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Technologies Médicales et Biotechnologies – Rhône-Alpes

Programme 2004

2004_Rhone-Alpes ProgrammeDocument Reconstruction 2004 V2 2004_Rhone-Alpes ProgrammeDocument

Reconstruction 2004 V2 1

BIOTECHNOLOGIES

APPLIQUEES A LA SANTE

Reconstruction

peau-os-cartilage

Emetteurs : VZ

Réalisation : 6/01/05

SOMMAIRE

I. Introduction ............................................................................................................................................ 3

A. Contexte ............................................................................................................................................... 3

B. Travaux déjà réalisés à l’ARTEB ................................................................................................... 3

C. Limites de l’étude : ............................................................................................................................ 3

II. Définitions ............................................................................................................................................... 3

III. Réglementation .................................................................................................................................... 54

A. Généralités ........................................................................................................................................... 5

B. D’un point de vue éthique ................................................................................................................. 5

1. En Europe .......................................................................................................................................... 5

2. En France .......................................................................................................................................... 5

C. D’un point de vue sécurité et qualité : ......................................................................................... 5

1. Au niveau européen : ..................................................................................................................... 5

2. Au niveau français : ....................................................................................................................... 6

2.1 Sécurité sanitaire des produits : ................................................................................................ 6

2.2 Règles de bonnes pratiques pour les tissus humains : ......................................................... 6

2.3 Conditions d’autorisation des procédés de préparation, conservation et de

transformation des tissus du corps humain ................................................................................ 76

D. Les essais cliniques ......................................................................................................................... 87

1. En Europe ....................................................................................................................................... 87

2. En France ....................................................................................................................................... 87

IV. Technologies et produits innovants .............................................................................................. 87

A. Introduction ..................................................................................................................................... 87

B. Peau ...................................................................................................................................................... 87

C. Os ......................................................................................................................................................... 98

D. Cartilage ............................................................................................................................................. 98

V. Offre régionale en recherche et technologies ....................................................................... 109

A. La peau en Rhône-Alpes ............................................................................................................... 109

1. Entités rhonalpines travaillant dans la peau ..................................................................... 109

2. Besoins et difficultés des entités rhonalpines ............................................................... 1211

B. L’os et le cartilage en Rhône-Alpes ....................................................................................... 1312

1. Entités travaillant dans l’os ou le cartilage ..................................................................... 1312

2. Besoins et difficultés des structures rhônalpines ....................................................... 1413

VI. Mise en perspective de Rhône-Alpes par rapport au monde ............................................. 1514

VII. Conclusion.......................................................................................................................................... 1514

VIII. Annexes ...................................................................................................................................... 1514


Programme 2004




Programme 2004



I. Introduction

A. Contexte

La région Rhône-Alpes est riche en spécialistes médicaux dans le domaine de l’os et du cartilage (Par

exemple : Dr Pierre Delmas qui travaille sur l’ostéoporose, le Dr Caton, président du syndicat des chirurgiens

orthopédiques) ainsi qu’en entreprises exerçant dans le domaine orthopédique.

Sur le thème de la peau, il existe un réseau important de scientifiques à Lyon travaillant sur le domaine

dermo-cosmétique autour du Centre européen de dermocosmétologie (CED). La recherche est

particulièrement développée au niveau des laboratoires académiques, des hôpitaux avec des personnes de

notoriété internationale (Daniel Schmidt, Odile Damour) qui travaillent sur des aspects dermatologiques.

Ces constatations ont conduit l’ARTEB à lancer une étude sur le domaine de la reconstruction peau, os et

cartilage pour établir comment la région Rhône-Alpes se situe par rapport à la France, l’Europe et le Monde.

B. Travaux déjà réalisés à l’ARTEB

Technologie clef sur la thérapie cellulaire

Colloque « INGENIERIE BIOLOGIQUE AU SERVICE DE LA REGENERATION THERAPEUTIQUE-

26 avril 2001- LYON- Palais des Congrès

C. Limites de l’étude :

La reconstruction peut être réalisée en remplaçant les tissus ou organes par des substituts issus du génie

de l’homme (métaux, alliages métalliques, céramiques, matières plastiques) ou d’origine naturelle ou même

encore en utilisant l’une des deux sources précitées en la combinant à une matrice biologique.

Devant l’importance de la thématique, il a semblé nécessaire de concentrer le sujet de cette étude sur le

génie tissulaire.

II. Définitions

Il paraît nécessaire de définir un certain nombre de termes utilisés pour cette étude.

Biomatériau : Selon la Conférence de Consensus, réunie à Chester (Grande Bretagne) à l’initiative de la

Société européenne des Biomatériaux les 3 et 4 mars 1986, un biomatériau a été défini comme “un matériau non vivant utilisé et conçu pour interagir avec des systèmes biologiques ”.

Produit de thérapie cellulaire somatique : définition précisée dans la Ddirective 2003/63/EC (Annexe 1

de la directive 2001/83/EC) et repris dans l’Arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique , qui transpose cette Directive dans le droit français.

Ainsi, Oon entend par médicaments de thérapie cellulaire somatique, les cellules vivantes somatiques

autologues (émanant du patient lui-même), allogéniques (provenant d'un autre être humain) ou xénogéniques

(provenant d'animaux) utilisées chez l'homme, dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement

modifiées sous l'effet de leur manipulation pour obtenir un effet thérapeutique, diagnostique ou préventif

s'exerçant par des moyens métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipulation inclut

l'expansion ou l'activation de populations cellulaires autologues ex vivo (par exemple l'immunothérapie


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adoptive), l'utilisation de cellules allogéniques et xénogéniques associées à des dispositifs médicaux utilisés

ex vivo ou in vivo (micro capsules, matrices complexes, biodégradables ou non).

Les médicaments de thérapie cellulaire somatique consistent en des :

- cellules manipulées afin de modifier leurs propriétés immunologiques, métaboliques ou d'autres propriétés

fonctionnelles du point de vue qualitatif ou quantitatif ;

- cellules triées, sélectionnées et manipulées qui subissent ultérieurement un procédé de préparation pour

obtenir le produit fini ;

- cellules manipulées et associées à des constituants non cellulaires (par exemple, des matrices biologiques ou

inertes, ou des dispositifs médicaux) et exerçant l'action principale revendiquée pour le produit fini ;

- dérivés de cellules autologues exprimés in vitro, dans des conditions de culture spécifiques ;

- cellules, génétiquement modifiées ou manipulées par une autre façon, pour exprimer des propriétés

fonctionnelles homologues ou non homologues antérieurement inexprimées.

L'ensemble du procédé de fabrication, depuis la collecte des cellules chez le patient (situation autologue)

jusqu'à la réinjection chez ce patient, est considéré comme constituant une seule intervention.

Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois éléments du procédé de fabrication :

- matières de départ : matières à partir desquelles la substance active est fabriquée, c'est-à-dire des

organes, des tissus, des liquides biologiques ou des cellules ;

- substance active : cellules manipulées, lysats de cellules, cellules résultant d'un processus d'expansion

cellulaire, cellules utilisées en association avec des matrices inertes et des dispositifs médicaux,etc. ;

- produits finis : substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'utilisation médicale

souhaitée.

Produit d’ingénierie tissulaire :

Deux définitions existent :

La première, issue du rapport Claeys-Huriet sur le clonage, la thérapie cellulaire et l’utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires enregistré à la Présidence de l’Assemblée nationale le 24 février 2000, provient du docteur François AUGER, directeur du laboratoire d’organogénèse expérimentale (LOEX) à

l’hôpital du Saint-Sacrement (Québec) : Il définit l’ingénierie tissulaire comme un nouveau domaine

biomédical regroupant les principes de la biologie cellulaire et du génie biologique, qui permet de reconstruire

des structures proches des tissus à partir de cellules vivantes pour des usages in vivo ou ex vivo. Le concept

clef en main est la reproduction, avec des caractéristiques simplifiées, de l’architecture tissulaire, qui

conduit à une intégration immédiate et interactive de ces tissus dans le corps humain.

Il existe aussi une définition à la baseLa seconde est issue de la future réglementation européenne (Dr

Ing. Didier Bouis, commission européenne). : Un produit d’ingenierie tissulaire est tout produit autologue ou

allogénique qui :

Contient, consiste en ou résulte de la production de tissu ou cellules humains et

A des propriétés pour ou est présenté comme ayant des propriétés pour régénérer, réparer ou remplacer

des cellules ou tissus humains ou où les nouveaux tissus ou cellules, en partie ou complètement, sont analogues

de manière fonctionnelle ou structurelle aux tissus ou cellules qui ont été régénérées, réparées ou

remplacées

Les tissus humains produits sont dérivés de cellules ou tissus vivants avec un produit final contenant des

cellules vivantes ou non. Ils peuvent aussi, pour assurer leur fonction, contenir des produits cellulaires, des

biomolécules et biomatériaux (incluant des substances chimiques, matrices).


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III. Réglementation

A. Généralités

La réglementation est un aspect particulièrement crucial sur cette thématique car des aspects éthiques

interviennent fortement ainsi que des exigences en terme de sécurité et de qualité des produits sont

nécessaires.

L’ingénierie tissulaire n’est pas encore réglementée en tant que telle cependant il existe plusieurs textes

européens et français qui définissent le prélèvement, l’utilisation, la conservation, l’importation et

l’exportation de tissus humains.

B. D’un point de vue éthique

1. En Europe

Pour les produits de thérapie cellulaire et d’ingénierie tissulaire :

La Convention sur les Droits de l’Homme et la Biomédecine Convention on Human Rights and Biomedicine

(Oviedo, 04/04/97) du Conseil de l’Europe, signée par la plupart des Etats européens, énonce les principes

fondamentaux applicables à la médecine quotidienne ainsi que ceux applicables aux nouvelles technologies

dans le domaine de la biologie humaine et de la médecine.

2. En France

En France, la Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 relative au don et à l’utilisation des éléments et produits du corps humain, à l’assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal définit les principes juridiques

du don et de l’utilisation des éléments et produits du corps humain.

La Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique est applicable depuis la publication des du

Décret n° 2004-1024 du 28 septembre 2004 relatif à l'importation à des fins de recherche de cellules

souches embryonnaires, aux protocoles d'études et de recherche et à la conservation de ces cellules et

portant application des dispositions de l'article 37 de la loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la

bioéthique et de l’Arrêté du 28 septembre 2004 fixant le modèle de dossier de demande des autorisations

mentionnées à l'article 5 du décret n° 2004-1024 du 28 septembre 2004 relatif à l'importation à des fins de

recherche de cellules souches embryonnaires, aux protocoles d'études et de recherche et à la conservation

de ces cellules et portant application des dispositions de l'article 37 de la loi n° 2004-800 du 6 août 2004

relative à la bioéthique. Ces textes définissent notamment les principes juridiques du don et de l’utilisation

et produits du corps humain.

C. D’un point de vue sécurité et qualité :

1. Au niveau européen :

Aujourd’hui il n’existe pas de directive régulation européenne des produits d’ingénierie tissulaire. Un

projet de règlement européen est en cours d’élaboration dont l’application ne nécessiterait pas de

transposition dans chaque Etat européen.

Aujourd’hui, Lla réglementation des produits d’ingénierie tissulaire dépend du cadre réglementaire

existante dans chacun des Etats membres donc de l’Etat et est basée sur les réglementations existantes ou

des réglementations mixtes issues

- des médicaments

- des dispositifs médicaux

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http://www.legifrance.gouv.fr/imagesJOE/2004/0930/joe_20040930_0228_0011.pdf










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- de la transplantation d’organe

La Ddirective 93/42/CE précise les conditions de mise sur le marché des dispositifs médicaux.

La réglementation des médicaments s’appuie sur la Directive 2001/83/CE du parlement européen et du

conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Cette

directive définit les conditions de mise sur le marché de tout médicament à usage humain. La spécificité d’un

médicament est définie par son action pharmacologique, métabolique ou immunologique Rien ne précise si la

thérapie cellulaire ou l’ingénierie tissulaire sont assimilées à des médicaments.

La Directive 2003/23/CE de la Commission du 25 juin 2003, modifie l’Annexe I de la directive

2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments

à usage humain. Dans la partie IV de l’annexe 1, elle qui définit les médicaments de thérapie innovante,

incluant les produits de thérapie cellulaire et les particularités pour leur mise sur le marché. Elle a été citée

en début de document pour préciser ce qu’est la thérapie cellulaire.

La directive 2004/23/CE qui devrait être transposée en France en 2006 définit des standards de qualité

et sécurité pour le don, l’obtention, les contrôles, la transformation, la conservation, le stockage et la

distribution de tissus et de cellules humaines.

2. Au niveau français :

2.1 Sécurité sanitaire des produits :

Les conditions de circulation des organes, tissus, cellules et gamètes issus du corps humain ont été limitées

par la loi n°92-1477 du 31 décembre 1992. Leur importation est soumise à une autorisation préalable délivrée

par l’autorité administrative compétente. Le Ddécret n°2000-156 du 273 février 2000 a fixéfixe les

nouvelles règles relatives à l’importation et à l’exportation d’organes, de tissus et de leurs dérivés, de cellules

du corps humain, à l’exception des gamètes, et de produits de thérapies géniques et cellulaires. Le contenu

des dossiers d’autorisation et de déclaration d’importation et d’exportation des produits sus-mentionnés est

précisé dans l’Arrêté du 23 février 200.

La loi n°98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité

sanitaire des produits destinés à l’homme définit les missions et les prérogatives de l’Agence française de

sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), organisation sanitaire en charge de l’autorisation de

mise sur le marché des produits. Dans les produits concernés ne sont pas cités les produits d’ingénierie

tissulaire.

2.2 Règles de bonnes pratiques pour les tissus humains :

On peut citer plusieurs textes précisant les bonnes pratiques concernant les tissus humains :

- Arrêté du 1er avril 1997 portant homologation des règles de bonnes pratiques relatives au prélèvement des

tissus et au recueil des résidus opératoires issus du corps humain utilisés à des fins thérapeutiques.

- Arrêté du 29 16 décembre 1998 portant homologation des règles de bonnes pratiques relatives à la

conservation, à la transformation et au transport des tissus d’origine humaine utilisés à des fins

thérapeutiques.


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2.3 Conditions d’autorisation des procédés de préparation, conservation et de transformation des tissus

du corps humain :

Pour pouvoir utiliser des tissus humains, il faut donc non seulement mettre en place des règles de

bonnes pratiques mais aussi faire valider les procédés de préparation, conservation et de transformation des

tissus du corps humain. Il existe différents textes :

- - Le Décret n°2001-909 du 1er octobre 2001 fixe les conditions d’autorisation des établissements,

organismes, procédés, produits et protocoles d’essais cliniques relatif aux cellules et aux produits de

thérapies génique et cellulaire.

- L’arrêté du 3 février 2003 précise le contenu du dossier accompagnant la demande d’autorisation des

procédés, de préparation, de conservation et de transformation des cellules et des produits de

thérapies cellulaire.

- Le second arrêté du 3 février 2003 fixe le contenu des dossiers d’autorisation, de renouvellement et

de modification et l’autorisation des établissements ou organismes exerçant des activités de

préparation, de conservation, de distribution et de cession de cellules et de produits de thérapies

génique et cellulaire qui ne constituent pas des spécialités pharmaceutiques ou d’autres médicaments

fabriqués industriellement.

- Le 3ème Arrêté du 3 février 2003 fixe les conditions d’autorisation pour la mise en œuvre des

protocoles d’essais cliniques portant sur des cellules issues du corps humains, des produits de

thérapie cellulaire et des produits de thérapie génique.

- l’Arrêté du 23 avril 2004 fixant les normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique

- Décret n°2002-1125 du 2 septembre 2002 relatif aux conditions d'autorisation des procédés de

préparation, de conservation et de transformation de tissus du corps humain et de leurs dérivés mis

en oeuvre en vue d'un usage thérapeutique et modifiant le code de la santé publique.

- L’

- - Arrêté du 23 janvier 2003 fixant le contenu du dossier technique accompagnant la demande

d'autorisation ou de modification de l'autorisation initiale des procédés de préparation, de

conservation et de transformation de tissus du corps humain et de leurs dérivés mis en œuvre en vue

d'un usage thérapeutique. Cet arrêté transpose la directive 2003/23/CE.

Dans ces textes n’est pas défini ce que sont les produits d’ingénierie tissulaire et les producteurs utilisent la

réglementation liée aux produits de thérapie cellulaire.Les produits d’ingénierie tissulaire ne sont pas

appréciés en tant que tel dans les réglementations existantes. L’AFSSAPS et particulièrement la direction de

l’évaluation des produits biologiques et des médicaments (Directeur : M. Trouvin) considèrent Aujourd’hui les

produits d’ingénierie tissulaire sont souvent évalués par les Autorités Compétentes selonencadrés par les

reglementationsréglementations existantes des produits de thérapies cellulaires, un cadre spécifique n’étant

pas aujourd’hui disponible et sont évalués en tant que tels. les produits d’ingénierie tissulaire comme des

produits de thérapie cellulaire.

Pour les produits de thérapie cellulaire, la réglementation européenne La France n’applique pas la procédure

centralisée préconisée la voie centralisée pour l’obtention d’autorisation de mise sur le marché (AMM), au

niveau européen qui implique une demande d’autorisation auprès de l’agence européenne du médicament

(EMEA). Aujourd’hui, aucune autorisation de ce type n’a été délivrée au niveau européen. Les procédures

nationales prévalent encore avec évaluation au cas par cas. ?????

En France, Ddeux options sont possibles pour mettre sur le marché des produits de thérapie cellulaire ou

d’ingénierie tissulaire :

- production selon des bonnes pratiques de production et mise sur le marché avec une AMM

Est-ce la directive des

médicaments qui le définit ?

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- préparation de thérapie cellulaire avec une demande d’autorisation obtenue auprès de l’AFSSAPS.

D. Les essais cliniques

1. En Europe

Les essais cliniques Il existe une directive qui concerne ldes médicaments ainsi que dles produits de

thérapie génique et cellulaire sont réglementés par la : Directive 2001/20/CE du Parlement européen et

du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement qui fixe dles dispositions législatives,

réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques

cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain.

2. En France

La directive 2001/20/CE a été transposée par la loi sur la santé publique n°2004-806 du 9 août 2004

parue aux JO du 11 août 2004 et sera applicable dès la parution des décrets d’application attendus pour

l’automne 2005.

IV. Technologies et produits innovants

A. Introduction

La commercialisation de produits d’ingénierie tissulaire est toujours dans une phase de démarrage. Le

premier produit d’ingénierie tissulaire (cartilage) a reçu l’approbation pour la mise sur le marché aux USA en

1996. Depuis, les progrès réalisés en génie tissulaire ont abouti à plusieurs produits commercialisés pour la

substitution de la peau, la réparation du cartilage du genou (transplantation de chondrocytes autologues ACT)

et de quelques produits de réparation de l’os de différentes entreprises en Europe et aux USA. Bien que

spéciaux, ces produits sont relativement simples, consistant en quelques types cellulaires et ne nécessitant

pas de vascularisation durant la croissance. Ils ont encore à obtenir une acceptation large pour la pratique

clinique. Beaucoup de produits « en pointe » sont en développement, couvrant d’autres domaines d’application

comme les maladies cardiovasculaires ou des organes bio-artificiels.

Ils existent donc

- des implants pour la réparation du cartilage

- des « skin tissue » vivants pour la réparation des ulcères chroniques et des brûlures ainsi que pour

l’industrie de la cosmétologie

- des « bone replacements » ou substituts osseux

Les futurs développements iront dans

- des organes complets issus de la bio-ingénierie

- des pièces du corps humain

- la réparation du tissu neurologique

B. Peau

L’ingénierie tissulaire au niveau de la peau a trois types d’applications :

- l’usage thérapeutique comme indiqué ci-dessus

- l’utilisation par l’industrie de la cosmétologie pour des tests d’objectivation de l’efficacité de

certaines substances

- l’utilisation pour la recherche comme modèle d’étude


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La peau humaine est un organe complexe qui doit satisfaire à plusieurs fonctions :

- Régulation thermique

- Défense contre les microbes (méchanique et immunitaire)

- barrière contre la dessiccation

- défense mécanique et traitement des plaies.

Les indications pour les substituts de peau sont les brûlures, les ulcères, la chirurgie plastique et

esthétique et les défauts de la muqueuse orale. Les brûlures graves, avec environ 150 patients estimés par

an dans l’Europe de l’ouest qui requièrent un traitement avec des substituts de peau représentent un

marché plus petit que les plaies chroniques avec une prévalence significativement supérieure. Les plaies

chroniques (qui ne cicatrise pas au bout de 6 semaines) comprennent les ulcères veineux et les ulcères

diabétiques et peuvent persister pendant plusieurs années entraînant des coûts importants. Pour

l’Allemagne seulement, il est estimé que 2 ou 3 millions de personnes souffrent avec des coûts direct et

indirects de plus de 1 milliard d’euros. Les autres indications pour les substituts de peau sont par exemple

les désordres pigmentaires (vitiligo) ou la chirurgie dentaire.

C. Os

Les produits d’ingénierie tissulaire osseux peuvent être utilisés pour le traitement des fractures et la

chirurgie dentaire ainsi que pour le traitement de l’ostéoporose et des tumeurs osseuses. Pour de petites

fractures osseuses des thérapies standard sont disponibles et satisfont de manière correcte les besoins

cliniques. Pour des défauts plus importants des greffes osseuses autologues donnent les meilleurs

résultats. Si elles ne sont pas disponibles, des greffes hétérologues ou xénogéniques ou des matériaux

synthétiques peuvent être utilisés, mais avec un risque accru d’infection ou de rejet immunologique. L’os

issu du génie tissulaire est en concurrence avec les traitements habituels mis en œuvre dans le cas de

petites lésions. Le traitement de lésions importantes rencontre une absence de solution et aucun tissu

osseux issu du génie tissulaire n’existe pour cette indication. De plus, les défauts osseux sont souvent le

résultat de traumatisme ou d’accident et nécessitent un traitement immédiat qui ne laisse pas le temps de

produire un tissu osseux autologue.

C’est pour ces différentes raisons que peu de tissus osseux issus du génie tissulaire sont sur le marché. La

plupart d’entre eux sont des associations de cellules et de biomatériaux et ne remplissent pas

complètement notre définition de l’ingénierie tissulaire. Le marché mondial pour le remplacement ou la

réparation osseuse est estimé à 300 millions d’euros incluant les matériaux autologues, hétérologues,

xénogéniques et matériaux synthétiques osseux (Concord Corporate Finance research, 2002 ; IsoTis

Corporate Communications and Investor Relations, 2003). Actuellement il s’agit plutôt de marché de niche

comme la chirurgie dentaire ou maxillofaciale.

D. Cartilage

Le cartilage se trouve dans l’être humain soit « sans contrainte » comme dans l’oreille ou le nez ou « avec

contrainte » comme par exemple dans les articulations ou les disques intervertébraux. Le cartilage est

considéré comme ayant une capacité à se régénérer limitée et pour cette raison, les blessures ne peuvent

se cicatriser aisément.

Les applications de l’ingénierie tissulaire dans le domaine du cartilage « sans contrainte » sont limités à

des cas spécifiques, comme reconstruire l’extérieur de l’oreille ou la fosse nasale ou le cas bien connu de la

construction de la cage thoracique utilisant des cellules du cartilage ayant poussé sur une matrice en 1994

aux USA (Arnst & Carey, 1998). Cette technologie n’est toujours pas devenue une méthode clinique

usuelle.


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Aujourd’hui le cartilage issu du génie tissulaire visant les défauts du cartilage hyalin est d’un point de vue

commercial plus important. Depuis 1994, des transplantations de chondrocytes autologues (ACT) aussi

appelés implantations de chondrocytes autologues sont disponibles pour des blessures d’origine

traumatique de l’articulation du genou. Cette technique et ses différentes versions sont les plus

importantes des applications cliniques du cartilage issu du génie tissulaire. La recherche travaille à

étendre ses applications aux autres articulations que le genou pour traiter d’autres défauts du cartilage

comme l’arthrose, à développer la combinaison de cartilage et d’os issus du génie tissulaire et de

développer les traitements pour résoudre les problèmes liés aux disques intervertébraux.

La procédure pour une ACT inclut une biopsie pour obtenir des chondrocytes sains du genou du patient.

Ces cellules sont ensuite cultivées et multipliées pendant à peu près 3 semaines et transférées sur le

genou abîmé dans une opération à genou ouvert. Les cellules sont recouvertes avec un lambeau périostique,

qui est suturé au dessus de la lésion du cartilage. Après la chirurgie, 2 à 6 mois sont nécessaires pour une

régénération complète du cartilage. A la place d’un lambeau, une couverture à base de collagène ou d’acide

hyaluronique peut être utilisés. Une autre variante utilise des chondrocytes cultivés sur une matrice

biodégradable en trois dimensions. La matrice coupée dans la taille requise est insérée dans la lésion et

fixée avec des ancres. Cette méthode ouvre la possibilité d’une chirurgie arthroscopique et ne nécessite

pas de couverture ce qui simplifie la chirurgie.

Les ventes réalisées en 2002 par les entreprises travaillant dans ce domaine, Genzyme Biosurgery (USA),

Fidia Advanced Biomaterials (Italy), Verigen (Germany), co.don (Germany) and TETEC AG (Germany)

représentent 40 millions d’euros par an.

Cette taille faible du marché actuel s’explique par l’intérêt limité actuel de l’ACT. En effet cela nécessite

une co-opération forte du patient pendant la ré-éducation de 2 à 6 mois pendant laquelle le genou ne peut

être utilisé. Une prothèse complète peut supporter du poids après quelques jours suite à la chirurgie et

pour cette raison, reste l’option préférée pour les patients âgés dont la vie de la prothèse est corrélée

avec celle de l’espérance de vie.

Les nouveaux développements dans le traitement ACT comme la matrice recouverte de cellules peut ouvrir

de nouveaux domaines d’application pour l’ACT qui ne sont pas accessibles avec les suspensions tissulaires.

De plus la matrice recouverte de cellules simplifie la chirurgie du genou. Avec cette nouvelle technique le

marché potentiel des Etats-Unis a été estimé entre 300 millions et 1 milliard d’euros.

V. Offre régionale en recherche et technologies

A. La peau en Rhône-Alpes

1. Entités rhonalpines travaillant dans la peau

Les structures Rhône Alpines ont développé la reconstruction de peau sous ses trois applications

possibles :

- application thérapeutique particulièrement pour le traitement des brûlures avec la banque de tissus

de l’hôpital Edouard Herriot dont la responsable est Odile Damour qui travaille avec un seul

chirurgien, Fabienne Draye. Odile Damour est une des rares scientifiques qui a réussi à construire

une peau complète (épiderme et derme) dont les propriétés sont très proches d’une peau réelle. Le

laboratoire des substituts cutanés (Centre de responsabilité des Hospices Civils de Lyon, CR 21 213)

n’a pas développé d’autres applications thérapeutiques comme le traitement des ulcères. Il est en

effet difficile de traiter une plaie chronique avec une peau reconstruite car l’absence de


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cicatrisation de la peau est liée à d’autres causes et la peau issue du génie tissulaire ne s’intègre pas

si l’on ne traite pas l’origine. Il est pourtant vrai que c’est un marché de taille beaucoup plus

importante.

- application pour la cosmétologie ou l’industrie chimique : deux structures créent ou/et utilisent des

peaux reconstruites. Il s’agit d’Episkin qui est un centre de production de l’entreprise L’OREAL et de

Coletica qui exploite de manière exclusive un brevet d’Odile Damour permettant de construire un

modèle de peau pour tester des principes actifs en cosmétologie. Episkin vend aussi un modèle à des

industriels de la chimie pour qu’il puisse tester la corrosivité des produits. De même il commercialise

son modèle auprès de fournisseur de principes actifs pour la cosmétologie.

- application pour la recherche : l’IBCP (Institut de Biologie et de Chimie des Protéines - UMR 5086) et

plus particulièrement l’équipe de Pascal Sommer travaillent sur des modèles de peau d’Odile Damour.

Elle étudie les enzymes et les protéines associées qui jouent un rôle déterminant dans l'assemblage

de la matrice extracellulaire. Elle caractérise la structure tridimensionnelle de ces protéines, les

identifie et étudie les interactions qu'elles établissent au sein de la matrice extracellulaire. L'étude

de leur régulation et de leur ciblage cellulaire permettra de moduler leur action au cours du

vieillissement et dans les pathologies caractérisées par un remodelage extracellulaire important

(fibroses, cancer et angiogenèse associée, maladies cardio-vasculaires) mais aussi bien sûr, dans la

bio-ingénierie tissulaire (peau, cartilage, cornée).

L’équipe d’Alain Domard (UMR 5627) s’intéresse à la réparation et à l’ingénierie tissulaire. Elle

élabore des hydrogels physiques de chitosan appliqués au niveau des tissus. L’équipe travaille avec le

CRSSA (Centre de recherche des armées, La Tronche) sur les grands brûlés en collaboration avec la DGA

(sans secret défense) et est capable de reconstituer la peau sur des brûlures du troisième degré sur les

trois couches de la peau et sur des surfaces de 5 cm2 avec des substituts acellulaires.

Entreprises ou

structures

Localisation Activités CA

2003

Effectif Nom du

responsable EPISKIN Lyon Développement de

tests in vitro pour

les cosmétiques.

0 19 Estelle

TESSONNEAUD

COLETICA Lyon plateforme génie

tissulaire et tests

d'objectivation

19

millions

115 Isabelle ORLY

Banque de tissus

HEH

Lyon conservation des

feuillets

épidermiques et

des kératinocytes

pour la greffe,

banque de cornées,

chondrocytes

15 Odile DAMOUR

Laboratoires Localisation Unité Organismes de

tutelles

Nom de

l’équipe

Thématique de

recherche

Effectif Nom du

directeur

Laboratoire des

biomatériaux et

remodelages matricels

Lyon EA 3090 UCBL Interface entre

les biomatériaux

et les tissus

environnants

Outils

Daniel Hartmann


Programme 2004



immunologiques

pour évaluer les

remodelages de

la matrice

extracellulaire

et la

""cicatrisation""

des tissus

Laboratoire des

matériaux polymères et

biomatériaux

Lyon UMR

5627

« Ingénie

rie des

Matériau

x

Polymères

CNRS, UCBL Matériaux

polymères et

bio-artificiels

Régénération de

tissus avec une

matrice en

chitosan

d’origine

biologique

(Calamar)

Alain Domard

IBCP Lyon UMR

5086

CNRS, UCBL Protéines

matricielles et

assemblage

tissulaire

Vieillissement

des tissus

élastiques,

utilisation de

différents

modèles tels que

fibroblastes,

kératinocytes et

peau

reconstruite

Pascale Sommer

Centre de recherche du

service de santé des

armées

La tronche (38) CRSSA Ministère de

la défense

Etudes en

physiologie

humaine

215 Dr Viret

Laboratoire peau humaine

et immunité

Lyon EA 3732 UCBL Cellules

langerhans, peau

humaine et

immunité

développement

de modèles de

peau pour l’étude

de pathologies

(sida, cancer)

Daniel Schmitt

2. Besoins et difficultés des entités rhonalpines

La peau reconstruite est un marché de niche qui ne décolle pas depuis une dizaine d’années. Si l’on observe

les chiffres d’affaires des autres entreprises produisant des modèles de peau pour l’in vitro comme Mattek

(Boston) ou Skinethic (Nice), ils évoluent peu. La consommation reste faible car la pratique de réaliser des

tests in vitro ne se développe pas. Le recul et l’expérience sont plus importants sur les modèles animaux

comme le lapin.

De plus les tests restent un peu chers par rapport à la technique précédente qui demeure encore obligatoire.

Au niveau mondial, la cosmétologie développe très peu les modèles de peau reconstruite. Cela implique d’avoir

des équipes très bien formées car l’ingénierie tissulaire de la peau est un domaine de spécialiste. Cela exige

aussi des moyens financiers importants. Pour mémoire l’entreprise Ester Lauder consacre 5% de son CA à la

R&D. L’Oréal et Pierre Fabre produisent leurs modèles de peau, LVMH utilise des modèles achetés à des

sociétés de service et Yves Rocher travaille avec des fibroblastes.

La dermatologie qui a toujours été un domaine d’excellence à Lyon va perdre de son dynamisme avec la fin du

laboratoire de Daniel Schmidt qui était à l’origine de cours de biologie de la peau très intéressants.

Le congrès de l’Oréal devrait se maintenir à Lyon, une année sur deux.

http://www.cnrs.fr/

http://www.univ-lyon1.fr/


Programme 2004



Concernant la banque de tissus d’HEH, le laboratoire a besoin de rénover ses locaux et a déposé des plans

pour construire une autre structure depuis 2000 mais les travaux n’ont toujours pas démarré. Le Dr Tissot

(président de la commission médicale des HCL), demande au laboratoire de faire ses preuves pour augmenter

son activité et accroître la structure. Pascale Pascal (responsable qualité de la banque), pense que le

personnel de la banque doit pouvoir travailler dans d’autres conditions pour se développer.

La vitrine proposée actuellement pour la visite est la banque de tissus de l’EFS (Etablissement français du

Sang) qui, tout en étant situé dans le même bâtiment, fonctionne avec une infrastructure beaucoup plus

fonctionnelle. Les deux entités font de Lyon un site regroupant tous les tissus actuellement disponibles en

France : cornées, têtes fémorales, os massifs, saphènes, autres veines, artères, peau, membranes

amniotiques.

B. L’os et le cartilage en Rhône-Alpes

1. Entités travaillant dans l’os ou le cartilage

Trois structures réalisent actuellement des essais cliniques dans le domaine de la thérapie cellulaire avec

des chondrocytes : Genopoïetic, la banque de tissus de l’hôpital HEH (15 patients) et le laboratoire TBF

(20 patients). Cette entité est l’une des rares banques de tissus privée (3 sur 47 banques de tissus

recensées en France).

Par ailleurs, trois entreprises commercialisent des substituts osseux : Coating industrie, le laboratoire

TBF et Symatèse Biomatériau.

Entreprises Localisation Activités CA 2003 Effe

ctif

Nom du

responsa

ble Coating Industrie Vaux en Velin

(69)

Substitut osseux 5,2 millions 65 Richard

Vandewel

de

GENOPOIETIC Miribel (01) thérapie génique et cellulaire

(chondrocytes)

0,9 millions 25 CRESPO

Andres

Laboratoire TBF Lyon Banque de tissus osseux –

Transformation,

conservation, distribution et

cession de tissus à des fins

thérapeutiques en chirurgie

orthopédique- thérapie

cellulaire à base de

chondrocytes

2,8 millions 18 Laurence

BARNOU

IN

SYMATESE

Biomatériaux

Chaponost (69) Conception et fabrication à

façon d'implants médicaux

en collagène pour l'industrie

pharmaceutique et

biomédicale.

Substitut osseux

2,7 millions 20 Blandine

Bussac

Un projet est incubé chez Crealys qui travaille dans le domaine de la prestation de service sur des

dispositifs en collagène : il s’agit du projet Biom’up.


Programme 2004



Deux laboratoires rhonalpins travaillent particulièrement sur l’ingénierie tissulaire du cartilage : c’est

l’équipe de Daniel Herbage de l’IBCP et celle d’Alain Domard qui cultive des chondrocytes.

Laboratoires Localisati

on

Nom de

l’unité

Organismes de

tutelles

Nom de l’équipe Thématique de recherche Effectif Nom du responsable de

l’équipe

IBCP Lyon UMR 5086 CNRS, UCBL Biologie et

ingénierie du

cartilage

Conception de

nouveaux

protocoles

d’ingénierie

tissulaire pour

la réparation du

cartilage

articulaire

Daniel Herbage

Laboratoire

des

matériaux

polymères et

biomatériaux

Lyon UMR 5627

« Ingénierie

des

Matériaux

Polymères

CNRS, UCBL Matériaux

polymères et

bio-artificiels

Régénération de tissus

avec une matrice en

chitosan d’origine

biologique (Calamar)

Alain Domard

D’autres laboratoires travaillent sur l’os et le cartilage mais ne pratiquent pas à proprement parlé d’ingénierie

tissulaire même s’ils utilisent des biomatériaux. La richesse de Rhône-Alpes peut se caractériser par la

complémentarité entre des équipes travaillant sur les aspects biologiques et les aspects physiques des

biomatériaux et particulièrement dans le domaine de l’orthopédie. Des projets sont développés en commun

comme le projet régional financé par la région faisant collaborer le LDTS, le groupe biomatériaux du

GEMPPM et l’équipe de Daniel Hartmann sur des prothèses de hanche.

Laboratoires Localisation Nom de

l’unité

Organismes de

tutelles

Nom de

l’équipe

Thématique de recherche Effecti

f

Nom du

responsable

de l’équipe

Laboratoire

Tissu osseux et

contrainte

mécanique

St Etienne E 0366 UJM, INSERM Contrainte mécanique sur

le développement osseux

23 Laurence

Vico

GEMPPM Lyon UMR 5510 CNRS, INSA Groupe

biomatériau

x

Céramique bio-inertes et

bio-actives

6 Jérôme

Chevallier

Laboratoire de

tribologie et

dynamique des

systèmes LDTS

Ecully UMR 5513 CNRS, ECL Tribologie et surfaces 55 Philippe

Kapsa

2. Besoins et difficultés des structures rhônalpines

Aucune entreprise française n’a encore commercialisé de chondrocytes à visée thérapeutique. La

réglementation française est en effet très récente sur l’aspect thérapie cellulaire.

Les difficultés de développement sont liées au coût des techniques chirurgicales à comparer au

remplacement complet de l’articulation par une prothèse orthopédique. Les entreprises rhonalpines sont

essentiellement des PME et ont des difficultés à développer des produits d’ingénierie tissulaire.

Alain Domard déplore la difficulté de pouvoir réaliser des essais cliniques plus poussés du fait de la taille

moyenne des entreprises biomédicales qui s’intéresse à ces produits.


Programme 2004



VI. Mise en perspective de Rhône-Alpes par rapport au monde

VII. Conclusion

VIII. Annexes

Sources bibliographiques :

Rapport :

Anne-Katrin Bock, Dolores Ibarreta, Emilio Rodriguez-Cerezo. A synthesis report : Human tissue-engineered products- Today’s markets and future prospects. Institute for Prospective Technological Studies, joint research centre european commission (IPTS-JRC). Oct 2003. 49 p.

Les sites Internet :

EPS

Réalisation : Novembre 2004-janvier 2005

reconstruction -os cartilage · le concept clef en main est ... contenir des produits cellulaires,...

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