouveau)

Avertissement (suivi et surveillance plus frquents pour

permettre, si besoin, un

changement de traitement)

Echec (changement de traitement requis pour

limiter les risques de

progressions ou de dcs)

Diagnostic NA -Pas de RHC-perte de RHC sous Imatinib

-pas de Rcy en 1re ligne

-Haut risque

NA

3 mois Ph+ < 65% et/ouBCR-ABL 10%

Ph+ 65-95% et/ou

BCR-ABL > 10%

Pas de RHC ou

Ph+ > 95% ou

Nouvelles mutations

6 mois Ph+ < 35% et/ouBCR-ABL 10%

Ph+ 35-65% Ph+ > 65% et/ou

BCR-ABL > 10% et/ou

Nouvelles mutations

12 mois Ph+ 0 (RCyC) et/ou

BCR-ABL < 1%

Ph+ 1-35%

BCR-ABL [1-10%]

Ph+ > 35% et/ou

BCR-ABL > 10% et/ou

Nouvelles mutations

Par la suite

tous

moments

BCR-ABL 0.1%

(RMM)

ACA/Ph- (-7 ou 7q-) ou

BCR-ABL > 0.1%

Perte de la RHC

Perte de la RCyC ou RCyP

Perte confirme de la RMM

(>1%)

Perte de la RCC

Mutations ACA/Ph+

* ELN : European Lekemia Net / Rseau Europen de la Leucmie RHC : Rponse Hmatologique Complte RCC : Rponse Cytogntique complte RMM : Rponse Molculaire Majeure ACA : Anomalies Chromosomiques Additionnelles

4/ Inhibiteur de tyrosine-kinase de 3me

gnration

- Le Ponatinib (ICLUSIG) la dose de 45 mg x1/j dont lintrt est dtre efficace sur la mutation T315I est indiqu dans lUnion Europenne en cas de rsistance ou dintolrance aux ITK2, disponible en rtrocession hospitalire dans lattente dun prix de commercialisation.

- De mme le Bosutinib (BOSULIF) la dose de 500 mg x1/j a son indication en cas de rsistance ou dintolrance aux ITK prcdents, rembours et disponible en ville depuis fvrier 2015.

5/ Allogreffe de cellules souches hmatopotiques en cas dchec des ITK

Les indications dallogreffe sont devenues beaucoup plus rares depuis lutilisation des ITK : Indications privilgier en cas de mutation T315I

- Allogreffe gnoidentique chez les malades < 65 ans, soit demble en fonction de lindex de Sokal ou de Gratwohl (score 0 1, sujet < 20 ans), soit en cas dchec des ITK (pas de rmission hmatologique complte 3 mois ou rechute hmatologique la premire anne). Intrt de la faire dans lanne du diagnostic, intrt galement du suivi molculaire post-greffe.

- Allogreffe sur fichier chez les malades < 45 ans en cas dchec des ITK et en labsence de donneur gnoidentique.


6/ Autres traitements possibles :

a/ Anagrelide (XAGRID) si forme thrombocytmique, en association au traitement spcifique.

b/ Homoharringtonine en cas de rsistance aux ITK.

c/ Association INTERFERON (5 000 000 UI/m2/jour en continu) + ARACYTINE

(20 mg/m

2/jour,

10 jours/mois), en cas dintolrance majeure ou dchec aux ITK et en labsence de possibilit de greffe. Maintien possible de lITK si rponse simplement insuffisante.

7/ Essais cliniques :

- Essai DASATINIB +PEG-interfron (Fi-LMC) dans la LMC en 1re

ligne. Rationnel : lessai SPIRIT a montr une supriorit du bras GLIVEC + interfron en termes de rponse molculaire majeure. La question est de savoir si linterfron ajout au 3

me mois dadministration dun ITK2 permet damliorer

les rsultats de lITK2 seul.


MALADIE DE VAQUEZ






EPO Jak2V617F masse sanguine si Hb 18,5 g/dL chez lhomme et 16,5 g/dL chez la femme ou toute autre preuve de laugmentation de la masse globulaire rythrocytaire (*) 2. Prsence de JAK2V617F ou dautres mutations fonctionnellement similaires (par exemple mutation de JAK2 exon 12)

Critres mineurs 1. Biopsie mdullaire montrant, en fonction de lge, une hyperplasie cellulaire portant sur les lignes rythrocytaire, granulocytaire, mgacaryocytaire (panmylose) 2. Taux drythropotine srique au-dessous des valeurs normales de rfrence 3. Pousse spontane des progniteurs rythrocytaires in vitro

Critres rviss proposs par lOMS pour le diagnostic de PV en 2007


*Hmoglobine ou hmatocrite > 99e percentile des valeurs spcifiques de rfrence en fonction de lge, du sexe,

de laltitude de rsidence

ou hmoglobine > 17 g/dL chez lhomme, 15 g/dL chez la femme associe la preuve dune augmentation dau moins 2 g/dL par rapport aux valeurs antrieures (mais sans atteindre les valeurs seuils cites plus haut) ne pouvant sexpliquer par la correction dune carence martiale

ou masse globulaire rythrocytaire > 25 % de la valeur normale calcule.

Pour des raisons de facilit de ralisation des examens, il est recommand, si les 2 critres majeurs

sont retenus, de procder dans lordre : 1/-dosage dEPO 2/-BOM 3/-Culture des progniteurs la recherche dune pousse spontane rythroide et/ou mgacaryocytaire dans le sang (et ventuellement dans la moelle).


NFS, Plaquettes, Rticulocytes, Fibrine, TP, TCA.

Bilan hpatique, glycmie, ionogramme, cratininmie, uricmie, calcmie.

Groupe, phnotype, Recherche d'agglutinines irrgulires.


1/ En cas de polyglobulie svre (hmatocrite > 60 % chez un homme ou > 50 % chez une femme) et/ou de signes cliniques dhyperviscosit, ou en cas de risque vasculaire important, dbuter par des

saignes de 400 cc (200 300 cc chez les sujets gs), 2 3 fois par semaine, ou tous les jours si ncessaire, +/- compensation volumique par un solut macro-molculaire, jusqu ramener lhmatocrite < 50 % chez lhomme ou < 45 % chez la femme. Attention, les saignes peuvent favoriser une hyperplaquettose par carence martiale.

2/ Le traitement de fond repose sur lhydroxyure - HYDREA, pour maintenir un hmatocrite < 45 %

(Barbui et al. NEJM, 2013 ; 368(1) : 22-33) chez lhomme ou < 42 % chez la femme.

Il est recommand de ne prescrire le pipobroman - VERCYTE quen 2

me intention en raison de son

risque leucmogne (Kiladjian et al JCO 2011, 29(29): 3907-13).

3/ Associer au traitement :

- Les hypo-uricmiants en dbut de traitement en cas dhyperuricmie.

- LASPIRINE faible dose (75 100 mg/jour) en labsence de contre-indication.

4/ Il est possible galement dutiliser lINTERFERON (INTERFERON Standard 3 millions UI/m2, 3 fois

par semaine ou INTERFERON pgyl : PEGASYS 180 gamma/semaine) qui savre sur les premires

tudes publies, aussi efficace que les traitements cytorducteurs classiques et a lavantage de ne pas tre leucmogne (intrt chez femmes avec dsir de grossesse et malades jeunes). Il permet en outre une rponse molculaire avec diminution du nombre dallles muts de JAK-2 (Kiladjian JJ et al. Blood, 2008, 112(8) : 3065-72)

5/ Ncessit dune surveillance trs rgulire de lhmogramme, hebdomadaire lors de la mise en route du traitement.


SPLENOMEGALIE MYELODE

OU MYELOFIBROSE








(*)Elments regroups en amas denses, de taille variant de petite grande, dont le rapport nuclo/cytoplasmique est anormal avec un aspect hyperchromatique, bulbeux ou irrgulirement contourn des noyaux.

(a) En prsence dune ferritinmie basse lexclusion dune PV repose sur labsence daugmentation, aprs traitement martial, de lhmatocrite ou de lhmoglobine au dessus des valeurs dfinissant le phnotype polyglobulie

Lexclusion de la PV est base sur les taux Hb et dhmatocrite la mesure du volume sanguin isotopique nest pas requise.

(b) Requiert labsence de BCR-ABL.

(c) Requiert labsence de dysrythropose et de dysgranulopose.

(d) Secondaires une infection, une maladie auto-immune, un tat inflammatoire chronique, une leucmie tricholeucocytes, une autre pathologie maligne lymphode, un cancer mtastatique, une mylopathie (chronique) toxique. Il faut noter que les patients, dont ltat peut sassocier une mylofibrose ractionnelle, ne sont pas obligatoirement exempts de PMF et ce diagnostic doit donc tre accept si les autres critres sont remplis.

(e) Le degr de ces anomalies varie entre des valeurs juste au dessus de la normale jusqu des anomalies importantes.

Critres proposs par lIMG-MRT pour le diagnostic de mylofibrose secondaire en 2008 (1)

MYELOFIBROSE POST POLYGLOBULIE PRIMITIVE (MPPV)

Critres obligatoires

1 Documentation dun diagnostic pralable de PV selon les critres de lOMS

2 Fibrose mdullaire grade 2-3 (sur une chelle de 0-3) ou 3-4 (sur une chelle de 0-4

Critres additionnels (au moins 2/4)

1 Anmie ou absence prolonge de besoin de saignes (en labsence dun traitement cytorducteur) ou de traitement cytorducteur pour lrythrocytose

2 Anomalies typiques du frottis sanguin

3 Splnomgalie de 5 cm ou lapparition dune splnomgalie

4 > 1 symptme constitutionnel : poids >10%/ 6 mois, sueurs nocturnes, fivre inexplique (>37.5C)

MYELOFIBROSE POST THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE (MPTE)

Critres obligatoires

1 Documentation dun diagnostic pralable de TE selon les critres de lOMS

2 Fibrose mdullaire idem MPPV

Critres additionnels (au moins 2/5)

1 Diminution de lhmoglobine de 2g/dl partir dun taux de base

2 4 idem MPPV

5 Augmentation des LDH

(1) G Barosi, R A Mesa J Thiele F Cervantes, P J Campbell, S Verstovsek, B Dupriez, R L Levine, F Passamonti, J Gotlib, J T Reilly, A M Vannucchi, C A Hanson, L A Solberg, A Orazi and A Tefferi. On behalf of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the international working group for myelofibrosis research and treatment. Leukemia (2008) 22, 437438.



Selon le nombre de facteurs de risque, chaque score identifie trois ou quatre catgories pronostiques

avec des survies mdianes respectives allant de treize mois pour les plus graves quinze ans pour les plus favorables, voire davantage pour les patiens de moins de 55 ans (tableau 2). Quel que soit le systme adopt, la diffrence se marque au niveau intermdiare 2 ou la mdiane de survie sabaisse entre trois et quatre ans. La prfrence actuelle va aux scores dynamiques, applicables tout moment. Le pronostic des mylofibroses secondaires la polyglobulie vraie ou la thrombocytmie essentielle (TE) est comparable et lapproche thrapeutique en est similaire.

4. PRINCIPES PRE-THERAPEUTIQUES

Bilan hpatique, glycmie, ionogramme, cratininmie, uricmie, calcmie

Groupe, phnotype, recherche d'agglutinines irrgulires

Cintique du Fer 59 et dure de vie des hmaties en bilan pr-splnectomie

Bilan martial : ferritinmie + CST (coefficient de saturation de la transferrine)


Les dcisions de traitement vont dpendre de lge, de la catgorie pronostique, de ltat gnral, des comorbidits et des manifestations pathologiques : anmie, splnomgalie, signes gnraux, prurit

Certaines de ces manifestations, bien que sans influence sur le score pronostique, peuvent nanmoins requrir un traitement, cest le cas notamment de la splnomgalie symptomatique.

1 Simple surveillance si asymptomatique

2 Ne traiter que les formes symptomatiques :


A/ Traitements conventionnels

Transfusions +++ en cas dHg < 8 g/dL pour tenir compte de lhmodilution. La chlation du fer est controverse en raison du pronostic pjoratif de la maladie en cas danmie et de labsence de corlation entre la ferritinmie et la survie.

Antibiothrapie.

Hypouricmiants dans les formes prolifratives.

Andrognothrapie : essayer systmatiquement en phase cytopnique. , notamment par le

danazol - DANATROL la posologie croissante jusqu 600 mg/j (efficace dans 1/3 des cas

danmie et dans des cas de thrombopnies) maintenue jusqu une rponse satisfaisante (gain en Hb de 2/dL ou un maximum de 6 mois en labsence de bnfice car le dlai daction est long de 3 6 mois

Corticothrapie en cas danmie hmolytique auto-immune.

EPO aux mmes posologies que dans les SMD, efficace dans 50 60% des cas surtout si absence de besoins transfusionnels et si taux dEPO endogne est < 125 mUI/L. Arrter le traitement si innefficace aprs 4 mois. Savoir que la splnomgalie peut se majorer les premires semaines de traitement.

THALIDOMIDE9 en cas dchec des traitements prcdents, doses faibles (50 100 mg/j)

efficace sur les cytopnies dans 30 50% des cas en moins de 3 mois, associ ventuellement une corticothrapie doses dgressives (30 mg/j de prednisone le 1

er mois, 20mg/j le 2

me mois et

10 mg/j le 3me

mois).

Hydroxyure - HYDREA dans les formes prolifratives. : > 30 000GB, thrombocytose > 500 000,

ou splnomgalie volumineuse dbordant de > 10 cm le rebord costal, efficace dans 50% des cas (splnomgalie, leucocytose) 80% des cas (thrombocytose)

Interfron pgyl (45 90 g, voir 130 g) en cas dchec de lHYDREA dans les formes prolifratives

Pipobroman VERCYTE 2 3 cps/j chez le sujet ag

Inhibiteurs de JAK-2 V617F : JAKAVI (ruxolitinib) en cas dchec de lHYDREA (aprs 2 3 mois de traitement la posologie maximale tolre) ou en cas dchappement ou bien en prsence de signes gnraux. Le JAKAVI a galement son AMM dans les mylofibroses secondaires PV ou TE. Posologie de 15 20 mg x2/j si les plaquettes sont > 100 000 ; dbuter 5 mg x2/j en cas de plaquettes entre 50 000 et 100 000. Savoir que lanmie risque de saggraver en dbut de traitement.

Splnectomie ou radiothrapie splnique : devenue exceptionnelle car morbi-mortalit non ngligeables discuter en cas de splnomgalie massive symptomatique avec hypersplnisme aprs chec des anti-JAK2 ou devant une thrombopnie profonde rfractaire ou une HTP.

B/ Allogreffe

- Indique dans les formes de mauvais pronostic (seul traitement curateur)

- conditionnement myloablatif si < 45-50 ans et attnu au-del jusqu 65-70 ans. - proposer rapidement chez les patients dont la survie attendue sans greffe est < 5 ans (correspondant aux scores IPSS intermdiaire-2 et lev)

Certains autres facteurs pronostiques sont prendre en compte : ceux du DIPPS+(en premier lieu le caryotype dfavorable) et les anomalies molculaires, en particulier une mutation dASXL1.

9 Indication hors AMM autorise titre drogatoire soumis lobservatoire des prescriptions de thalidomide (L.162-17-2-1 du Code de la Scurit Sociale.


Figure 1 : Algorithme de prise en charge de la mylofibrose.

Rf: Demory JL, Dupriez B. La mylofibrose primitive. Hematologie 2013;19 : 243-249.


THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE


Approche diagnostique des syndromes myloprolifratifs. Classification WHO 2008





(b) Lexclusion de la PV requiert, en prsence dune ferritinmie basse, labsence, aprs traitement martial, daugmentation de lhmatocrite ou de lhmoglobine au-dessus des valeurs dfinissant le phnotype polyglobulie. Lexclusion de la PV est base sur les taux dhmoglobine et sur lhmatocrite. La mesure de la masse globulaire nest pas ncessaire.

(c) Requiert labsence de fibrose rticulinique significative et de toute fibrose collagne ; labsence drythromylmie sanguine ; labsence dhypercellularit mdullaire manifeste (fonction de lge), accompagne dun aspect des mgacaryocytes typique de mylofibrose primitive (lments regroups en amas denses, de taille variant de petite grande, dont le rapport nuclo/cytoplasmique est anormal avec un aspect hyperchromatique, bulbeux ou irrgulirement contourn des noyaux).

(d) Requiert labsence de BCR-ABL.

(e) Requiert labsence de dysrythroposes et de dysgranulopose.

(f) Les causes de thrombocytose ractionnelles incluent la prsence dune carence martiale, dun antcdent de splnectomie, dune intervention chirurgicale rcente, dinfection, dinflammation, de collagnose , de cancer mtastatique, de syndrome lymphoprolifratif. Cependant si les trois premiers critres sont prsents, lexistence dune des causes prcdentes de thrombocytose ractionnelle, nexclue pas lexistence dune TE associe.

4. STRATEGIES THERAPEUTIQUES

A/ Principes gnraux :

1. Facteurs de risque :

Les stratgies thrapeutiques dpendent du risque thrombotique mais aussi hmorragique, (notamment en cas de plaquettes > 1M et surtout > 1,5 M/mm

3)

* 4 facteurs de risque thrombotique ressortent en analyse multivarie dans une tude rtrospective mene par Barbui et al (Blood, 2012, 120, 26 :5128-5133)

Facteur de risque Score

Age > 60 ans 1

Facteurs de risque cardiovasculaire 1

Antcdents de thrombose 2

JAK-2 + 2

Bas risque score 0-1

Risque intermdiaire score 2

Haut risque score 3

Facteurs de risque de thrombose sur 891 patients atteints de TE

* Lhyperleucocytose apparat galement comme un facteur de risque de thrombose dans plusieurs udes mais nest pas encore prise en compte dans la stratgie thrapeutique. Passamonti et al ont ainsi stratifi les patients en 3 groupes de risque prenant en compte lge, les antcdents thrombotiques et lhyperleucocytose >11 giga/L (Blood 2012 ; 120 : 1197-1201).


Scores

Facteur de risque 0 1 2

Age, annes < 60 60

Nombre de globules blancs, x 109/l < 11 11 2

Antcdents de thrombose Non Oui

Score pronostique international pour la survie dans la T.E.

2. Algorithmes de traitement : Ainsi, Tefferi et al (Leukemia 2013 27 : 1617-1620), propose lalgorithme suivant qui devrait tre valid sur le plan international, tenant compte de lge, des antcdents de thrombose, des facteurs de risque cardio-vasculaires et de JAK-2 :

Figure 1 : Algorithme de traitement de la TE propos par Tefferi

CVR : risque cardiovasculaire Un autre arbre dcisionnel, peut-tre plus simple utiliser en pratique clinique, peut aussi tre utilis, mais dont les facteurs de risque ne sont pas dfinis :

RISQUE SURVIE

Faible risque

Risque Intermdiaire

Risque Elev

0

1-2

>2

International Prognostic Scoring in easentialthrombocythemia for survival in WHO-ET

ScoresRisk factors 0 1 2

Age, y < 60 60

WBC count, x 10 9/l < 11 11

History of thrombosis No Yes

Low risk implies a sum of scores equal to O; intermediate risk, a sum of scores equal to 1-2: and high risk, a sum of scores equal to3-4.ET indicates essential thrombocythemia; and WBC, white blood cell cou nt.

Paasamonti F et al. A prognostic moclel to predict aurvival in 867 World Health Organization -deflned essenOal thrombocythemla at dlagnosls: a study by the lntemational Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2012120: 1197-1201.

ORGANIGRAMME TE

A Tefferi and T Barbui . Personalized management of essential thrombocythemia : application of recent evidence to clinical practice. Leukemia 2013;27:1617-1620.

Age < 60

Tout ge

Aspirine 1 fois/j, si CVR ou JAK2V617F positif

Ttt cytorducteur + aspirine 1 fois/j, si CVR et JAK2V617F ngatifs

Aspirine 2 fois/j, si CVR et JAK2V617F positifs tous les deux et numration plaquettaire < 1 000 x 109/L

Observation seule, si CVR ou JAK2V617F ngatifs

Ttt cytorducteur + anticoagulant+ aspirine 1 fois/j, si CVR ou JAK2V617F positif

Ttt cytorducteur + anticoagulantsi CVR et JAK2V617F ngatifs

Ttt cytorducteur + aspirine 2 fois/j, si CVR ou JAK2V617F positif

Sans ATCD thrombotique

ATCD thrombotique artriel ATCD thrombotique veineux

Age 60

Age < 60

Age 60Age 60 Age < 60 Age < 60 Age 60 Tout ge

Sans ATCD thrombotique ATCD thrombotique artriel ATCD thrombotique veineux


Fig. 2 : Algorithme de traitement de la TE propos par Costello R. et al (EMC 2013 ;8(2) :1-11)

Remarque : Si laspirine faible dose est insuffisante en 1 prise/j, il est recommand de passer 2 prises/j ( 100 mg x2/j daprs une communication orale de Elalamy I, 2013). Cette recommandation est propose demble par Tefferi notamment en cas de JAK-2 +.

3. Correction des facteurs de risque : ils sont bien sr toujours de mise :

traitements spcifiques en cas de diabte, de dyslipidmie, dHTA,

arrt du tabac vivement conseill,

oestroprogestatifs et certains traitements hormonaux substitutifs de la mnopause contre-indiqus,

traitement anticoagulant prventif parfois envisag en cas de situation risque (alitement prolong, voyage de longue dure, chirurgie, grossesse) surtout sil existe des anomalies de thrombophilie associes.

B/ TE et grossesse :

Le taux dchec de la grossesse est de 30 40 % soit 3 fois celui de la population gnrale, principalement li aux fausses-couches au cours du 1

er trimestre. La morbidit maternelle est

principalement le fait de complications thrombo-emboloquies et hmorragiques en ante et post-partum et par lclampsie.

* Griesshammer et al (Blood Rev 2008 ; 22(5) : 235-45) ont propos une stratification du risque :

Faible risque (tous les facteurs sont prsents)

Age < 35 ans

Absence dantcdent de complication lie la TE

Absence de thrombophilie constitutionnelle

Taux de plaquettes < 1 000 x 109/l


Haut risque (1 seul facteur prsent)

Age > 35 ans

Troubles de la microcirculation

Prsence de plus de 2 facteurs thrombophiliques

Antcdent de complication obsttricale*

Taux de plaquettes > 1 000 x 109/l

Trs haut risque (1 seul facteur prsent)

Thrombose volutive ou antcdent rcent < 6 mois

Antcdent de complication maternelle thrombo-hmorragique majeure

* Les recommandations thrapeutiques en fonction du risque sont les suivantes :

Faible risque

Antiagrgants plaquettaires par salicyls : 50 100 mg/j pendant toute la dure de la grossesse avec arrt 2 semaines avant la date prsume de laccouchement.

Relais par anticoagulants de type HBPM 2 semaines avant laccouchement et pendant 6 semaines en post-partum.

Reprise des salicyls en post-partum associs aux HBPM.

Haut risque

Association antiagrgants plaquettaires (salicyls 100 250 mg/j) et HBPM tout au long de la grossesse.

Discussion dune cytorduction par IFN si le taux de plaquettes est suprieur 1 000 x 109/l ou si une complication volutive sous aspirine-HBPM apparat.

Trs haut risque

Association antiagrgants plaquettaires (salicyls 100 250 mg/j) et HBPM tout au long de la grossesse.

Cytorduction par IFN tout au long de la grossesse.

La pridurale nest pas C-I mais necessitera bien sr larret de laspirine 1 2 semaines avant laccouchement avec un relais par HBPM, arreter 12 24h avant la pridurale. De mme, lHBPM sera arrte en cas de csarienne selon les recommandations usuelles.


LEUCEMIE LYMPHODE CHRONIQUE B

1. DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE

Examen clinique, OMS, signes gnraux, syndrome tumoral, syndrome infectieux, score de comorbidits (CIRS)

Lc > 5000/mm3 et immunophnotypage Lc sanguin, coexpression du CD5+ et de 3 marqueurs B CD19, CD20

et CD23 (iwCLL, Hallek et al, Blood, 2008. 111(12): p. 5446-54)

En France, est utilis le score de Matutes, immunophntoypage Lc sanguin diagnostic de certitude pour score de 4 ou 5 (sIg faible densit, CD5, CD23, CD22 ou CD79b faible densit ou ngatif, FMC7 ngatif) Fonction rnale et bilan hpatique, LDH, 2microguline, EPS, bilan dhmolyse, acide urique Srologies virales, HIV, Hpatites B, C, CMV et EBV Si doute diagnostic, recherche danomalies chromosomiques/molculaires spcifiques (IgH-CCND1, IgH-BCL1), biopsie ganglionnaire, bilan mdullaire

Stade selon la classification de BINET ou RAI

2. BILAN PRONOSTIQUE ET COMPLEMENTAIRE

Facteurs pronostiques ou facteurs prdictifs de rponse thrapeutique

Caryotype standard, normal ou anormal, complexe ou non et FISH, recherche danomalies chromosomiques (del(13q), Tri(12) // del(11q) et del(17p) de mauvais pronostic)

- del(11q) rponse de courte dure aprs traitement de type FC

- del(17p) rsistance aux alkylants et analogues des purines

Statut mutationnel IGVH, mut ou non mut (de mauvais pronostic)

Statut mutationnel p53, en premire ligne et rechute

Nouvelles mutations (NGS), NOTCH1, SF3B1, BIRC3, PLC2, MYC, MYD88, BTK (non effectues en routine)

La ralisation de ces facteurs pronostiques est adapter en fonction de lobjectif thrapeutique propre

chaque patient (notamment chez les patients gs si attitude thrapeutique peu ou non agressive).

Scanner cervical, thoracique, abdominal et pelvien, en fonction de lobjectif thrapeutique Evaluation de la fonction cardiaque si indique

3. CRITERES DE TRAITEMENT

Initiation dun traitement pour les patients de stade B ou C de la classification de Binet prsentant une maladie volutive ou critres dagressivit, ou de stade A avec critre dagressivit.

Les critres dagressivit sont

dfinis comme suit :

- Apparition ou majoration dune anmie et/ou thrombopnie - Splnomgalie volumineuse ( 6 cm sous le rebord costal), volutive ou symptomatique - Adnopathies volumineuses (( 10 cm), volutives ou symptomatiques - Augmentation rapide de la lymphocytose, dau moins 50% en 2 mois ou temps de doublement < 6 mois ( compter de 30 000 Lc/mm

3)

- Anmie ou thrombopnie auto-immune peu ou non sensible une corticothrapie ou autre thrapeutique adapte

- Signes gnraux : fatigue extrme (OMS 2), amaigrissement (10%), fivre, sueurs nocturnes

- Hypogammaglobulinmie +/- syndromes infectieux associs ou pic monoclonal critre de traitement


Evaluation de la rponse selon les critres iwCLL (iwCLL, Hallek et al, Blood, 2008. 111(12): p. 5446-54), critres NCI-WG 96 modifis, adapter selon lobjectif thrapeutique propre chaque patient (notamment la ralisation du bilan mdullaire) Evaluation de la maladie rsiduelle phnotypique sang +/- moelle, niveau de maladie rsiduelle corrle la PFS et OS

4. TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE

Tout choix thrapeutique sappuie sur le profil du patient (fit ou unfit, en fonction des comorbidits) et les

caractristiques propres de la maladie (caractre volutif, facteurs pronostiques).

4.1. Patients fit :

Absence de del(17p) ( 10%) ou de mutation TP53 et de CI lun des composants

Schma de rfrence, RFC, cycles de 28 jours (Hallek et al ,Lancet, 2010. 376(9747): p.1164-74)

- Rituximab, 375 mg/m2 J1 cycle 1 puis 500 mg/m2 J1 cycles 2 6

- Fludarabine, 40 mg/m2, po, J2-J4 cycle 1 puis J1-J3 cycle 2 6

- Cyclophosphamide, 250 mg/m2, po, J2-J4 cycle 1 puis J1-J3 cycle 2 6

(Adaptation de dose FC si clairance de la cratinine comprise entre 30-60 ml.min)

Schma admis, RB, (antcdent dinfections, patients 65 ans ), cycles de 28 jours (Fischer et al, JCO, 2012.

30(26): 3209-16)

- Rituximab, 375 mg/m2 J1 cycle 1 puis 500 mg/m2 J1 cycles 2 6

- Bendamustine, 90 mg/m2, IV, J2-J3 cycle 1 puis J1-J2 cycle 2 6

(Non adaptation de dose si clairance de la cratinine 10 ml.min)

A linitiation du traitement, prvention et surveillance du syndrome de lyse et de raction dite de premire perfusion du rituximab si lymphocytose > 25 x 10

9 /L et/ou forte masse tumorale, hydratation IV suffisante et

traitement hypouricmiant associ un bolus de corticodes pr-rituximab (en plus de la prmdication classique) Surveillance de la toxicit hmatologique et infectieuse aigu et tardive

Antibioprophylaxie, Bactrim (80/400mg) 1/jour ou Bactrim Forte (160/800mg) 3/semaine; si intolrance au Bactrim, arosol de pentacarinat, (300mg), 1/mois Zelitrex (500mg) 2/jour ou Aciclovir (200 mg) 4/jour

Jusqu rcupration dun taux de Lc TCD4 > 200 /mm3

Si del(17p) ou mutation TP53

Inhibiteurs du BCR, Ibrutinib ou R-Idelalisib (suspension temporaire dutilisation en 1re

ligne de traitement, ANSM Mars 2016)

Ibrutinib, posologie de 420 mg/jour, en une seule prise, horaire fixe En labsence de contre-indication et enqute pharmacolovigilance pour interactions mdicamenteuses (inhibiteurs et inducteurs CY3A4) Interdiction jus de pamplemousse et oranges de Sville Profil de toxicit : neutropnie, infections, hmorragie, leucostase, FA/flutter

Antibioprophylaxie lapprciation du clinicien, Bactrim(80/400mg) 1/ jour ou BactrimForte (160/800mg) 3/semaine; si intolrance au Bactrim, arosol de pentacarinat, (300mg), 1/mois Zelitrex (500mg) 2/jour ou Aciclovir (200 mg) 4/jour Surveillance de la toxicit hmatologique et infectieuse aigu et tardive


4.2. Patients unfit :

Score de comorbidits, CIRS (cumulative illness rating scale) 6 et valuation prcise de la fonction rnale.

Absence de del(17p) ( 10%) ou de mutation TP53 et de CI lun des composants

Anticorps monoclonal anti-CD20 - Chlorambucil,

Rituximab - Chlorambucil, cycles de 28 jours

- Rituximab, 375 mg/m2 J1 cycle 1 puis 500 mg/m

2 J1 cycles 2 6

- Chlorambucil, 0.5 mg.kg, po, J1 et J15, cycles 1 6

Obinituzumab - Chlorambucil, cycles de 28 jours (Goede et al, N Eng J Med, 2014.370: 1101-10)

- Obinituzumab, 100 mg J1 et 900 mg J2 cycle 1, 1000 mg J8 et J15 cycle 1 et J1 cycles 2 6

- Chlorambucil, 0.5 mg.kg, po, J1 et J15, cycles 1 6

A linitiation du traitement, prvention et surveillance du syndrome de lyse et de raction dite de premire perfusion du rituximab si lymphocytose > 25 x 10

9 /L et/ou forte masse tumorale, hydratation IV suffisante et

traitement hypouricmiant associ un bolus de corticodes pr-anticorps monoclonal anti-CD20 (en plus de la prmdication classique)

! Raction de 1re

perfusion lObinituzumab et dans les 24h, raction possible aux perfusions suivantes,

monitoring strict des patients ! Surveillance de la toxicit hmatologique et infectieuse aigu et tardive

Antibioprophylaxie lapprciation du clinicien, Bactrim (80/400mg) 1/jour ou Bactrim Forte (160/800mg) 3/semaine; si intolrance au Bactrim, arosol de pentacarinat, (300mg), 1/mois Zelitrex (500mg) 2/jour ou Aciclovir (200 mg) 4/jour

Jusqu rcupration dun taux de Lc TCD4 > 200 /mm3

NB : Le choix dune stratgie thrapeutique est plus dlicat chez les patients gs. Il est utile de se rfrer des chelles griatriques spcifiques (CGA, comprehensive geriatric assessment). Ainsi, peuvent se dfinir trois groupes de patients : - groupe 1 ou fit elderly, patients indpendants et sans comorbidits associes - groupe 3 ou frail elderly, patients fragiles, dpendants dans plus dune activit de la vie quotidienne, prsentant au moins trois comorbidits et au moins un syndrome griatrique - le groupe 2, tat intermdiaire.

75 % des patients appartiennent au groupe 1 70 ans, 10% lge de 90 ans. Plus simple, le CIRS (cumulative illness rating scale), score de comorbidits, peut tre utilis. Approche palliative, contrle des symptmes lis la maladie avec un effet bnfique sur la qualit de vie +/- Chlorambucil en continu ou discontinu dose rduite.

Si del(17p) ou mutation TP53

Inhibiteurs du BCR, Ibrutinib ou R-Idelalisib (suspension temporaire dutilisation en 1re

ligne de traitement, ANSM Mars 2016)

4.3. Traitement de support :

Dintrt particulier, notamment chez les patients gs, - Facteurs de croissance, EPO, G-CSF, afin de limiter la toxicit hmatologique - Strons afin de limiter la toxicit digestive - Immunoprophylaxie, immunoglobulines polyvalentes, selon les recommandations des bonnes pratiques cliniques des Hpitaux Universitaires Franais (http://www.adiph.org/bonusage/IGIV_bon_usage_CHU 0605.pdf)

http://www.adiph.org/bonusage/IGIV_bon_usage_CHU


5. TRAITEMENT DES RECHUTES OU FORMES REFRACTAIRES

Comme dfini au Traitement de premire ligne, le profil du patient (comorbidits, clairance cratinine) et les caractristiques de la maladie (maladie volutive, traitements antrieurs reus et rponse obtenue, rechute prcoce ou tardive, indication dallogreffe) sont prendre en compte.

5.1. Rechutes prcoces

(rechutes < 24-36 mois post-traitement) et formes rfractaires (absence de rponse ou progression de la maladie < 6 mois post-traitement)

Patients fit

Inhibiteurs du BCR, Ibrutinib ou R-Idelalisib

Ibrutinib, posologie de 420 mg/jour, en une seule prise, horaire fixe (Byrd et al, N Eng J Med, 2014. 371: 213-23) En labsence de contre-indication et enqute pharmacolovigilance pour interactions mdicamenteuses (inhibiteurs et inducteurs CY3A4) Interdiction jus de pamplemousse et oranges de Sville Profil de toxicit : neutropnie, infections, hmorragie, leucostase, FA/flutter

R-Idelalisib, Idelalisib, posologie de 150 mg x 2 / jour, horaire fixe et rituximab 375 mg/m2 cycle 1 puis 500 mg/m

2

cycles 2 8, 5 cycles tous les 15 jours et 3 cycles mensuels (Furman et al, N Eng J Med, 2014. 370: p.997-1007) En labsence de contre-indication et enqute pharmacolovigilance pour interactions mdicamenteuses (inhibiteurs et inducteurs CY3A4) Profil de toxicit : diarrhe, pneumopathie, cytolyse, rash, neutropnie et infections

Antibioprophylaxie associe lIdelalisib Bactrim (80/400mg) 1/jour ou Bactrim Forte (160/800mg) 3/semaine; si intolrance au Bactrim, arosol de pentacarinat, (300mg), 1/mois Zelitrex (500mg) 2/jour ou Aciclovir (200 mg) 4/jour

jusqu rcupration dun taux de Lc TCD4 > 200 /mm3

Monitoring PCR CMV, si positive, arrt traitement par Idelalisib

Arrt de lIdelalisib si PNN < 500 /mm3 et reprise la dose de 100 mg x 2 / jour

Indication dallogreffe : recommandations EBMT (Dreger et al, Leukemia, 2007. 21(1): p. 12-17), pour les sujets jeunes utilises jusqu prsent, sont dsormais discuter au cas par cas depuis lutilisation des inhibiteurs du BCR. R/R HR-CLL with TP53 abnormality and/or del(11q), young age, absence of comorbidities, donor 10/10 versus absence of R/R, R/R without TP53 abnormality and del(11q), age > 70, significant comorbidities, mismatch (Dreger et al, Blood, 2014. 124(26 : p. 3841-49) Withhold allo-HSCT in patients with TP53 abnormality in first remission (Dreger et al, Current Hematological malignancy reports, 2015. 10(1): p. 59-64)

Patients unfit


RB / RFC dose diminue si absence de del(17p) ou mutation TP53

5.2. Rechutes tardives

(rechutes 24-36 mois post-traitement)

Absence de del(17p) ou mutation TP53

Rpter le traitement antrieur

RFC pour patients fit / RB



Si del(17p) ou mutation TP53, nouvellement apparue

traiter comme rechute prcoce, se rfrer au paragraphe rechute prcoce

5.3. Autres molcules :

Ofatumumab (anticorps monoclonal anti-CD20 humanis),

en 1re

ligne, en association avec le Chlorambucil ou la Bendamustine, patients non ligibles la Fludarabine (Reagan, Future Oncol, 2014.10(7): p. 1147-55)

doubles rfractaires, Fludarabine et Alemtuzumab (Wierda, JCO, 2010. 28(10): p1749-55)

6. TRAITEMENTS DES CYTOPENIES AUTO-IMMUNES

Corticothrapie 1 1,5 mg/kg sur 1 mois puis dcroissance sur plusieurs mois

Autres immunosupresseurs : ciclosporine ou mycophnolate moftil

Splnectomie

Anticorps monoclonaux : rituximab seul, 375 mg/m2

/ semaine - 4 semaines ou en association avec le

Cyclophosphamide et la Dxamthasone, schma RDC (Michallet et al, Leuk Lymphoma, 2011. 52(7): p.

1401-3.)

Instauration dun traitement de fond de la LLC-B, discuter (autre critre de traitement associ)

7. PROTOCOLES DE RECHERCHE CLINIQUE

Actuellement ouverts et offrant la possibilit de bnficier de nouvelles molcules ou nouveaux schmas

dadministration.

Protocole Residuum, traitement dentretien par Lenamidomide post-induction RFC 1re

ligne

Protocole GAI, traitement dinduction de type Obinituzumab-Ibrutinib 1re

ligne, Obinituzumab-FC + Ibrutinib si MRD > 10

-4 ou RP ou Ibrutinib seul si MRD < 10

-4

Protocole Green, traitement dinduction par Obinituzumab-FC / Bendamustine / Chlorambucil ou seul

Protocole Chronos, Copanlisib (inhibiteur de PI3 Kinase) en monothrapie, lymphome lympocytique en 2me

rechute. Chronic lymphocytic leukemia : ESMO Clinical Practise Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.

Eischhost et al, Ann Oncol, 2015. 26(suppl5): p.78-84)


MYELOME MULTIPLE

Le mylome multiple est une prolifration plasmocytaire maligne qui scrte une immunoglobuline monoclonale ou un fragment de cette immunoglobuline (chane lgre).

Les plasmocytes tumoraux stimulent la rsorption osseuse responsable de lacunes osseuses avec risque de fracture pathologique et dhypercalcmie.

Le diagnostic de mylome multiple repose sur la mise en vidence de cette immunoglobuline monoclonale et de la prolifration maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse

Le traitement associe une chimiothrapie ( discuter en RCP dhmatologie), les bisphosphonates et la radiothrapie.

En raison du risque d'insuffisance rnale, les IEC, les AINS, les produits de contraste doivent tre utiliss avec prudence au cours du mylome ou en cas de suspicion de MM.

Plasmocytome solitaire : Il sagit dune tumeur plasmocytaire unique le plus souvent osseuse, parfois viscrale, qui peut rester isole ou voluer dans 50 % des cas vers le mylome multiple. Cest une lsion ostolytique dont la biopsie rvle la nature plasmocytaire, sans autre lsion radiologique (radiographies du squelette y compris les os longs et IRM pelvi-rachidinne (ou corps entier si possible) normales et ventuellement TEP scanner confirmant la lsion unique) avec ponction sternale (et BOM) normale ou contenant moins de 5 % de plasmocytes non dystrophiques.

Syndrome de POEMS Il sagit dun acronyme correspondant lassociation de :

une Polyneuropathie priphrique sensitivomotrice ;

une Organomgalie (hpatosplnomgalie) ;

une Endocrinopathie (diabte, insuffisance surrnalienne) ;

une gammapathie monoclonale (Monoclonal gammapathy) : il peut sagir dune MGUS, dun plasmocytome, dun mylome multiple ;

une atteinte cutane (Skin disease) : dpilation, hyperpigmentation, dmes importants, parfois tableau danasarque.

Il survient surtout chez lhomme vers 50 ans. Le plus souvent, sy associe une lsion osseuse unique ou multiple, condensante.

Leucmie primitive plasmocytes : dfinition selon les critres de lIMWG,

au moins 2 000/l plasmocytes sanguins circulants pour un nombre de leucocytes sanguins suprieurs 10 000/l

ou bien 20 % de plasmocytes pour un nombre infrieur 10 000 leucocytes/l

1. BILAN DIAGNOSTIC

Le bilan initial doit comprendre :

NFS, plaquettes,

Ionogramme, cratinine, calcmie, bilan hpatique, srologies virales.

lectrophorse des protines sriques et urinaire et immunolectrophorse (immunofixation) des protines sriques et urinaires

Protinurie des 24 H, avec quantification de la chane lgre urinaire par lectrophorse

Dosage pondral des immunoglobulines

LDH, Bta 2 microglobuline, protine C-ractive

ventuellement dosage des chanes lgres libre sriques (mylome non secrtant, mylome chanes lgres, amylose, plasmocytome,)

Mylogramme (biopsie osto-mdullaire si moelle pauvre ou plasmocytome solitaire)

Caryotype sur mlle avec FISH

Bilan radiologique osseux de l'ensemble du squelette axial (crne, rachis complet, bassin avec fmurs) + radiographie de thorax standard autres radiographies osseuses orientes par la clinique


IRM pelvi rachidienne discuter selon lge et le bilan radiologique standard :

Systmatique pour les patients de moins de 65 ans,

Systmatique quelque soit lge, en cas de suspicion de compression mdullaire ou de douleurs rachidiennes avec radiographies osseuses normales

Systmatique en cas de plasmocytome solitaire

TEP-TDM avec le 18F-FDG : discuter chez les patients de moins de 65 ans en cas de plasmocytome solitaire ou de mylome non secrtant.

Bilan prthrapeutique (chez les patients susceptibles de recevoir une intensification avec autogreffe de CSP) :

ECG, chocardiographie cardiaque (FEVG + mesure du septum inerventriculaire)

bilan respiratoire (EFR + DLCO)

EMG des 4 membres en cas de neuropathoie

CLASSIFICATION selon lIMWG (Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,

multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group.

Br J Haematol. 2003 Jun;121(5):749-57)

MYELOME MULTIPLE SYMPTOMATIQUE :

Prsence dun composant monoclonal srique et/ou urinaire et/ou dun rapport de chanes lgres libres du srum (CLL) anormal.

et plasmocytose clonale dans la moelle osseuse et/ou une lsion plasmocytaire extra osseuse documente

Associ un ou plusieurs des critres suivants, qui tmoignent dune atteinte organique ou tissulaire imputable au mylome :

Hypercalcmie 11,5 mg/dl (ou 2,65 mmol/l),

Anmie avec Hmoglobine 10 g/dl ou 2 g/dl en dessous de la limite infrieure de la normale,

Lsions lytiques osseuses ou ostopnie,

Hyperviscosit,

Infections rcidivantes.

MYELOME MULTIPLE ASYMPTOMATIQUE :

Prsence dun composant monoclonal srique 30 g/l et/ou urinaire 1 g/24h

Et / ou 10 % de plasmocytes dans la moelle

Absence des critres, qui tmoignent dune atteinte organique ou tissulaire imputable au mylome :

Pas dhypercalcmie : calcmie 11,5 mg/dl ou 2,65 mmol/l,

Pas danmie avec Hmoglobine 10 g/dl,

Pas de symptme (hyperviscosit, infection rcidivantes, douleurs)

Pas de lsion lytique osseuse ou ostopnie

MGUS (GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION INDETERMINEE) :

Taux du composant monoclonal < 30 g/l

Plasmocytose mdullaire < 10%

Protinure de Bence Jones ngative ou < 1g/l

Absence de lsion osseuse

Absence danmie, dhypercalcmie ou dinsuffisance rnale en rapport avec la prolifration plasmocytaire


MGUS (GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION RENALE) :

le terme de gammapathie monoclonale de signification rnale a t introduit pour distinguer les gammapathies monoclonales se traduisant par le dveloppement d'une maladie rnale de celles qui sont bnignes,

MGRS est dfinie par la prsence de clones de cellules B ne rpondant pas la dfinition classique des MM ou celle des LMNH,

2. PRINCIPAUX FACTEURS PRONOSTIQUES

Dans le pronostic du mylome multiple, il existe des disparits importantes avec des formes peu actives (mylome latent ou asymptomatique, voluant bas bruit pendant parfois de nombreuses annes), et dautres formes trs agressives avec dcs rapide.

Les marqueurs de mauvais pronostic sont rechercher pour adapter lattitude thrapeutique :

une masse tumorale leve, value par la classification de Durie et Salmon

Un taux lev de 2-microglobuline (en labsence dune insuffisance rnale)

lexistence danomalies cytogntiques, en particulier la monosomie ou la dltion du chromosome 13 sont de puissants marqueurs de mauvais pronostic, de mme que la t(4 ;14) et la del(17p)

Score

référentiel de prise en charge des cancers en région...

Documents