quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments
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Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments. Dr P Maison - Pharmacologie Clinique, CHU Henri Mondor, Créteil. Variabilité définition et sources. Source de variabilité. Mesure Patient. Mesure Patient. Répétabilité Reproductibilité. Répétabilité - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Quantification et expression de la variabilité de réponse aux
médicaments.
Dr P Maison - Pharmacologie Clinique, CHU Henri Mondor, Créteil
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Variabilitédéfinition et sources
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Source de variabilité
Population
MesurePatient
RépétabilitéReproductibilité
MesurePatient
RépétabilitéReproductibilité
MesurePatient
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Variabilité - Définition
une des propriétés fondamentales des systèmes biologiques est leur variabilité
Variabilité totale = variabilité métrologique + variabilité biologique
Variabilité métrologique = V expérimentale + V technique
Variabilité biologique = V intra-individuelle + V inter-indivuduelle
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Type de variabilité
Variabilité intra-individuelle
= variation de l’effet d’un médicament chez un même individu entre différentes mesure
Variabilité inter-individuelle
= variation de l’effet d’un médicament entre différents individus
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Limite
Une variabilité inter-individuelle peut-être aussi intra-individuelle
Exemple : l’âge
Comparaison à un instant t de 2 populations d’âge différents
Suivi d’une population au cours du temps
dépend du type d’étude
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A quantitative evaluation of the biological variability of HbA1c
Time0h 0h10 24h 24h10
HbA1cGlu
HbA1cGlu
HbA1cGlu
HbA1cGlu
N = 179 = 86 men + 93 women
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0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5
Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8
Glucose (mg/dl)
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Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose
HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)
Between subject variability 0.294 0.883
Analytical variability 0.030 0.294
Biological variability 0.004 0.456
Total variability 0.328 1.633
Biological variability / Total variability 1.3% 27.9%
Analytical variability / Total variability 9.2% 18.0%
Intra-class correlation coefficient 89.6% 54.1
Precision (95% interval) for one determination measured HbA1c 0.36
measured glucose 1.70
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Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose
HbA1c (%)Capillary glucose
(mmol/l)
Between subject variability 0.294 (89.6%) 0.883 (54.1%)
Analytical variability 0.030 (9.2%) 0.294 (18.0%)
Biological variability 0.004 (1.3%) 0.456 (27.9%)
Total variability 0.328 1.633
Precision (95% interval) for one determination
measured HbA1c 0.36
measured glucose 1.70
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Table 1 Characteristics (mean (standard deviation) or %(n)) of the population studied
MenWomen
n 86 93
HbA1c (%) 5.37 (0.43) 5.28 (0.64)
Glucose (mmol/l) 5.45 (1.11) 4.95 (1.01)
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Table 3 Biological variability of HbA1c and capillary glucose according to sex, age, glucose
concentration and smoking status
HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)
Sex Men (n=86)
Women (n=93)
Men (n=86)
Women (n=93)
Biological variability % total variability
0.001 0.5%
0.007* 1.6%
0.509 28.9%
0.407 28.7%
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Mesure de la réponse aux médicaments
mesure d’un paramètre biologique, clinique, ….
• Contexte générale de la mesure en médecine
mesure de l’effet d’un médicament• Particularité de la mesure d’un changement
suite à une intervention• Particularité de l’effet pharmacologique
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Source de variabilité lié au médicament
V Biologique
V pharmacocinétique et V pharmacodynamique
Inter-individuelle Intra-individuelle
Génétique Alimentation
Pathologie Dose
Age Interaction
Médicamenteuse
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Variabilité de la réponse aux médicaments
V Biologique V Métrologique
V intra-individuelle V inter-individuelle V expérimentale V technique
EnvironnementTemps
médicament
Caract. individuellesCaract. pathologie
médicament
Schéma d’étudeMéthodologie
Critère AppareillageTemps
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Quantification de la variabilité
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La mise en évidence d’une variabilité de la réponse
Une différence entre des mesures d’effet dans 2 populations
Variabilité d’une mesure d’effet dans une population
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Différence entre 2 populations
Population A Population B
mA ≠ mB
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Variabilité d’une mesure d’effet
mA
Population A
+-
Population B
mB
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Paramètres statistiques de variabilité
Moyenne de l’effet
m = Xi / N
Déviation standard de la moyenne
ds = ( Xi – m ) / N-1
Variance de la moyenne
s² = ( Xi – m )² / N-1
Erreur standard à la moyenne
sem = ds / N
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Intestinal absorption and permeability tests
0
0,1
0,2
0,3
control Group A Group B Group C
L/M
rat
io
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Intestinal absorption and permeability tests
00,10,20,30,40,5
control Group A Group B Group C
L/M
rat
io
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Paramètres statistiques de variabilité
Moyenne géométrique
G = exp log xi / N
Intervalle de confiance à 95 % de la moyenne
IC 95 % = m + 0.05 (S / N)
Coefficient de variation
CV = 1/n x dsi/mi
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Régression vers la moyenne
• La variabilité diminue lors des répétitions de mesure dans une population
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Contrôle de la variabilité
• Schéma d’étude• Choix de paramètre de mesure de la
réponse• Choix de la technique de mesure• Méthode statistique• Variabilité pharmacologique
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Critère de mesure de la réponse
Choisi pour ses qualités :• Pertinent et consensuel, • Spécifique • Reproductible, Répétable • Sensible = apte à déceler des petites
différences• objectif (subjectif), direct (critère de
substitution) et simple (composite)
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0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5
Mean 102.9 98.8 108.0 106.0 SD 41.4 42.8 44.9 41.8
Glucose (mmol/l)
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0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
0 1 2 3 4 5
Mean 5.58 5.56 5.57 5.59 SD 1.05 1.06 1.06 1.06
HbA1c
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Clinical effects of -adrenergic blockade in chronic heart failure :
a meta-analysis
– Critère objectif : mortalité– Critère subjectif : stade NYHA
– Critère direct : mortalité, qualité de vie– Critère de substitution : fraction d’éjection, test
de marche
– Critère simple : mortalité– Critère composite : mortalité + hospitalisation
ou morbiditéLechat P et al Circulation 1998
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Méthode de mesure
Variabilité de la méthode de mesure ≠
variabilité de l’effet
Précision
Reproductibilité
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Précision
Bonne précision = faible variabilité au cours des répétitions
Coefficient de variation
ANOVA (variance intra et inter sujets)
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Reproductibilité
Variabilité biologique intra-individuelle ou cours du temps
Variance intra-individuelle moyenne
s² = ( di²) / 2N
Méthode de Bland & Altman
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Table 2 Variability of HbA1c and capillary glucose
HbA1c (%) Capillary glucose (mmol/l)
Between subject variability 0.294 0.883
Analytical variability 0.030 0.294
Biological variability 0.004 0.456
Total variability 0.328 1.633
Biological variability / Total variability 1.3% 27.9%
Analytical variability / Total variability 9.2% 18.0%
Intra-class correlation coefficient 89.6% 54.1
Precision (95% interval) for one determination measured HbA1c 0.36
measured glucose 1.70
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HbA1c J1
-1,00
-0,50
0,00
0,50
1,00
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0
moyenne
diff
éren
ce
Glycémie J1
-100-80-60-40-20
020406080
100
-100 100 300 500 700 900 1100 1300
moyenne
diff
éren
ce
![Page 37: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/37.jpg)
Choix des patients
• Critères d’inclusion
• Critères non inclusion et d’exclusion
– Clause ambivalence– Représentativité– Recrutement possible
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Population d’étude / Critères d’éligibilité
• Liste de critères d’inclusion : Définition précise et universelle de la maladie, de ses
symptômes et de ses formes évolutives (essais multicentriques, internationaux)
Caractéristiques des patients
• liste de critères de non-inclusion : caractéristiques cliniques ou biologiques contre-indiquées
Groupe homogène, sains hors maladie, observants.
• Parfois critères d’exclusion• Respect de la clause d’ambivalence :
tout patient inclus peut recevoir indifféremment l’un ou l’autre traitement alloué par le hasard.
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Type d’étude Exemple
« Two randomized, double-blind, placebo-controlled, balanced crossover studies were conducted in normal healthy volunteers after institutionnal review board-aproved informed consent was obtained »
« A prospective follow-up study was performed at 2 anticoagulation clinics in the Netherlands. Included subjects started with a standard dose regimen as follows : 6 mg on the first day, 4 mg on the second day, and 2 mg on the third day.CYP2C9 genotypes were assessed, and data on international normalized ratio (INR), comedication, and comorbidity were collected »
« The study was conducted in 8 men and 4 women (all white) who smoked 20 cigarettes or more perday. Sudden smoking cessation was carried out after a 14-day run-in period. Subjects were phenotyped for CYP1A2 activity at 6, 4, and 1 day before smoking cessation »
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Type d’étude (1)
transversale
prospectiverétrospective
temps
t0
![Page 41: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/41.jpg)
Type d’étude (2)
Observationnelle
observation sans modification d’un processus (de soin) habituelle
Expérimentale
modification volontaire d’un processus (traitement et/ou mesure) afin d’évaluer cette modification
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Etude observationnelle
Cas / Témoins
Cohorte
"Nested case control study"
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Etude observationnelle
• Cohorte :
• Cas / Témoins :
Population initiale
Sous -Population 1
Sous -Population 2suivi
cas
témoins
cas
témoins
interrogatoire
![Page 44: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/44.jpg)
Etude expérimentale
Avec randomisation :
- en groupes parallèles
- en " cross-over " ou croisé
Sans randomisation :
- Avant / Après
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Le référent
• toujours un groupe de comparaison
• traitement de référence ou placebo?
![Page 46: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/46.jpg)
Le Placebo
• Substance pharmacologiquement inactive
• Effet placebo+ placebo répondeurs
- effets secondaires (nocebo)
relation dose effet, dépendance,...
• Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements
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![Page 48: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/48.jpg)
L’Attribution des traitements
• Affectation aléatoire des traitements ou randomisation– Comparabilité des groupes– Eviter biais
• Randomisation : – Centralisée, – Affectation juste avant la prise
![Page 49: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/49.jpg)
Groupes parallèles
Groupe A
Groupe B
Randomisation
traitement 2inclusion
traitement 1
![Page 50: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/50.jpg)
Groupes parallèles
un patient = un traitement
• Avantages– mise en place et analyse simple
– rapide
– tous types de pathologies
• Inconvénients– plus de patients
![Page 51: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/51.jpg)
‘Cross over’
Traitement 1
Traitement 2groupe B groupe A
groupe Bgroupe A
randomisation
Inclusion
‘Wash out’
![Page 52: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/52.jpg)
‘Cross over’
un patient = tous les traitements
• Avantages– besoin de moins de patients
• Inconvénients– plus long (données manquantes, perdus de vue)
– plus complexe (effet période)
– maladie chronique, stable
![Page 53: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/53.jpg)
Plan factoriel 2 x 2
A + B A + B
A + B A + B
Traitement A
Traitement B
oui non
oui
non
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Variabilité inter et intra individuelle
Plan Inter Intra
Cross-Over X X
Parallèle X (X)
Avant / Après (X) X
Cas / Témoins X (X)
Cohorte (X) X
Nested Case Control X (X)
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Principes des tests statistiques
• Hypothèse nulle : H0
traitement A = traitement B
• Hypothèse alternative : H1
traitement A traitement B
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H0 et H1
0
H0
/2
+-
H1
/2
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Risque alpha
• Risque ou de première espèce
= risque de conclure à tort
= risque de déclarer efficace un médicament qui de l’est pas
= 5%
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Risque bêta
• Risque ou de deuxième espèce
= risque de ne pas conclure, à tort
= risque de ne pas déclarer efficace un traitement qui l’est
= 20% maximum
= défaut de puissance
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Puissance
• Puissance = 1 - = capacité d’un test à mettre en évidence une
différence
• pour augmenter la puissance= le nombre de sujets
= changer le plan expérimental
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p = significativité
• probabilité de conclure à tort• si p < 0.05
– rejète H0– les 2 traitements sont statistiquement différents
• si p > 0.05– ne rejète pas H0– pas de conclusion
![Page 61: Quantification et expression de la variabilité de réponse aux médicaments](https://reader035.vdocuments.fr/reader035/viewer/2022062408/568136a7550346895d9e49a1/html5/thumbnails/61.jpg)
Nombre de sujets nécessaire
dépend de :– la différence à mettre en évidence = – la variabilité du critère = – la puissance souhaitée = 1-
n = 2 / 2 * X 1-,
nvariance * puissance
différence
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Tests statistiques
Variables continues
- Distributions normale ou effectifs > 30 : t de Student
- Distribution non normale et effectif réduit : U de Mann Whitney
Variables discrètes
- Test Chi 2
- Test Chi 2 corrigé de Yates
- Test de Ficher
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Modèles statistiques
Coefficients de Corrélation
R = Σ (xi – x) (yi – ý) / (Σ (xi – x) ² Σ (yi – ý)²)
Régression linéaire
y = β0 + β1 x1 + β2x2 +…+ ε
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