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Journal Latinoamericano de Medicina Veterinaria de Emergencia y Cuidados Intensivos

EVALUACIÓN DE LA ADICIÓN DE SULFATO DE MAGNESIO EN UN PROTOCOLOANESTÉSICO Y SU EFECTO EN LA ANALGESIA POSTQUIRÚRGICA PRODUCIDA POR

TRAMADOL

Autor: Pedro A Cañuta MV 1 [email protected], Héctor A Jara MV 1, Luis E Escobar Lic. Med. Vet 1, Daniela A Guiñez Lic.

Med. Vet 1, Luis E Gutierrez MV 2, Pedro G Urrutia MV. DMV(c)2, Cristian E Ledermann DM 3

1) Centro Integral de Diagnóstico Veterinario CEDIVET LTDA. Freire 1814 Concepción Chile 56-41-3225674.2) Facultad de Medicina Veterinaria Universidad de Concepción.3) Anestesiologo Intensivista, Profesor asistente Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Barrio Universitario s/n,Concepción, Chile.

JLAVECC ISSN 1688-6100 4(1) 2012, pp 12-21

Fecha: 2012-02-01

ABSTRACT

EVALUATION OF THE ADDITION OF MAGNESIUM SULPHATE IN AN ANAESTHETIC PROTOCOL AND ITS EFFECT ONPOSTOPERATIVE ANALGESIA PRODUCED BY TRAMADOL IN DOGS

This study evaluated the effectiveness of the addition of magnesium sulfate in a protocol-based painkiller tramadol, to treat acute painduring the postoperative period in patients undergoing surgery for head and neck osteotomy of the femur. Was conducted by dividing intwo a group of 20 animals treated with tramadol before the surgical procedure: An experimental group who were included magnesiumsulfate in the anesthetic protocol and the control group to which they applied the same volume but saline in the protocol, physiological andbehavioral parameters evaluated based on postoperative pain measurement scale of the University of Melbourne, for a total period of 16hours every 2 hours scoring the animals.

Among the final grades of both groups, there is a statistically significant difference at a level of error probability P <0.0001, indicatingmore effective analgesic for the experimental group, which was manifested in lower total scores compared to the control group in thevisual analog rating pain, concluding that the addition of magnesium sulfate in a protocol-based painkiller tramadol to treat acute painduring the postoperative period is effective in orthopedic surgeries origin.

Keywords: pain postoperative, preventive analgesia, NMDA inhibitors, magnesium.

INTRODUCCIÓN

Dolor Dolor y enfermedad han sido un binomio lacerante que ha acompañado a la humanidad a lo largo de su historia. Etimológicamente“pain”, en inglés, deriva de “poena” en latín, que significa “castigo” y paciente deriva del latín “patior” que significa “que aguanta osoporta sufrimiento y dolor” (Pérez-Cajaraville et al., 2005). En la actualidad, no existe la menor duda que los animales son capaces desentir dolor (Otero, 2004a), motivo por el cual son cada vez más necesarios los estudios de los mecanismos de la nocicepción, con el finde establecer nuevos tratamientos farmacológicos (Ortega et al., 2002).

La asociación para el estudio del dolor, ha definido a este como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada aun daño tisular real o potencial (Otero, 2004a). En la actualidad, no es posible conocer las sensaciones de un animal, ya que obviamenteno las puede comunicar, sólo se estudia las reacciones de éstos ante estímulos nocivos de muy diversa naturaleza (Ortega et al., 2002).Se han descrito tres tipos principales de dolor: nociceptivo, neuropático e idiopático (Cruciani y Nieto, 2006).

El dolor nociceptivo, se define como una respuesta normal del organismo, el cual tiene por objetivo prevenir un daño mayor(Cruciani y Nieto, 2006). Deriva de la estimulación de nociceptores en diversos tejidos del cuerpo, producto de una lesión tisularperiférica, somática o visceral, junto con las vías y estructuras del sistema nervioso central (SNC) que conducen a la percepcióndolorosa (Ziegler, 1997). La clasificación incluye además, la localización del estímulo, definiendo al dolor nociceptivo en dos tipos: dolorsomático y dolor visceral (Tendillo y Capaces, 2001).

El dolor somático afecta a piel, músculos, articulaciones y huesos. Siendo bien localizado y definido por la zona afectada,clasificándose a su vez en superficial y profundo (Tendillo y Capaces, 2001). Por el contrario, el dolor visceral es producido por lesioneso enfermedades que afectan a órganos y vísceras. No todas las vísceras son sensibles al dolor y no existe una clara relación entre laintensidad de la lesión y magnitud del dolor, siendo este difuso y mal localizado definiéndose como un dolor de carácter referido, es decir,experimentado en regiones distintas del órgano cuya estimulación genera dolor (Cruciani y Nieto, 2006).

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En el segundo tipo se encuentra el dolor neuropático, que es una reacción anormal que implica cambios en la fisiología de lasvías aferentes y/o eferentes del dolor, las que se localizan en regiones corporales en donde los impulsos nerviosos aferentes, a nivel delSNC o periférico han sido completa o parcialmente interrumpidos, dando lugar a un funcionamiento anormal de las vías nociceptivas quedeterminan tales percepciones dolorosas (Cruciani y Nieto, 2006).

Finalmente el dolor idiopático, es el término concebido para referirse a un tipo de dolor para el cual no se puede encontrar unacausa identificable (Ziegler, 1997).

Al hacer una distinción entre diferentes tipos de dolor hay que tener en cuenta que estos van a estar determinados además, porsu curso temporal, dividiéndose en agudo el que dura segundos, minutos o a lo sumo días y que generalmente desaparece cuando laafección que lo origina llega a su periodo normal de remisión, advirtiendo al individuo que alguna función ésta alterada. En cambio, eldolor crónico es aquel que persiste durante un largo tiempo, más allá de la aparente curación de cualquier tejido dañado (Tendillo yCapaces, 2001), no existiendo una relación entre estímulo doloroso y respuesta correspondiente (Goicoechea y Martín, 2006).

Vías de Dolor Para la respuesta ante un estímulo nocivo de cualquier característica, existen en la periferia terminaciones nerviosas libres, queactúan como receptores de dicha información dolorosa, llamados nociceptores. Una vez estimulados, éstos inducen cambios en la cargaeléctrica de la membrana neuronal, lo que resulta en la propagación del estímulo por fibras nerviosas de tipo Aδ y C hacia el asta dorsalde la médula y SNC (Farquhar-Smith, 2008). Allí se produce una importante amplificación de la señal nociceptiva, que se conoce comosensibilización neuronal, tanto a nivel periférico como a nivel central, de forma que la información transmitida al cerebro origina unareacción dolorosa (Goicoechea y Martín, 2006).

Sensibilización neuronal periférica. Esta se caracteriza específicamente por un incremento de la sensibilidad a estímulosmecánicos y térmicos en el lugar de la zona lesionada (Vara, 2002).

Tras la exposición a un estímulo doloroso, los impulsos nerviosos generados se propagan a lo largo de la neurona periférica(generalmente de tipo Aδ o C) hacia la médula espinal. Entonces la neurona desde sus vesículas liberan tanto sustancia P como elpéptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) (Vara, 2002; Goicoechea y Martín, 2006). A continuación se generan estímulosantidrómicos, los que viajando en dirección contraria unen estas dos sustancias a receptores localizados en distintas célulasrelacionadas con el proceso inflamatorio como son: neutrófilos, mastocitos y basófilos (Goicoechea y Martín, 2006). Esta unión da lugara una vasodilatación periférica y a la liberación del contenido de las células inflamatorias que incrementan la sensibilidad a través de losllamados mediadores químicos del dolor como sustancia P, bradicinina, serotonina, óxido nítrico (NO) e histamina, disminuyendo el umbralde los nociceptores locales, generando respuestas sucesivas en el corto plazo ante estímulos de más baja intensidad (FIGURA 1)(Tabacchi y Mastrocinque, 2004).

Sensibilización neuronal central. Cuando la célula nerviosa no es activada por un estímulo nocivo, los neurotransmisores tiposustancia P y glutamato se encuentran almacenados en vesículas pre-sinápticas de las fibras C, y los receptores postsinápticos Acido-L-Amino- 3-Hidroxi-5- metilzoxasol-propionico (AMPA) y Neurokinina 1 (NK1) permanecen inalterados (Vara, 2002). En estas condicionesel potencial de membrana se halla en reposo y el receptor N-Methyl-D-Aspartato (NMDA) localizado en la membrana postsináptica,aparece bloqueado por un tapón de magnesio endógeno (Pisera, 2004).

Figura 1. Sensibilización neuronal periférica en situaciones de dolor (Goicoechea y Martín, 2006).

La estimulación aferente primaria induce la liberación pre-sináptica de glutamato y sustancia P: el glutamato actúa sobre el receptorAMPA y la sustancia P sobre el receptor NK1 (Pisera, 2004).

Se genera entonces la activación del receptor NMDA de tal forma que, si el estímulo se mantiene, al despolarizarse lamembrana, el magnesio es apartado de su unión con este receptor, dando lugar a un aumento de permeabilidad para el ión calcio (Ca)que atraviesa la membrana postsináptica, provocando aumento de la excitabilidad (FIGURA 2) (Vara, 2002).

Paralelamente el ión calcio actúa como segundo mensajero, instaurando una serie de eventos que incrementan y mantienen larespuesta del receptor NMDA, entre los que se detallan (Vara, 2002; Pisera, 2004):1. Activación de la proteína kinasa C (PKC) que provoca una fosforilación del receptor NMDA, desplazando sostenidamente al magnesio,con el consiguiente aumento de la permeabilidad para el calcio.2. Incremento de los niveles de fosfolipasa C que lleva a la producción de prostaglandinas, incrementando la sensibilidad a los estímulos.3. Activación de la óxido nítrico sintetasa que da lugar a la formación de óxido nítrico, el cual estimula la liberación de glutamato yprostaglandinas, ayudando a activar y mantener la sensibilidad de los receptores.


En respuesta a la acción de estos neurotransmisores, las neuronas del asta posterior de la médula se vuelven hiperexcitables, de talmanera que responden a los estímulos de forma exagerada y prolongada, aumentando tanto la intensidad del dolor como la amplitud delárea afectada (Vara, 2002).

Figura 2. Sensibilización central en el asta dorsal de la médula en situaciones de dolor (Goicoechea y Martín, 2006).

La principal manifestación clínica de la sensibilización nerviosa son los fenómenos de hiperalgesia y alodinia (Goicoechea yMartín, 2006). Definiendo hiperalgesia como un aumento exagerado de la sensación de dolor en respuesta a ciertos estímulos nocivos yalodinia, es la apreciación de un estímulo que previamente no era percibido como doloroso se hace doloroso (Cruciani y Nieto, 2006).

Las manifestaciones clínicas típicas, pero no específicas de dolor incluyen la observación de cambios conductuales como: inmovilidad,tendencia a esconderse, comportamiento agresivo, conductas compulsivas, automutilación, alteraciones en su apetito, vocalizaciones yposturas anormales. Junto con cambios fisiológicos como: aumento de la frecuencia cardiaca en reposo, cambios en la frecuencia ypatrón respiratorio, disminución en la producción de orina, hipertensión, dilatación de pupilas, salivación, liberación de factores típicos deestrés como catecolaminas y respuesta inflamatoria más intensa que retrasa los mecanismos de cicatrización (Bonafine, 2004).

Evaluación perioperatoria del dolorEn animales se tienen que interpretar las modificaciones del comportamiento y asociarlas a procesos patológicos para determinar si elanimal padece dolor, siendo la valoración de este probablemente el punto más débil de las técnicas de analgesia en medicina veterinaria(Bonafine, 2004).

La implementación de escalas de valoración del dolor constituye actualmente la mejor aproximación al problema (Firth y Haldane, 1999).Realizadas para determinar el grado de dolor agudo que presenta un animal, se han desarrollado escalas cada vez más complejas yprecisas, que consideran diversas variables relacionadas con el comportamiento y las constantes fisiológicas del animal, asignando unpuntaje al grado de dolor que experimenta el individuo (Firth y Haldane, 1999; Bonafine, 2004).

Estas escalas tratan de reducir la variabilidad subjetiva en la observación, con el fin de lograr una correcta apreciación del dolor duranteel periodo del postquirúrgico, ayudando a tomar la mejor decisión sobre el protocolo a elección y la eficacia terapéutica (Firth y Haldane,1999). La escala del dolor de la Universidad de Melbourne (TABLA 1), establece seis categorías de datos y según los autores, estaescala, además de, resultar más precisa, cumple los objetivos de repetibilidad entre diferentes observadores, de modo que no sepresenten grandes diferencias de valoración frente a una misma situación (Firth y Haldane,1999).

Cada categoría tiene un valor que indica el grado de dolor: 0= Sin dolor, 1= Dolor leve, 2= Dolor moderado, 3= Dolor severo. Losvalores obtenidos en cada variable se suman y se obtiene el valor total de la escala para cada paciente (Firth y Haldane, 1999).El valormínimo posible de la sumatoria total de la escala es el 0 y el máximo 24. Las puntuaciones igual a cero (0) indica ausencia de dolor, entre1 – 8 indica dolor leve, 9- 15 indica dolor moderado y 16 – 24 dolor severo (Firth y Haldane, 1999).

Analgésicos OpioidesLos derivados del opio o extracto de la adormidera (Papaver somniferurn), se han utilizado efectivamente durante milenios con el fin deproporcionar alivio del dolor y el sufrimiento (Savage, 1999). La clasificación funcional de los opiáceos se realiza según los siguientescriterios (Branson y Gross, 2003):

• Agonistas puros: son aquellos cuya afinidad es exclusivamente por los receptores mu. El prototipo es la morfina, se encuentrantambién meperidina, metadona y fentanilo.• Agonistas parciales: son aquellos opioides con afinidad por los receptores mu, pero su actividad intrínseca es menor que losagonistas totales. Los agonistas parciales tienen dosis techo. También son agonistas frente a los receptores delta y un antagonismodébil por los receptores kappa, se encuentran en esta clasificación pentazocina, butorfanol y nalbufina.• Agonistas-antagonistas mixtos: tienen actividad agonista kappa y antagonistas o agonistas parciales mu. Presentan también untecho analgésico ejemplo: buprenorfina.• Antagonistas: son sustancias que se distinguen por su afinidad a los receptores opioides, pero desprovistas de actividadintrínseca, es decir, bloquean todos los tipos de receptores opioides clásicos. En la clínica se utilizan para revertir los efectos de losanalgésicos opiáceos, ejemplo naloxona.

Tabla 1. Escala de medición del dolor de la U. de Melbourne (Firth y Haldane, 1999).

CATEGORIAS DESCRIPTOR Variables fisiológicas -Dilatación pupilar


-Pupila normal. -% de incremento de la frec. cardiaca con respecto a valores pre operatorios. <20% >20% >50% >100% -% incremento de la frec. respiratoria con respecto a valores pre operatorios. <20% >20% >50% >100% -Salivación -No salivación Variables conductuales Respuesta a la palpación Sin cambios Reacción al ser tocado Reacción antes de ser tocado Actividad motora Descanso dormido Semiconsciente Despierto Inquieto dando vueltas Comiendo Estatus mental Sumiso Sociable Cauteloso Agresivo Postura Se protege del área afectada Decúbito lateral Decúbito esternal Sentado o parado Moviéndose Postura anormal Vocalización No vocaliza Vocaliza cuando lo tocan Vocalización intermitente. Vocalización continua

Los opiáceos interactúan con receptores específicos y saturables del sistema nervioso central y otras estructuras vinculadascon el dolor, realizando su acción en los sistemas aferentes moduladores y conductores de la información. Junto con modificar laactividad de estructuras comprometidas con el componente afectivo de la sensibilidad dolorosa, modificando así los dos integrantes deldolor (Mc Donald y Lambert, 2008).

Los receptores opioides son moléculas endógenas que pertenecen al grupo de los receptores celulares de membrana,constituidos por una cadena proteica con siete segmentos de transmembrana (Berger, 2005). Estos receptores están significativamenteimplicados en las regiones que participan en la nocicepción y el dolor (Przewłocki y Przewłocka, 2001). En general, las consecuenciasinmediatas de la activación de los receptores opioides consiste en una reducción de la actividad neuronal: Se pierde excitabilidad y lacapacidad para liberar los neurotransmisores específicos. (Mc Donald y Lambert, 2005).

Ello se debe básicamente a que los agonistas opioides interactúan con receptores acoplados una proteína G de transmembrana,la cual se disocia en las subunidades Alfa (α) y el complejo Beta (β). Por medio de la subunidad α se inhibe la adenilato ciclasa (AC), conlo que disminuye la formacion de Adenosín monofosfato cíclico (AMPc), el cual activa la PKC y fosforila diversas proteínas. Asimismo,los agonistas opioides activan los canales entrantes de potasio (K) e inhiben los canales de Ca sensibles a voltaje, a través del complejoβ de la proteína G, quedando así deprimida la transmisión nerviosa (FIGURA 3) (Hernández-Delgadillo y Cruz, 2005).

Los receptores opioides se clasifican en 5 categorías en función de la respuesta que producen al ser estimulados: mu, kappa,delta, sigma y epsilon, siendo los primeros tres los más importantes en el ámbito analgésico (DuPen et al., 2007).

• Receptores mu (µ): Están involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresión respiratoria, miosis, dependenciafísica, y euforia. Estos receptores predominan en las áreas asociadas con la percepción del dolor, tales como el área periacueductal, eltálamo medio, área gris periventricular. Siendo activados principalmente, por el opioide endógeno beta-endorfina, por la morfina y enforma parcial por la buprenorfina. Su activación en la membrana presináptica reduce la liberación de glutamato (Mc Donald y Lambert,2005).

Existen dos subtipos de receptores mu: los mu-1 que son de alta afinidad y producen principalmente analgesia, los mu-2 de baja afinidady responsables de la depresión respiratoria (Mc Donald y Lambert, 2005).


Figura 3. Esquema del mecanismo de acción de opioides (Mc Donald y Lambert, 2005).

Receptores Kappa (k): Están relacionados con respuestas de analgesia espinal, sedación, miosis, y ligera depresión respiratoria.Estos receptores se concentran en las capas profundas de la corteza, donde las células que se proyectan al tálamo, modulan elinflujo sensorial a la corteza (Mc Donald y Lambert, 2005).

Receptores Delta (δ): Producen analgesia supraespinal y ligera depresión respiratoria, modulan la activación del músculo liso, lassecreciones endocrinas y exocrinas. Los receptores delta predominan a nivel gastrointestinal, pero también se hallan en el SNC,sobre todo en áreas límbicas pudiendo mediar efectos euforizantes y alteraciones del comportamiento afectivo (Mc Donald yLambert, 2005; Mc Donald y Lambert, 2008)

El Clorhidrato de tramadol es un derivado del amino-cyclohexanol. Presenta dos mecanismos de acción complementarios. Se unemoderadamente a los receptores mu 1 y 2, inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina a nivel periférico; además de, potenciar lainhibición de las vías descendentes del dolor (Branson y Gross, 2003). En el postoperatorio, tiene propiedades analgésicas similares quela morfina, no obstante su potencia respecto a esta es 1/10 por vía parenteral y 1/30 por vía espinal (Hernández-Palacios et al., 2007).El clorhidrato de tramadol no tiene efectos secundarios clínicos relevantes, en cuanto a modificar parámetros respiratorios ycardiovasculares, no obstante, vértigo, náusea y vómito no tiene diferencias significativas con la morfina (Hernández-Palacios et al.,2007). Su duración de acción es entre 6 a 8 horas y la vía de administración puede ser oral, sub-cutáneo intramuscular, intravenosa yepidural, la dosis indicada para el control dolor es de 2 a 4 mg/kg (Otero, 2004 b).

Hiperalgesia producida por opioides Actualmente los opioides son los fármacos de primera elección para el tratamiento del dolor ya sea moderado o grave. Sinembargo, la evidencia clínica sugiere que además, de su conocida actividad analgésica, los opioides pueden aumentar en lugar dedisminuir la sensibilidad a estímulos nocivos, causando inesperadamente hiperalgesia y alodinia (Koppert, 2007). Esta situación sepresenta tanto en forma aguda como crónica, en animales como en seres humanos, demostrando que el receptor NMDA estáíntimamente involucrado en este proceso, así como otros neuropéptidos y receptores (DuPen et al., 2007).

En primer lugar la tolerancia a los opiáceos o el uso de medicación concomitante puede causar variación en la acción de losopioides (Koppert, 2007). Refiriéndose a tolerancia como los cambios en la distribución o el metabolismo de los opiáceos después deadministraciones repetidas, que resultan en una reducción de las concentraciones de los opioides en la sangre o en los sitios de accióndel fármaco. Esto se percibe clínicamente como la necesidad de aumentar las dosis de opiáceos a lo largo del tiempo para mantener elmismo nivel de alivio del dolor; la cual no es explicada por la progresión de la enfermedad (DuPen et al., 2007).

En segundo lugar se produce un aumento en la sensibilidad del receptor NMDA (Hernández-Delgadillo y Cruz, 2005). El procesofisiológico se desencadena como un evento denominado “wind - up”, en donde ocurre un incremento en la unión de los aminoácidosexcitatorios con los receptores NMDA (Farquhar-Smith, 2008), junto con un aumento en la concentración espinal de Dinorfina A, éstainteractúa con la zona de unión de la glicina en el receptor NMDA, impidiendo el bloqueo de dicho receptor por la glicina (Vara, 2002).Además, la dinorfina A, promueve aún más la liberación presináptica de neurotransmisores excitatorios como glutamato, sustancia P, o elpéptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) (Vara, 2002).

Finalmente de forma adicional existe una disminución de la respuesta de los receptores opioides µ. La proteína kinasa Cactivada produce fosforilación del receptor opioide µ que, mediante un “feed/back negativo” da lugar a un desacoplamiento entre elreceptor y la proteína G unida, impidiendo su activación, alterando el canal de sodio del receptor y reduciendo su respuesta (Vara, 2002).Disminuye además, los niveles de ARNm (mensajero) de los receptores opioides inhibiendo el recambio de los mismos (“Downregulation”) (Vara, 2002). Las similitudes entre los mecanismos que causan la tolerancia y la hiperalgesia sugieren que algunas terapiasdirigidas pueden prevenir o invertir ambos fenómenos (DuPen et al., 2007).

Sulfato de magnesio Según los modelos experimentales descritos hasta el momento, el uso de fármacos que bloquean la acción del receptor NMDAdisminuye la aparición de los fenómenos de sensibilización central y la tolerancia farmacológica, aumentando tanto la potencia como laduración del efecto antinociceptivo de los opioides (Vara, 2002). Esto significa, una menor intensidad del dolor percibido y una reduccióndel consumo de analgésicos en el periodo postoperatorio (Gilabert y Sánchez, 2002).

Los antagonistas del receptor NMDA, como la ketamina y el dextrometorfano, han demostrado su utilidad en la reducción del dolor agudoy en el consumo de analgésicos, durante los periodos perioperatorio, intraoperatorio y postoperatorio cuando se añaden a los fármacosconvencionales que producen analgesia como son antiinflamatorios no esteroidales y opioides (López-Millan y Sánchez-Blanco, 2007).El sulfato de magnesio o sulfato magnésico, es un compuesto químico que resulta ser de especial interés en el periodo postquirúrgico, yaque dentro de sus acciones farmacológicas están las de antagonizar no competitivamente los receptores NMDA y disminuir directamentela liberación de glutamato y acetilcolina (principales neurotransmisores excitadores en el cerebro), bloqueando en la médula las vías del


dolor dependientes de estos transmisores (Tramer et al., 1996; Alday et al., 2005 ). Por otra parte inhibe la entrada de calcio porantagonismo competitivo tanto en la membrana celular, como en receptores específicos intracelulares (membrana mitocondrial), lo quegenera una disminución de la excitabilidad (Alday et al., 2005).

El sulfato de magnesio en sobredosis, mayor a 250 mg/Kg (López-Millan y Sánchez-Blanco, 2007), produce bloqueo del nodo sinusal y elnodo aurículo-ventricular, hipotensión, arreflexia, parálisis respiratoria y finalmente paro cardíaco (Dube y Granry, 2003). Estácontraindicado su uso en insuficiencia renal, debido a que este órgano filtra el 77% del magnesio plasmático del cual un 20% sereabsorbe en el túbulo proximal y un 60% en la porción ascendente del asa de Henle (Dube y Granry, 2003).

Hipótesis

La adición de sulfato de magnesio en un protocolo de analgesia perioperatoria inducida por tramadol, aumenta la intensidad del efectoanalgésico, en comparación a la administración de un protocolo tradicional basado en tramadol.

Objetivo general

Evaluar la efectividad de la adición de sulfato de magnesio, en un protocolo analgésico basado en tramadol para tratar el doloragudo durante el periodo postquirúrgico en cirugías de osteotomía de cabeza y cuello femoral.

Objetivos específicos

Determinar la eficacia analgésica, que provee el tramadol en un protocolo analgésico en cirugías de osteotomía de cabeza y cuellofemoral.

Determinar la eficacia analgésica que provee la asociación de sulfato de magnesio y tramadol en cirugías de osteotomía decabeza y cuello femoral.

Comparar la eficacia analgésica producida por la administración de sulfato de magnesio más tramadol, sobre el efecto analgésicodurante el periodo postquirúrgico en cirugías de osteotomía de cabeza y cuello femoral, en comparación a la aplicación de sólotramadol en el mismo periodo.

MATERIALES Y MÉTODO

Animales. Veinte ejemplares caninos sometidos a cirugías de osteotomía de cabeza y cuello femoral.

Criterios de inclusión. La población a estudiar fueron pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 4 y 14 años,con pesos corporales desde 8 kg – 16 kg, de condición corporal 3 en una escala de 1 a 5, que son tratados con tramadol antes decomenzar el procedimiento quirúrgico, con el fin de controlar el dolor agudo, de intensidad moderada a severa que asistieron a la ClínicaVeterinaria CEDIVET, para realizar una cirugía de osteotomía de cabeza y cuello femoral.

Criterios de exclusión. Fueron excluidos del estudio los pacientes con insuficiencia respiratoria, hepática, renal y concompromiso vital, debido a que sus parámetros conductuales y fisiológicos presentan diversos grados de alteración, induciendo en unerror en la mediciones.

Material farmacológico.

Xilacina: solución al 2%; frasco ampolla de 30 ml (Laboratorio Alfasan Internacional), cada ml contiene 20 mg de xilacina ensolución acuosa.Propofol: solución 1%; frasco ampolla de 50 ml (Laboratorio Andromaco), cada ml contiene 10 mg de propofol en emulsión acuosa.Sulfato de Magnesio: solución 25%; ampolla de 5 ml (Laboratorio Biosano), cada ml contiene 250 mg de sulfato de magnesio ensolución acuosa.Isoflurano: solución 100% frasco ampolla de 100 ml (Laboratorio Baxter).Ketoprofeno: solución 1 % frasco ampolla de 10 ml (Laboratorio Merial), cada ml contiene 10 mg de Ketoprofeno en soluciónacuosa.Tramadol: solución 5%; ampolla de 2 ml (Laboratorio. Biosano), cada ml contiene 50 mg de clorhidrato de tramadol.

xilacina, propofol e isoflurano se utilizaron como parte del protocolo anestésico, ketoprofeno como antiinflamatorio y tramadol se aplicóen el protocolo de analgesia para todos los animales durante el periodo intraoperatorio y postquirúrgico. En cambio sulfato de magnesio,se administró como fármaco antagonista de los receptores NMDA para la mitad de los individuos. Las dosis farmacológicas usadas en elestudio se presentan en la TABLA 2.

Tabla 2. Dosis de fármacos utilizadas en los protocolos de anestesia - analgesia en caninos en este estudio.

Fármaco Dosis Vía AutorXilacina 1mg/kg Intramuscular Otero, 2004 bPropofol 4 mg/kg Intravenoso Otero, 2004 bIsoflurano 1 a 5 % Inhalatorio Sumano y Ocampo, 1997Sulfato de Mg. 50 mg/kg Intravenoso Tramer et al., 1996Tramadol 4 mg/kg Intravenoso Otero, 2004 bKetoprofeno 1mg/kg Intramuscular Otero, 2004 b

Método experimental Previa aprobación del Comité de Ética local para la investigación animal de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidadde Concepción y firma de una carta de autorización por parte de los propietarios de los caninos (Anexo), se realizó un examen clínico


(Anexo), y prequirúrgico (hemograma completo y perfil bioquímico), para verificar el buen estado de salud de los pacientes antes delmomento quirúrgico.

Las cirugías se efectuaron bajo el siguiente protocolo de anestesia y analgesia:

Los 20 individuos caninos fueron sometidos a un ayuno de 12 horas previo a la cirugía, para luego ser sedados con xilacina,procediendo prontamente a realizar una venoclisis en la vena cefálica, dejando una vía venosa permeable útil para laadministración de fármacos y fluidoterapia con suero fisiológico (NaCl 0,9%).Una vez que los pacientes cumplieron con los procedimientos anteriores y dentro de un plazo de 20 minutos desde la sedación, seadministró el analgésico tramadol, esperando un periodo de 5 minutos, para el ingreso del paciente al pabellón de cirugía, donde esinducido anestésicamente con un bolo de propofol. Después que el canino perdió el reflejo deglutorio, se ejecutó rápidamente lamaniobra de entubación endotraqueal con el objetivo de conectarlos a la máquina de anestésicos inhalatorios, suministrando unflujo de gas fresco para la mantención de la anestesia, todo en un plazo de 5 minutos desde la inducción. De esta forma se dióinicio a la intervención quirúrgica programada administrando en forma paralela el antiinflamatorio ketoprofeno (FIGURA 4).

Figura 4. Esquema del protocolo anestésico y analgésico utilizado para ambos grupos

Para realizar el estudio experimental se dividió el lote de 20 animales en dos grupos (FIGURA 5): un grupo de 10 animales (grupoexperimental) fueron tratados con sulfato de magnesio, 15 minutos posterior a la administración de xilacina y el grupo control constituidotambién por 10 animales se le aplicó el mismo volumen de solución fisiológica, 15 minutos posterior a la colocación de xilacina.

Figura 5. Esquema representativo de los momentos para la administración de los fármacos correspondientes para el grupo experimental (n=10) y control ( n=10).

En el postquirúrgico ambos grupos fueron tratados con una dosis de 4 mg/kg de tramadol cada 8 horas, por 3 días y ketoprofeno adosis de 1mg/kg cada 24 horas por 3 días. En cambio, sólo al grupo experimental se le repitió la dosis 50 mg/kg de sulfato de magnesiocada 8 horas desde su primera aplicación por 1 día y de la misma forma al grupo control se les suministró suero fisiológico en los mismoshorarios y duración que el grupo experimental.

La utilización de sulfato de magnesio, se distribuyó según el sistema de rotación aleatoria sistemática y en doble ciego. Es decir losprotocolos fueron elegidos al azar y asignados el mismo día del procedimiento quirúrgico, en donde la persona encargada de medir eldolor nunca fue informado del contenido de las soluciones aplicadas a cada paciente, con el fin de evitar un resultado sesgado.

Las mediciones del dolor en el periodo postoperatorio se desarrollaron con intervalos de revisión de los animales de cada 2 horas, durante un lapso total de 16 horas, comenzando a ser registradas en primera instancia antes de que el animal fuera sometido a laintervención quirúrgica, para continuar con la segunda medición en el periodo postquirúrgico una vez que a finalizado la cirugía yrecuperado la conciencia (FIGURA 6).

Figura 6. Esquema representativo de los momentos para la evaluación del dolor.

Los parámetros fisiológicos y conductuales fueron evaluados en base a la escala de medición de dolor de la Universidad deMelbourne, siempre por la misma persona y sin saber que protocolo se utilizó con el fin de evitar diferencias de apreciación (FIGURA 7).


Figura 7. Esquema representativo de la planilla usada para evaluar el dolor agudo postquirúrgico, según la escala de medición del dolor de la U. de Melbourne.

Pacientes que en la evaluación según la escala del dolor obtuvieron una puntuación compatible con dolor de tipo severo (16 a 24puntos), se les reaplicó tramadol por un máximo de dos ocasiones por animal. Si la medida anterior es insuficiente para controlar el dolor(indiquen dolor severo en la siguiente evaluación) se les realizo un rescate analgésico con una infusión intravenosa de morfina (0.12mg/kg/h), lidocaina (1 mg/kg/h) y ketamina (0.12 mg/kg/h) (West et al., 2009), quedando automáticamente el paciente fuera del estudio ycalificado con la puntuación más alta de dolor. Los pacientes una vez finalizado el periodo de muestras, continuaron con su curso derecuperación normal en las dependencias de la clínica veterinaria.

Análisis estadísticoEl tamaño de la muestra se determinó para detectar una reducción de dos puntos de la escala visual análoga en las 16 horaspostoperatorias en los que los pacientes recibieron sulfato de magnesio, comparándolo con placebo. Para una probabilidad de 90% deencontrar una diferencia significativa al comparar dos muestras, con un valor de alfa de 0.05 eran necesarios un mínimo de 10 pacientespor grupo.

En este estudio se utilizó la prueba U de Mann-Whitney la que consiste en un método aplicado a dos muestras independientes, cuyosdatos han sido medidos al menos en una escala de nivel ordinal para evaluar estadísticamente la escala análoga visual de medición deldolor de la Universidad de Melbourne. Para comparar la edad, peso y duración de cirugía se utilizó la t- Student y los resultados fueronexpresados como media y desviación en valor absoluto, un valor de P< 0.05 se consideró como estadísticamente significativo.

Financiamiento El financiamiento de este estudio fue por parte de la Clínica Veterinaria CEDIVET LIMITADA.

RESULTADOS

Todos los pacientes fueron sometidos a igual tipo de cirugía: osteotomía de cabeza y cuello femoral, realizadas en todas las ocasionespor el mismo equipo de cirujanos.

Los grupos experimental y control fueron comparados entre si, con respecto a las características del paciente que pueden influir en elresultado final de la evaluación: tiempo quirúrgico intraoperatorio, peso y edad, expresando los resultados como valores promedios(TABLA 3).


Tabla 3. Comparación de los grupos con respecto al tiempo quirúrgico intraoperatorio, peso y edad.

Grupo control Grupo experimentalNúmero pacientes 10 10Peso (kilogramos) 12 ± 3,9 12,8 ± 3,9Edad (años) 6,8 ± 2,5 7,9 ± 3Tiempo intraoperatorio(minutos)

98,7 ± 23 101 ± 15

Los resultados de la TABLA 3 muestran que los datos estudiados: tiempo quirúrgico intraoperatorio, peso y edad fueron similares entreambos grupos, no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellos (P > 0.05). Lo que hace al conjunto de 20 individuostotalmente comparable entre sí.

El promedio de las puntuaciones obtenidas por la totalidad de los animales luego de ser evaluados en base a la escala visual demedición del dolor, por las 16 horas postoperatorias que duró el procedimiento experimental, fue graficado en la FIGURA 8.

Figura 8. Promedio de las puntuaciones asignadas a los grupos experimental y control mediante la escala visual del dolor, indicando diferencias estadísticamentesignificativas (P < 0.05).

Grupo experimental constituyen los pacientes a los cuales se les administró sulfato de magnesio más tramadol, antes del procedimientoquirúrgico y luego redosificando ambos fármacos cada 8 horas, mientras que al grupo control se le propinó suero fisiológico mástramadol en las mismas instancias que los pacientes anteriores. Entre las calificaciones de ambos grupos existe una diferenciaestadísticamente significativa a un nivel de probabilidad de error de P<0.0001, señalando más efectividad analgésica para lacombinación farmacológica del grupo experimental.

En los 20 caninos, las puntuaciones más altas en la escala del dolor fueron registradas al momento más próximos al término de la cirugíaen las horas de medición 0, 2 y 4. El grupo tratado con sulfato magnesio alcanzó su puntuación más alta a las 0 hrs, con 10 puntos de unmáximo de 24, siendo compatible según la escala sólo con un dolor de tipo moderado. Lo que es esperable para cirugías de estanaturaleza traumática, donde existe bastante manipulación de tejidos blandos y la resectación de una estructura ósea quebiomecánicamente soporta el 20% del peso del animal, exteriorizándose conductualmente en un paciente sociable, con un buen ánimo,mayor apetito y menos molestias en el periodo postoperatorio.

El grupo que fue tratado con suero fisiológico registró también su puntuación máxima durante la primera medición a las 0 horas, con 16,7puntos de un total de 24 relacionable según la escala con un dolor de tipo severo. Expresándose en los individuos con vocalizacionesintermitentes y continuas, salivación, dilatación de pupilas, inapetencia, agresividad y posturas anormales. Teniendo que redosificartramadol en 7 de los 10 individuos del grupo, revelando que el suero fisiológico más tramadol no es suficiente como único método decontrol analgésico para la magnitud del dolor percibido por los pacientes caninos.

A medida que transcurren las horas de estudio las puntuaciones asignadas disminuyeron en ambos grupos. El grupo experimental pasade un dolor moderado en la hora 0, a un dolor leve en el resto de los 8 controles, variando de 8,2 puntos en la hora 2 para terminar en4,1 puntos en la hora 16 del análisis. El grupo control por su parte comienza en las dos primeras mediciones con calificacionessuperiores a los 16 puntos, asumiendo un dolor de tipo severo para sus integrantes, para luego disminuir de las 4 a las 10 horas a undolor de tipo moderado, con registros que varían entre los 13,6 a 10 puntos. Finalmente en los horarios postoperatorios de las 12 a 16horas las puntuaciones bajan a un dolor leve, fluctuando de 7,2 a un puntaje final de 6,1 puntos.

En todos los momentos donde se evalúo el dolor, las calificaciones fueron más altas en el grupo control, existiendo una diferencia dehasta 6 puntos con respecto al grupo experimental, especialmente en las horas 0 y 6 del postquirúrgico, que es el momento donde eldolor agudo se presenta con mayor intensidad.

En las horas restantes de observación (8 - 16) la tendencia a la baja y la diferencia de puntuaciones de ambos grupos es similar que enhoras anteriores, registrando divergencias de 5 a 3 puntos entre grupos.

En los 10 pacientes caninos pertenecientes al grupo experimental se produjo una disminución del dolor postoperatorio más acentuadoque en los individuos del grupo control, demostrando que al agregar sulfato de magnesio por vía intravenosa en un protocolo anestésico,aumenta el efecto analgésico del tramadol reduciendo significativamente el dolor en el periodo postoperatorio en comparación a laadministración de un protocolo basado en tramadol más suero fisiológico.

DISCUSIÓN


La estimulación nociceptiva intensa o repetida provoca la liberación de aminoácidos excitatorios como el glutamato y el aspartato en elasta dorsal de la médula ósea, los que participan en los principales procesos responsables de la transmisión sináptica nociceptiva rápidaa nivel espinal. Las acciones excitatorias en las vías del dolor provocada por estos aminoácidos están mediadas en su mayor parte porel receptor NMDA, el cual al activarse conduce la entrada del ión Ca a la célula, el que activa diversos sistemas de segundos mensajerosque dan lugar a cambios bioquímicos y moleculares en dichas neuronas. Estos cambios fisiológicos originan modificaciones importantesque dan lugar a fenómenos de hiperexcitabilidad neuronal, disminuyendo el umbral de activación y prolongando las respuestas de estas alestímulo nociceptivo. La neuronas adquieren actividad espontánea desencadenando finalmente la sensibilización neuronal central,considerada como uno de los principales mecanismos implicados en la percepción y persistencia del dolor postoperatorio (Vara, 2002;Pisera, 2004).

El sulfato de magnesio actúa mediante el antagonismo del receptor NMDA e interfiere con la entrada del ión calcio, con lo cual se impidela liberación de neurotransmisores y otras sustancias implicadas en la nocicepción e inflamación (Tramer et al., 1996; Alday et al., 2005).Por lo tanto, el sulfato de magnesio modula el dolor postoperatorio mediante la prevención de la sensibilización central asociada a lanocicepción, bloqueando los canales de calcio y los receptores NMDA.

Teniendo en cuenta los potenciales efectos farmacológicos que el sulfato de magnesio puede tener en el tratamiento del dolor enhumanos, es sumamente necesario profundizar en el papel de este fármaco como un complemento de la analgesia postoperatoria enanimales, ya que hasta el momento no existe documentación o estudios descritos sobre el tema.

La analgesia preventiva con sulfato de magnesio aplicado en bolo por vía intravenosa y asociado con una analgesia balanceada en basea tramadol, en este estudio aumentó la intensidad del efecto analgésico del tramadol, minimizando significativamente el dolorpostoperatorio en cirugías de osteotomía de cabeza y cuello femoral en caninos, además, redujo el consumo de este analgésico en elpostoperatorio. Asi una dosis de 50 mg/kg pudo ser suficiente para evitar una remodelación neuronal a nivel del asta posterior e impedirel fenómeno de sensibilización central. En años anteriores un estudio en humanos demostró que la adición de sulfato de magnesiointravenoso, en un protocolo de analgesia que incluyó: la infiltración de la herida (ropivacaina), paracetamol y tramadol mejoró la eficaciaanalgésica de este opioide y además, indujo un efecto de ahorro analgésico, demostrado por la disminución en el consumo de tramadoldurante un período de 24 horas postoperatorias (Tauzin-Fin et al., 2006).

Diversos autores han estudiado el papel del sulfato de magnesio en la analgesia postoperatoria. La mayoría de estos estudios tambiéndemostraron que la administración sistémica de sulfato de magnesio está asociado con menores necesidades analgésicas y menosmolestias en el periodo postoperatorio (Koinig et al., 1998; Tramer et al., 1996).

El primer estudio clínico sobre el uso de sulfato de magnesio en la analgesia postoperatoria fue realizado en mujeres sometidas acirugías de histerectomía, demostrando que mediante la aplicación perioperatoria de un bolo endovenoso de sulfato de magnesio, serelacionaba con un menor requerimiento de morfina, menos molestias y una mejor calidad del sueño en el periodo postoperatorio (Trameret al., 1996).

De esta forma se continuaron los estudios acerca de este tema dejando de manifiesto que existe una relación inversa entre laacumulación de sulfato de magnesio y el consumo de analgésicos postoperatorios. (Ko et al., 2001). Indicando que el sulfato demagnesio cuando es utilizado por vía intravenosa, aparte de permitir una descenso significativo de la dosis total de morfina tambiénamplifica las propiedades analgésicas de este opiáceo (Begon et al., 2002).

La forma de administración del sulfato de magnesio igualmente ha sido objeto de debate. En el caso del presente estudio en caninos, laadministración endógena se ha efectuado en forma de bolo, tanto preoperatoria como postoperatoria, pero también se indica laaplicación de este fármaco en forma de infusión intravenosa constante. La evidencia sería relativamente más favorable a iniciar laadministración preoperatoria en forma de bolo y luego continuar con infusión intravenosa dependiendo de la magnitud del dolor y laduración de la cirugía.

Algunos ensayos clínicos confirman esta hipótesis agregando más factores al estudio, es así como Ryu et al., 2008, mediante laadministración intraoperatoria de sulfato de magnesio en bolo seguido de la infusión endovenosa continua de este fármaco, redujosignificativamente los requerimientos de un analgésicos después de la operación, además atenuó el aumento de la presión arterialdespués de la intubación y mejoró la satisfacción postoperatoria (Ryu et al., 2008).

Un estudio en ratas demostró una nueva vía, para la aplicacion del sulfato de magnesio, asociandose este fármaco con morfina, ambosaplicados en un bolo por vía intratecal, resulta en una disminución de la tolerancia y proporcionando una mejor analgesia espinal que lamorfina sola (McCarthy et al., 1998).

En pacientes sometidos a cirugía de columna un estudio determinó que la infusión constante de sulfato de magnesio por vía endovenosadurante la cirugía y durante las primeras 24 horas del postoperatorio disminuye el consumo de analgésicos opiáceos en una anestesiaespinal, sin aumentar la duración del bloqueo. (Apan et al., 2004). Más adelante fue realizado un experimento similar en humanos dondese comprobó que la administración de sulfato de magnesio por vía epidural, proporcionó una pronunciada reducción del consumo defentanilo epidural, prolongando la analgesia espinal sin efectos colaterales adicionales (Bilir et al., 2007).

Un punto controversial de este estudio es que no se investigó un tercer grupo de caninos que recibiera las dosis de sulfato de magnesiointravenoso en un bolo al finalizar la cirugía. La razón para no hacerlo se basó en que la evidencia bibliográfica actual favoreceampliamente la analgesia antes de la cirugía y así atenuar los fenómenos de sensibilización central y periférica antes que sedesencadenen. De esta manera el uso de sulfato de magnesio al finalizar la cirugía sería de menor utilidad.

El segundo ámbito de aplicación posiblees que la administración del sulfato de magnesio, produce una reducción significativa en losrequerimientos de fármacos anestésicos, tanto en la anestesia intravenosa con propofol, como en la anestesia de tipo inhalatoria, loque se traduce en una menor cantidad de anestésicos utilizados y un mejor despertar anestésico (Koinig et al., 1998; Telci et al., 2002;Durmus et al., 2006).

Aparte de su acción ahorradora intra y postquirúrgicos de anestésicos y analgésicos el sulfato de magnesio mejora las condiciones de laintubación endotraqueal y proporciona estabilidad hemodinámica intraoperatoria; también produce una potenciación significativa delbloqueo neuromuscular inducido por atracurio y disminuye el tiempo de acción de la neostigmina utilizada para revertir los efectos de losbloqueadores (Tawfik, 2002). Además, es útil para el control de la neuralgia postherpética (Brill et al., 2002), la prevención del dolordurante la inyección del propofol por vía intravenosa (Memis¸et al., 2002) y la reducción del dolor articular cuando se administra por víaintraarticular (Elsharnouby et al., 2008) y es un candidato potencial en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo tipo 1,


reduciendo significativamente el dolor y mejorando la calidad de vida del paciente (Collins et al., 2009).

CONCLUSIONES

Al evaluar en el protocolo analgésico la eficacia del tramadol, se observó que este opioide no es suficiente como único método decontrol del dolor agudo, durante el periodo postquirúrgico en cirugías de osteotomía de cabeza y cuello femoral.La adición de sulfato de magnesio, en un protocolo analgésico basado en tramadol es eficaz para tratar el dolor agudo durante elperiodo postquirúrgico en cirugías de osteotomía de cabeza y cuello femoral.El sulfato de magnesio aplicado por vía intravenosa asociado con una analgesia balanceada en base a tramadol, aumentó laintensidad del efecto analgésico del tramadol, reduciendo significativamente el dolor en el periodo postoperatorio, en comparacióna la administración de un protocolo tradicional basado en tramadol sólo

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