GIENS 2009GIENS 2009Table Ronde NTable Ronde N°°33

Maladie dMaladie d’’Alzheimer:Alzheimer: biomarqueursbiomarqueurs, , nouveaux schnouveaux schéémas dmas d’é’étude, phases tude, phases

prpréécocescoces

Zeina Antoun, Olivier Arnaud, Claude Bidaut-Mazel, Olivier Blin, Régis Bordet, Antoine Coquerel, Jean-François Dartigues, Catherine Deguines,

Philippe Derambure, Patrice Dosquet, Bruno DuboisJean-Pierre Duffet, Jean-Marie Goehrs, Sylvia Goni, Philippe Gustovic,

Marie Lang et son bébé, Marie-Laure Laroche, Antoine Pariente,Florence Pasquier, Jean-Jacques Pere, Odile Regnier, Franck Semah,

Philippe Truffinet, Laura Vernoux,

Maladie dMaladie d’’Alzheimer = une Alzheimer = une éévolution insidieusevolution insidieuse……

StadePré-clinique

PremiersSymptômes

Diagnostic aujourd’hui

Troubles de mémoire Démence

> 20 ans 3-5 ans

Un diagnostic plus précoce pourrait permettre de mieux étudier

l’efficacité des traitements « Disease-modifying »

Disease-modifying drug :• modification du cours évolutif• effet sur la cascade physiopathologique

Giens 2008 Giens 2008 Giens 2009Giens 2009Le Bilan des IndustrielsLe Bilan des Industriels

Les nombreux Les nombreux ééchecs en termes de checs en termes de ddééveloppement (veloppement (tarenflurbiltarenflurbil,, tramiprosatetramiprosate, , AN1792,AN1792, semagestatsemagestat,, solanezumabsolanezumab, , lithium,lithium, rosiglitazonerosiglitazone,, xaliprodenxaliproden))Un lourd investissementUn lourd investissement……

PHASE II

PHASE III

Giens 2009

Giens 2008

Go/NoGO

Giens 2008 Giens 2008 Giens 2009Giens 2009Les attentes des IndustrielsLes attentes des Industriels

RedRedééfinir la place dufinir la place du biomarqueurbiomarqueur dans la dans la stratstratéégie de dgie de dééveloppementveloppementPour les phases prPour les phases préécoces du dcoces du dééveloppementveloppementProposer un algorithme de choix du ou desProposer un algorithme de choix du ou des

biomarqueursbiomarqueurs àà chaque chaque éétape du protocoletape du protocole

PHASE II

PHASE III

Giens 2009

Giens 2008

Go/NoGO

Inflammationstress oxydantexcitotoxicité P P P

PPP

β- & γ-secrétases

Cu2+

Zn+

plaquesoligomères

Aβ

Dégénérescenceneurofibrillaire

Protéine tau

Strategies étiopathogéniques

• Excitotoxicité

• Flux ioniques

• Homéostasie Redox

• Neuro-inflammation

• Voies de transduction du signal

• Apoptose

« Mécanismes non spécifiques »

Anomalies protéiques• β-amyloïdogénèse

• Hyperphosphorylation Tau

« Mécanismes Spécifiques »

• Facteurs neurotrophiques

• Neurogénèse

Types de Biomarqueurs :biologiquesgénétiquesimagerieneurophysiologiquecognitif

Types d’utilisation :diagnosticenrichissementstratificationévaluationmécanismesécurité d’emploi

Detection of AD: CSF biomarker signature Detection of AD: CSF biomarker signature in MCI in MCI →→ AD convertersAD converters

MCI MCI →→ AD conversion timeAD conversion timeThreshold Threshold valuevalue

1212--24 months 24 months (n=37)(n=37)

BaselineBaseline--12 12 months (n=32)months (n=32)

tTautTau 93 pg/ml93 pg/ml 59.4%59.4% 55.0%55.0%

AAββ 11--4242 192 pg/ml192 pg/ml 90.6%90.6% 89.9%89.9%pTau 181PpTau 181P 23 pg/ml23 pg/ml 81.2%81.2% 84.0%84.0%

tTau/AtTau/Aββ 11--4242 0.390.39 84.4%84.4% 88.4%88.4%pTau/ApTau/Aββ 11--4242 0.100.10 90.6%90.6% 92.8%92.8%

ADNI Data Presentations Meeting · April 26, 2009 · 8:00 AM – 5:00PM, ADNI Biomarker Core Report, Shaw L, Trojanowski JQ

xMap® technologyMethod: INNOBIA AlzBio3

HennemanHenneman et al,et al, NeurologyNeurology, 2009, 2009VUmcVUmc AmsterdamAmsterdam

VolumeVolume hippocampiquehippocampique en IRMen IRM

Biomarqueurs utilisBiomarqueurs utiliséé dans une dans une éétudetude prospective enprospective en courscours

MCI: Nonconverter MCI: Converter

[[1818F]F]--FDGFDG--TEP TEP PHRC 2009 PHRC 2009 ««ISALPISALP»»

Types de Biomarqueurs :biologiquesgénétiquesimagerieneurophysiologiquecognitif

Types d’utilisation :diagnosticenrichissementstratificationévaluationmécanismesécurité d’emploi

TypeTypeBiomarqueurBiomarqueur

DgxDgx EnrichisEnrichis--sementsement

populationpopulation

StratifiStratifi--cationcation

EvaluationEvaluationde lde l’’effeteffet

MMéécanisme canisme dd’’actionaction

AAββ(40+42)(40+42)

++++++ ?? ++ ++ ++++++

TotalTauTotalTau ++++ ?? -- ++ ++++PhosPhosTauTau

++++ ++++ ++ ++ ++++++

IATI*IATI* ++++++ ?? ?? ++ ++++++

BioBio--LCRLCR

BACE 1BACE 1 ++ -- ?? ++++++BioBio--PlasmaPlasma AAββ

(40+42)(40+42)-- ++ -- ++ ++++

BioBio--AutresAutres InflamInflam--matoiresmatoires

-- -- -- -- ++

VascuVascu--laireslaires

-- -- -- -- ++

GGéénnéétiquestiques StatutStatutApoEApoE

-- ++++++ ++++++ -- ++

Kits et Kits et sets de sets de ggèènesnes

-- -- -- -- ++

TypeTypeBiomarqueurBiomarqueur

DgxDgx EnrichisEnrichis--sementsement

populationpopulation

StratifiStratifi--cationcation

EvaluationEvaluationde lde l’’effeteffet

MMéécanisme canisme dd’’actionaction

PET (charge PET (charge amyloamyloïïde)de)

++++++ ++++++ ++++ ++++ ++++++

FDGFDG--PETPET ++++ ++++ ++++ ++++++ ++fIRMfIRM -- -- -- ++ --SPECTSPECT ++ -- -- ++ --

ImagerieImagerie

IRM IRM structurellestructurelle

++++ ++ ++++ ++++++(+ tol(+ toléérance)rance)

--

NeurophyNeurophy--siologiesiologie

EEG/EEG/Potentiels Potentiels éévoquvoquééss

-- ++ ++ ?? --

CognitifCognitif SdSdamnamnéésiquesiquehippocamhippocam--piquepique

++++++ ++++++ ++ ++++ --

BiomarqueurBiomarqueurdiagnostiquediagnostique

BiomarqueurBiomarqueurdd’é’évaluationvaluation

BiomarqueurBiomarqueurdu mdu méécanismecanisme

(mol(moléécule dcule déépendant)pendant)

11-- IRM+LCRIRM+LCR 11-- FDGFDG 11-- LCR+plasmaLCR+plasma

22-- IRM+imagerie IRM+imagerie amyloamyloïïdede

22-- IRMvIRMv 22-- imagerie imagerie amyloamyloïïdede

33--IRM+FDGIRM+FDG

Biomarqueur cognitif :Syndrome amnésique hippocampique

Phase II :critère de jugement

principal : FDGsecondaire : ADAS-cog

durée : 1 an

FDGFDG ++ -- ++ --

ADASADAS -- ++ ++ --

Go/Go/NoGoNoGo GoGo GoGo GoGo NoGoNoGo

Un concept dUn concept d’é’étude pouvant stude pouvant s’’intintéégrer auxgrer auxguidelines deguidelines de ll’’EMEAEMEA euxeux--mmêêmes en mes en éévolutionvolution

CHMP Guidelines onCHMP Guidelines on Medicinal ProductsMedicinal Products forfor the Treatmentthe Treatment of of AlzheimerAlzheimer’’ss Disease and Other DementiasDisease and Other Dementias, July 2008, July 2008

«« AA true disease modifying effect cannot be established conclusiveltrue disease modifying effect cannot be established conclusively y basedbased onon clinical outcomeclinical outcome datadata alonealone,, suchsuch aa clinical effectclinical effect mustmust be be accompaniedaccompanied byby strong supportive evidence fromstrong supportive evidence from aa biomarker biomarker programprogram »»

«« IfIf in ain a first step delayfirst step delay inin the naturalthe natural course of progression ofcourse of progression of the disease the disease basedbased onon clinicalclinical signs and symptomssigns and symptoms ofof the dementingthe dementing conditioncondition can can be establishedbe established,, this may bethis may be acceptable for aacceptable for a limitedlimited claimclaim,, eg delayeg delay ofofdisabilitydisability..IfIf these resultsthese results areare supportedsupported by aby a convincingconvincing package ofpackage of biological biological andand/or/or neuroimagingneuroimaging datadata,, eg showing delayeg showing delay inin thethe progression ofprogression of brain brain atrophyatrophy, a , a full claim forfull claim for diseasedisease modificationmodification could be consideredcould be considered.. »»

Promouvoir des essais académiques évaluant des stratégies combinées de traitement utilisant le mêmeconcept d’étude

Beaucoup de travaux en cours (ADNI-2, Pharmacog, PHRC)faisant suggérer de laisser un délai avant l’organisation d’unenouvelle table ronde

Autres propositions de la table ronde

NNéécessitcessitéé de de «« laisser du temps laisser du temps au tempsau temps »»

car comme dit le car comme dit le vieil adage vieil adage «« trop trop presspresséé nn’’a plus de a plus de jusjus »»