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QUOI DE NEUF EN 2019? ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
GENODERMATOSES
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
Nouveaux gènes
Connaissances et compréhensions des génodermatoses
Actualités thérapeutiques
Nouvelles Recommandations de prise en charge et suivi
QUOI DE NEUF EN 2019? ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES ET THÉRAPEUTIQUES
GENODERMATOSES
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
• Etude de l’albinisme dans la population brésilienne
Description clinique et epidémiologique de patients porteurs d’un albinisme Programme Pro-Albino : prevent diagnose and treat (2010-2017) Dermatology Clinic of Santa Casa de Misericórdia (Brésil)
191 patients Origine des patients 50 % peau noire >30% âgés de plus de 18 ans 60% Absence de photoprotection 26% Cancers cutanés (BCC>SCC>mélanomes) Tête et cou
2019
Risque de cancer cutané élevé Intérêt de campagne d’information et de prévention
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
• Etude de l’albinisme dans la population japonaise
Analyse de 46 patients porteurs d’albinisme OCA1-4 neg Analyse de 28 patients albinisme Taux de détection de mutation > 70%
2019 PCMR
Identification de formes syndromiques ++ HPS 1 assez fréquent au Japon HPS3 3 patients HPS4 1 patients HPS6 2 patients
Intérêt d’un panel de séquençage ciblé pour l’albinisme
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
Phénotype : -atteinte neurologique -organomégalie -hypopigmentation
CLCN7 code une protéine Importance du maintien du pH dans la fonctionnalité des lysosomes Maintien acidité du pH: Pompe proton/Transport Cl −/H (CLCN7)
Variant de novo c.2144A>G de CLCN7
ME : Diminution du nombre de mélanosomes matures
T P
• Mutation de novo de CLCN7 impliqué dans un syndrome avec hypopigmentation
Nicoli et al, Lysosomal Storage and Albinism Due to Effects of a De Novo CLCN7 Variant on Lysosomal Acidification Am J Hum Genet 2019
• ANAPC1 : nouveau gène impliqué dans le syndrome de Rothmund-Thomson type 1
Rothmund-Thomson syndrome type 1: -Poïkilodermie évoluant en 2 phases Phase aiguë rash erythémateux Phase chronique -Signes associés : cataracte -Anomalie du rayon radial -Risque tumoral : ostéosarcome
Mutation RECQL4 40 % de patients RTS type 2 Patient avec phénotype RECQL4 négatif Hétérogénéité génétique
Ajeawung NF, et al., Mutations in ANAPC1, Encoding a Scaffold Subunit of the Anaphase-Promoting Complex, Cause Rothmund-Thomson Syndrome Type 1. Am J Hum Genet. 2019 Sep 5;105(3):625-630.
Ajeawung NF, et al., Mutations in ANAPC1, Encoding a Scaffold Subunit of the Anaphase-Promoting Complex, Cause Rothmund-Thomson Syndrome Type 1. Am J Hum Genet. 2019 Sep 5;105(3):625-630.
• ANAPC1 : nouveau gène impliqué dans le syndrome de Rothmund-Thomson type 1
Rothmund-Thomson syndrome type 1: -Poïkilodermie évoluant en 2 phases Phase aiguë rash erythémateux Phase chronique -Signes associés : cataracte, -Anomalie du rayon radial
Patients mutés : poikilodermie + cataracte
Variant ANAPC1 Homozygote Mutation amish
anaphase-promoting complex/cyclosome • E3 ubiquitin ligase • Contrôle de la séparation chromosomique • Régulation du cycle cellulaire
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
Variants bi-allélique de CARS
Signes extracutanés : retard de croissance, retard global, neuropathie, ostéoporose, myopie
• Nouveaux gènes impliqués dans des phénotypes Trichothiodystrophie-like
Nouveau mécanisme associé au phénotype TTD –like Défaut de synthèse des tRNA Altération de la traduction protéique
Patient avec mutations de CARS
Trichothiodystrophie: trichorrhexie noueuse, trichoschisis aspect de tiger-tail banding en lumière polariseée
Diminution du contenu du cheveu en hémicystéine >50%
Variants bi-allélique de TARS
Signes cutanés: ichtyose, collodion
Kuo et al., Cysteinyl-tRNA Synthetase Mutations Cause a Multi-System, Recessive Disease That Includes Microcephaly, Developmental Delay, and Brittle Hair and Nails Am J Hum Genet 2019 Theil et al., Bi-allelic TARS Mutations Are Associated with Brittle Hair Phenotype Am J Hum Genet 2019
• Mutation postzygotique de RHOA responsable de mosaique pigmentaire
Tableau clinique des patients Hypopigmentation linéaire Microstomie, Hypoplasie malaire Anomalie dentaire Anomalies ophtalmologiques Anomalies neurologiques (leucoencéphalopathie)
RHOA (Ras-related Rho GTPase) signal transduction dynamique des filaments d’actine
Etudes fonctionnelles (IHC) Altération du cytosquelette/filaments d’actine dans les fibroblastes mutés Glu47Lys Diminution de MYPT1 et MLC2 phosphorylés
Hypopigmentation linéaire = mosaïcisme
Variants en mosaïque du gène RHOA p.(Glu47Lys) et p.(Pro71Ser)
Vabres et al., Postzygotic inactivating mutations of RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome, Nat Genetics 2019
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
HMD Ichtyose folliculaire congénitale Plaques psoriasiformes périnéales, chéilite angulaire Erythème de la muqueuse buccale bien démarqué Cataracte Kératite Atteinte pulmonaire
• Mutation hotspot de SREBF1 dans la dysplasie mucoépithéliale
Etudes histologiques en faveur d’une pathologie desmosomale • Défaut de cohésion épithéliale • Cellules dyskératotiques
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
IFAP Ichtyose folliculaire congénitale Alopécie diffuse (cuir chevelu, sourcils et cils) Plaques psoriasiformes, chéilite angulaire Photophobie +++ Keratite Possible atteinte neurologique
• HMD Ichtyose folliculaire congénitale Plaques psoriasiformes périnéales, chéilite angulaire Erythème de la muqueuse buccale bien démarqué Cataracte Kératite Atteinte pulmonaire
• Mutation hotspot de SREBF1 dans la dysplasie mucoépithéliale
Megarbane, Orphan J of rares diseases, 2011
Boralevi et al., Brit J of Dermatol, 2008
Mutations hémizygotes de MBTPS2 Membrane-embedded zinc metalloprotease site 2
Oeffner F, et al., IFAP syndrome is caused by deficiency in MBTPS2, an intramembrane zinc metalloprotease essential for cholesterol homeostasis and ER stress response. Am J Hum Genet. 2009 Apr;84(4):459-67.
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
Mutation perte de fonction de MBTPS2 responsable d’IFAP Membrane-embedded zinc metalloprotease site 2
• Mutation hotspot Arg557 de SREBF1 impliquée dans la dysplasie mucoépithéliale
Variant hotspot Arg R557 de SREBF1 Sterol regulatory element-binding transcription factor 1
Défaut de clivage de SREBP1 Effet dominant négatif probable
Morice-Picard et al., Hereditary mucoepithelial dysplasia results from heterozygous variants at p.Arg557 mutational hotspot in SREBF1, encoding a transcription factor involved in cholesterol homeostasis, Journal of Invest Dermatol, Accepted October 2019
An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis. Paller AS1, Renert-Yuval Y2, Suprun M3, Esaki H4, Oliva M2, Huynh TN5, Ungar B6, Kunjravia N6, Friedland R5, Peng X2, Zheng X6, Estrada YD2, Krueger JG3, Choate KA7, Suárez-Fariñas M8, Guttman-Yassky E4. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):152-165.
• Etude immunologique des ichtyoses héréditaires
Clinique : desquamation, erythème, prurit
Moléculaire : mutations dans 50 gènes ≠
Gènes impliqués dans le métabolisme lipidique/formation de la couche cornée/barrière cutanée
• Etudes immunologiques des ichtyoses
Etude de 21 patients (CIE, LI,EI, NS) Infiltrat inflammatoire lymphocytaire T et cellules dendritiques Augmentation de l’inflammation (immunité innée, INF gamma) Induction de l’expression de cytokines IL17 dépendantes Corrélations de la sévérité (IASI and IASI-E) avec IL-17A (r = 0.74, P < .001) Intérêt des thérapeutiques ciblant IL-17
• Etudes immunologiques des ichtyoses
Paller AS et al, An IL-17-dominant immune profile is shared across the major orphan forms of ichthyosis J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):152-165.
Dysrégulation immunitaire psoriasis-like et altérations lipidiques
• Mise en évidence d’une activation IL-17/TNFalpha • Lymphocytes Th17 dans la peau ichtyosique • Augmentation de la fce des cellules T periph exprimant IL-17/IL-22
Signification : Réponse à l’altération de la barrière cutanée ?
Intérêt des thérapeutiques ciblant IL-17/IL-36 (Secukinumab, Ixékizumab,…)
La réduction de l’inflammation peut améliorer non seulement l’érythème et le prurit mais également la fonction barrière
• Etudes immunologiques des ichtyoses
Syndrome KID Keratitis–Ichthyosis-Deafness
Tableau clinique de sévérité variable Prédisposition aux infections
Mutation dominante hétérozygote GJB2
Activité aberrante de GJB2
Code Cx26 26 GAP junction
Mise en évidence de diminution des IL IL15, CCL5, IL1A, IL23R, TLR5 Prédisposition aux infections
Mutations léthales G45E, A88V
Taki et al., Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome. Sci Rep. 2018
Efficacy of anti-programmed cell death-1 immunotherapy for skin carcinomas and melanoma metastases in a patient with xeroderma pigmentosum. Salomon G, Maza A, Boulinguez S, Paul C, Lamant L, Tournier E, Mazereeuw-Hautier J, Meyer N. Br J Dermatol. 2018 May;
• Immunothérapie au cours du traitement du Xeroderma Pigmentosum
Traitement d’un patient de 17 ans Mélanome nodulaire et ulcéré du scalp Métastatique au niveau hépatique
Pembrolizumab 2mg/kg /3semaines
KA diffuses , SCC et BCC sur le visage
Réponses thérapeutiques à la fois sur le mélanome métastatique et sur les lésions primitives du visages SCC
Charge mutationnelle élevée : facteur prédictif de réponse aux immunothérapie
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
• Immunothérapie au cours du traitement du Xeroderma Pigmentosum
Pathologie autosomique récessive Mutations gènes de réparation de l’ADN Hypersensibilité aux UV Photosensibilité Prédisposition aux cancers cutanés >1000
Anticorps monoclonal anti-PD-L1 Inhibiteur de checkpoint bloquent l’interaction PDL1/PD1 cellules tumorales/lymphocytes T Traitement : mélanome métastatique carcinomes spinocellulaires tumeurs exprimant le PD-L1 récepteur
Immunothérapie XERODERMA PIGMENTOSUM
• Indications: Mélanome métastatique Cancer cutané avancé/SCC métastatique
Efficacy of anti-programmed cell death-1 immunotherapy for skin carcinomas and melanoma metastases in a patient with xeroderma pigmentosum. Salomon G, Maza A, Boulinguez S, Paul C, Lamant L, Tournier E, Mazereeuw-Hautier J, Meyer N. Br J Dermatol. 2018 May;
Regression of melanoma metastases and multiple non-melanoma skin cancers in xeroderma pigmentosum by the PD1-antibody pembrolizumab. Hauschild A, Eichstaedt J, Möbus L, Kähler K, Weichenthal M, Schwarz T, Weidinger S. Eur J Cancer. 2017 May;77:84-87.
Rapid response of metastatic cutaneous squamous cell carcinoma to pembrolizumab in a patient with xeroderma pigmentosum: Case report and review of the literature. Deinlein T, Lax SF, Schwarz T, Giuffrida R, Schmid-Zalaudek K, Zalaudek I. Eur J Cancer. 2017 Sep;83:99-102.
• Immunothérapie au cours du traitement du Xeroderma Pigmentosum
Intérêt de l’étude Génomique des tumeurs Signature tumorale Charge mutationnelle élevé Adaptation thérapeutique
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
• Traitement de l’EB par greffe de peau autologue
Epidermolyses bulleuses dystrophiques (mutations hétérozygotes de COL7A1)
Matsumura et al, JID 2019
Mise en évidence de révertant (JID 2010) Zone de peau saine correction spontanée de l’anomalie génétique dans le kératinocyte
Résultats : Analyse de 3 patients/8 lésions ulcérées Épidermisation 50 à 100%
Site donneur analysé sur le plan moléculaire
Critère d’évaluation principal: épithélialisation de lésions ulcérées
Au total traitement bien toléré/intérêt d’étude plus large
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019 Has C, et al. Br J Dermatol. 2019. Clinical practice guidelines for laboratory diagnosis of epidermolysis bullosa.
• Recommandations dans le diagnostic et la prise en charge des maladies rares
• Ichtyoses Publications de recommandations en 2 parties Part 1. Prise en charge des ichtyoses Part 2. Prise en charge complications/formes syndromiques
• Epidermolyses bulleuses Publications de recommandations pour le diagnostic moléculaires
Mazereeuw-Hautier J et al., Br J Dermatol. 2019 Management of Congenital ichthysosis : european guidelines of cares. Part 1 and Part 2
• Anomalies cutanées en mosaïque Recommandations pour l’approche globale d’un patient suspect de mosaïcisme
Kinsler VA et al. Br J Dermatol. (2019) Mosaic abnormalities of the skin: review and guidelines from the European Reference Network for rare skin diseases.
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
• Synthèse
• Amélioration de la compréhension grâce aux progrès de la génétique moléculaire et au développement des outils techniques
• Progrès dans la compréhension de la physiopathologie et développement des outils thérapeutiques
Repositionnement >>> Thérapie génique
• Mise en place de recommandations : travail collaboratifs ERN
4ème JOURNÉE NATIONALE - VENDREDI 22 NOVEMBRE 2019
• Merci de votre attention !