Prévention de la maladie d’Alzheimer Pistes Thérapeutiques

Bruno Vellas Gérontopôle, CMRR, UMR INSERM 1027

Les essais thérapeutiques dans la maladie d’Alzheimer

• Intervention ciblée : population cible

• Intervention forte : évaluation (biomarqueurs)

• Intervention prolongée : longue période d’exposition

Essais Thérapeutiques dans la Prévention de la Démence de Type Alzheimer

• Une cible limitée et spécifique ; une intervention forte et spécifique, sur une période de temps limitée

• Une cible plus large, une intervention non spécifique mais multi-domaine, sur une longue durée

• Le futur : débuter par une cible large et peu à peu devenir de plus en plus spécifique si la maladie progresse.

Essais Thérapeutiques dans la Prévention de la Démence de Type Alzheimer

• Une cible limitée et spécifique : une intervention forte et spécifique, sur une période de temps limitée

Potential population targets in preclinical stages of AD

« Amyloid first » biomarker profile

« Neurodegeneration first » biomarker profile

• Mayo Clinic Study of Aging • 11/26 (42%) incident amyloid-

positive subjects had evidence of neurodegeneration prior to incident amyloid positivity

• « Amyloid first » and « Neurodegeneration first » (SNAP group) biomarker profile pathways to preclinical AD exist

• What is the best population target in preclinical stages: stage 1, 2, 2 or SNAP?

Reisa A. Sperling et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia 7 (2011) 280–292. Clifford R. Jack et al. Amyloid-first and neurodegeneration-first profiles characterize incident amyloid PET positivity. Neurology 2013.

Evolution of preclinical stages of AD

Progression to CDR at least 0.5, symptomatic AD by preclinical AD stage

• Strong association between preclinical AD and future cognitive decline makes preclinical AD an important target for therapeutic intervention

• Rate of cognitive decline was low compared with that in individuals with MCI or dementia

• Large sample sizes or a longer follow-up to identify effects on cognitive outcome measures

• Stage 3 and 2 +++ could represent a good target population

Stephanie J B Vos et al. Preclinical Alzheimer’s disease and its outcome: a longitudinal cohort study. Lancet Neurol 2013; 12:957–65.

©2012 MFMER | 3219504-7

Specific Target for Preclinical AD NIA-AA Criteria for Preclinical AD

Diagnostic category

A (PET or CSF) Neuronal injury Clinical

Stage 1 Positive Negative Negative

Stage 2 Positive Positive Negative

Stage 3 Positive Positive Positive

Stage 0 (40-43%)

(R Petersen 2013, SJ Vos 2013)

5% SNAP

(SJ Vos 2013)

Negative

Negative

Negative

Positive

Negative

Negative

Adapted from Sperling et al: 2011

Cible: MA prodromale, late MCI ou MCI en lien avec la pathologie amyloïde

– Définition • Déclin cognitif objectif: mémoire logique, CDR=0,5

• Signature amyloïde (TEP ou LCR)

• Préservation des AVQ

– Avantages: conversion: 56% à 5 ans (Vos 2013) , observance

– Inconvénients: screening, coût, cut off utilisé pour définir le déclin cognitif, impact du niveau socio-culturel

– End-Point: CDR-SB

– Prevalence: 5 % (MAPT), (Vos 2013)

Aβ et cibles thérapeutiques

❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase

Activateur α-sécrétase

❷

Antiaggrégant amyloïde

❸

Immunothérapie active Immunothérapie passive

Ig IV polyvalentes

Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

Brunden KR et al. Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies. Nat Rev Drug Discov. 2009 Oct;8(10):783-93.

Tau et cibles thérapeutiques

❶Stabilisateurs des microtubules

❷Inhibiteurs des Tau-kinases

❸Inhibiteurs de la fibrillation de Tau

❹Promoteurs de la dégradation de Tau

❺Inhibiteurs de HSP90 ERK2 GSK-3 Cdk5 CK1 PKA MARK

PREVENTION III: MCI due to AD or prodromal AD

Population Dvt Identifier clinical trial.gov

Inclusion criteria Intervention Mechanism of action

Sponsor N Primary endpoint

MCI-AD and mild to moderate AD

I NCT01837641 Amyloid PET LY3002813 Nootropic Eli Lilly 100 Safety

Prodromal AD I NCT01978548 Amyloid PET or CSF Aβ1-42

JNJ-54861911 BACE inhibitor Janssen 24 Pharmaco kinetics and

dynamics

MCI-AD and mild AD

I NCT02094729 CDR=0.5 WMS-R memory II

BAN2401 Monoclonal antibody anti-Aβ

Eisai 24 Safety

MCI-AD II NCT01255163 CSF Aβ1-42 Exendin-4 (Exenatide)

Neuroprotective action

NIA 100 Safety

MCI-AD and mild AD

II NCT01767311 CDR=0.5 WMS-R

Amyloid PET

BAN2401 Monoclonal antibody anti-Aβ

Eisai 800 Derived Composite

Clinical Score

MCI-AD II NCT01227564 CDR=0.5 Amyloid PET

ACC-001 Active immunotherapy

Anti-Aβ

Pfizer 63 Safety

MCI-AD and mild AD

II - Amyloid PET or CSF Aβ1-42

AZD3293 BACE inhbitor Astra 1310 ADAS-Cog FAQ

Prodromal AD III NCT01953601 Amyloid PET or CSF Aβ1-42

MK-8931 BACE inhibitor Merck Zeneca

1500 CDR-SB

Prodromal AD III NCT01224106 Amyloid PET Gantenerumab Monoclonal antibody anti-Aβ

Hoffmann-La Roche

770 CDR-SB

Prodromal AD - LipiDiDiet Dubois et al, 2007 Souvenaid Medical Nutrition (omega-3)

Nutricia 312 NTN

©2012 MFMER | 3219504-12

Specific Target for Preclinical AD NIA-AA Criteria for Preclinical AD

Diagnostic category

A (PET or CSF) Neuronal injury Clinical

Stage 1 Positive Negative Negative

Stage 2 Positive Positive Negative

Stage 3 Positive Positive Positive

Stage 0 (40-43%)

(R Petersen 2013, SJ Vos 2013)

5% SNAP

(SJ Vos 2013)

Negative

Negative

Negative

Positive

Negative

Negative

Adapted from Sperling et al: 2011

2%

6%

10%

16%

33%

0% 3%

10%

14%

32%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

<50 50 - 60 60 - 70 70 - 80 80 - 90

% o

f S

ub

jects

Am

ylo

id P

ositiv

e

Age Group

Autopsy

Florbetapir-PET

N=21 N=21

N=25

50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89

N=86 N=32

Prévalence du phénotype amyloïde chez les sujets âgés normaux

Savva et al, Age, Neuropathology, and Dementia, N Engl J Med 2009;360:2302-09

H. Braak and E. Braak, 1997 Autopsy determined prevalence of amyloid deposits by age

Prevention strategies in AD

Sperling, Jack, Aisen. Science trans Med 2011.

Cible: Sujets âgés cognitivement normaux avec signature « biomarqueur »

– Définition

• Pas de déclin cognitif objectif, ou plainte de la mémoire

• Signature amyloïde ou TAU (TEP ou LCR)

• Préservation des AVQ

– Avantages: cible importante, intervention très précoce, conversion 11% et 26% à 5 ans (Vos) versus 2% si pas de plaques amyloïdes

– Inconvénients: conversion, déclin cognitif lent, coût

– End-Point: composite score, mémoire logique

– Prevalence: 20 à 30% avec signature amyloïde

PREVENTION II: Normal at-risk to develop AD or pre-symptomatic AD

Population Dvt Identifier clinical

trial.gov

Inclusion criteria Intervention Mechanism of action Sponsor N Primary endpoint

Pre-symptomatic AD (API study)

II NCT01998841 MMSE ≥26 PSEN1 E280A

mutation

Crenezumab Monoclonal antibody anti-Aβ

Genentech 300 API composite cognitive

test

Normal, MCI or mild AD (DIAN-TU study)

II and III

NCT01760005 Autosomal dominant AD

Gantenerumab and

solanezumab

Monoclonal antibody anti-Aβ

Hoffmann-La Roche

Eli Lilly

210 Amyloid PET and

CSF Aβ1-42

Normal at risk to develop AD (A4 study)

III NCT02008357 CDR=0 Amyloid PET

Solanezumab Monoclonal antibody anti-Aβ

Eli Lilly 1000 ADCS Preclinical Alzheimer Cognitive

©2012 MFMER | 3219504-17

Specific Target for Preclinical AD NIA-AA Criteria for Preclinical AD

Diagnostic category

A (PET or CSF) Neuronal injury Clinical

Stage 1 Positive Negative Negative

Stage 2 Positive Positive Negative

Stage 3 Positive Positive Positive

Stage 0 (40-43%)

(R Petersen 2013, SJ Vos 2013)

5% SNAP

(SJ Vos 2013)

Negative

Negative

Negative

Positive

Negative

Negative

Adapted from Sperling et al: 2011

Programme de développement MK-8931

• Prévention de la formation des plaques amyloïdes

• MK-8931 cible la MA légère à modérée et la MA prodromale

http://www.alzforum.org/therapeutics/mk-8931

mild-to-moderate AD prodromal AD

Etude A4 Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic AD

Méthodologie et intervention

• Critères d’inclusion – Sujets normaux de 70 ans et

plus

– Imagerie amyloïde positive

• Intervention – Intervention de 3 années

– Traitement anti-amyloïde (solanezumab)

• Critères d’efficacité principal – Cognitif (RL-RI 16)

Design de l’étude A4

Etude API Alzheimer Prevention Initiative

• Famille colombienne avec mutation autosomique dominante PS1

• Crenezumab – Anticorps humanisé monoclonal anti-Aβ

– Mode d’action unique: bloque toutes les formes de Aβ

Nature Biotechnology 30, 731–732 (2012)

©2012 MFMER | 3219504-21

Specific Target for Preclinical AD NIA-AA Criteria for Preclinical AD

Diagnostic category

A (PET or CSF) Neuronal injury Clinical

Stage 1 Positive Negative Negative

Stage 2 Positive Positive Negative

Stage 3 Positive Positive Positive

Stage 0 (40-43%)

(R Petersen, SJ Vos 2013)

conversion 2% à 5 ans

5% SNAP

(SJ Vos 2013)

Conversion 5% à 5 ans

Negative

Negative

Negative

Positive

Negative

Negative

Adapted from Sperling et al: 2011

Specific Target, Strong and Specific Intervention, a limited period of time • Amyloid: identify with amyloid PET or CSF, treat with anti-

amyloid compound (A4)

Tau: identify with tau PET or CSF, treat with anti-tau agents

(tau PET added to A4, API, DIAN and ADNI)

• amyloid PET best for selecting trial participants, tau PET best for assessing disease-stage and maybe response to treatment.

• Expensive, cost effectiveness issues

• Ethics, safety, cultural issues, prognosis ?

Essais Thérapeutiques dans la Prévention de la Démence de Type Alzheimer

• Une cible limitée et spécifique; une intervention forte et spécifique, sur une période de temps limitée

• Une cible plus large, une Intervention non spécifique mais Multi-domaine, sur une longue durée

• Le futur: débuter par une cible large et peu à peu devenir de plus en plus spécifique si la maladie progresse.

Conditions associated with the ageing brain

Diminution de l’incidence de la démence entre 1985 et 1994, à Rochester, USA

Prevention strategies in AD

Sperling, Jack, Aisen. Science trans Med 2011.

Non-specific (age-based) populations

• Pharmacotherapies

– a. TOMMORROW trial: Pioglitazone, TOMM40’523 genotype

– b. Other possibilities: insulin, resveratrol, SSRIs, EGB 761, souvenaid, vit D, Omega 3…..

• Non-pharmacologic therapies

– a. Physical exercise

– b. Cognitive stimulation

– c. Multidomain

Cible: plainte mnésique

– Définition • Pas de déclin cognitif objectif

• Histoire, début dans les 5 dernières années

• Préservation des AVQ

• ATCD familiaux

– Avantages: cible importante, screening, rôle du MG

– Inconvénients: conversion GuidAge, CDR 0: 0.5% pers/année, CDR 0.5: 2,04% pers/annee

– End-Point: composite score, mémoire logique, RL/RI-16

– Prevalence: 40%

Prevalence Co-occurrence Rates for Physical Frailty and Cognitive Impairment (French

Three-City Study n = 6030

Community dwelling - 65-95 years old)

0

5

10

15

20

25

30

Phys. Frail Pre-Frail Non-Phys. Frail

Pe

rce

nt

of

Po

pu

lati

on

Frailty State

Cognitive Impairment

Ávila-Funes et al., JAGS 2009

Cognitive Frailty: IANA IAGG Jour Nutr Heath Aging 2013

Etude MAPT

• 1680 sujets, non déments, de 70 ans et plus (pré-fragiles)

– Plainte mnésique

– Ralentissement de la vitesse de marche

– Perte d’au moins 1 point d’IADL

• Randomisés en 4 groupes

– Omega 3 (VO 137),

– Placebo

– Omega 3 (V0137) + intervention multi-domaine

– Placebo + intervention multi-domaine (entrainement physique, intervention cognitive, nutrition, activités sociales)

• Critères d’évaluation principal: RI/RL-16 (/48)

Fried criteria CDR 0.5

0 28.5 %

1 36.6 %

2 43.7 %

3 56.2 %

4 58.3 %

MAPT: Frailty status and CDR (n=1680)

Multi-Domain Interventions

• Physical Exercise: 150 mn/semaine

• Cognitive Exercise: reasoning and memory training ,(S Willis, JAMA 2006, ACTIVE Trial)

• Nutrition: 800 mg DHA , weight loss control

• Increase social activities

• Control of vascular and metabolic risk factors

• Vision and earing impairments correction

Future Preventive Trials

• DO-Health: Vit D 3:2000 UI, Omega 3, Multi-domain, European Commission

• HATICE : Multidomain Prevention Trials, new Technologies , e-Health, for monitoring, European Commission

Hatice Program

Larger Target, Non Specific

Intervention, Long-Term Exposure • Pro:

– Less expensive

– Easier to implement

– Multidomain intervention on different targets

– Long-term Period

• Cons: - No specific

- Adherence

- Dont have all the same risk

Amyloide négatif Amyloide positif

Variable N Mean N Mean p

Age, (sd) 126 75.6 (4.2) 72 76.6 (4.5) 0.1163

MAPT: TEP Amyloid , Florbetapir

36,7% MAPT amyloïdes +

Cognitive Decline in MAPT Subjects

TEP +, n=77 TEP -, n=156 avec analyse visuelle

Essais Thérapeutiques dans la Prévention de la Démence de Type Alzheimer

• Une cible limitée et spécifique; une intervention forte et spécifique, sur une période de temps limitée

• Une cible plus large, une Intervention non spécifique mais Multi-domaine, sur une longue durée

• Le futur: débuter par une cible large et peu à peu devenir de plus en plus spécifique si la maladie progresse.

Combination During Life Course of Non Specific and Specific Interventions

• General population 50+ :

- General intervention: nutrition, physical, cognitive exercise, risk factor control

• Subjective Memory Complaints, family history:

- Deeper and more specific nutrition intervention, physical and cognitive exercise, risk factor control (MAPT)

Combination During Life Course of Non Specific and Specific Interventions

• Early MCI:

- Biomarkers:

- Negative: Muti domain Intervention, symptomatic treatments

- Positive: eg oral BACE inhibitors, plus multi domain intervention

• If Progression to Late MCI, Prodromal AD:

– monoclonal antibody plus multi-domain intervention

Conclusion

• Alzheimer’s Drug Trials are Broken ? (Ousset P.J et al, Journ Prev Alz Dis 2014)

• Construire les infrastructures nécessaires,

« une flotte contre la maladie d’Alzheimer »