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Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Syndromes de Rett et apparentés

Synthèse à destination du médecin traitant

Texte du PNDS

Argumentaire

Centre de référence Déficiences intellectuelles de causes rares

Centre de référence des Anomalies du développement & syndromes malformatifs de l’interrégion Est

Avril 2017

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Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS)

SYNDROMES DE RETT ET APPARENTÉS

Texte du PNDS

Centres de référence maladies rares

Déficiences intellectuelles de causes rares Filière DéfiScience

&

Anomalies du développement et syndromes malformatifs de l’interrégion Est

Filière AnDDI-Rares

Avril 2017



Avril 2017

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Sommaire

Liste des abréviations ........................................................................................................... 3

Synthèse à destination du médecin traitant ........................................................................ 5

Guide ..................................................................................................................................... 9

1 Introduction ................................................................................................................... 9

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins ........................................ 11

3 Diagnostic et évaluation initiale ................................................................................... 12 3.1 Objectifs 12 3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 12 3.3 Circonstances de découverte - Suspicion du diagnostic 13 3.4 Confirmation du diagnostic - Diagnostic différentiel 14 3.5 Évaluation de la sévérité - Extension de la maladie - Recherche de comorbidités - Évaluation du

pronostic 16 3.6 Recherche de contre-indications au traitement 24 3.7 Annonce du diagnostic et information du patient 24 3.8 Conseil génétique 25

4 Prise en charge thérapeutique ..................................................................................... 26 4.1 Objectifs 26 4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 26 4.3 Prise en charge thérapeutique (pharmacologique et autre) 26 4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas) 31 4.5 Recours aux associations de patients 32

5 Suivi ............................................................................................................................... 33 5.1 Objectifs 33 5.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 33 5.3 Rythme et contenu des consultations 34 5.4 Examens complémentaires 35

Annexe 1. Liste des participants ..................................................................................... 37

Annexe 2. Coordonnées du (des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients ................................................................................................... 38

Annexe 3. Critères diagnostiques ................................................................................... 39

Annexe 4. Echelles de sévérité de la maladie ................................................................ 41

Annexe 5. Courbes de croissance .................................................................................. 48

Références bibliographiques ................................................................................................ 52



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Liste des abréviations

AFSR Association Française du Syndrome de Rett

ALD Affection de longue durée

AMM Autorisation de mise sur le marché

ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

ARSD Australian Rett Syndrome Database

BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor

BMC Contenu minéral osseux

BMD Densité minérale osseuse

CAMSP Centre d’Aide Médico-Sociale Précoce

CBZ Carbamazepine

CDKL5 Cyclin-dependent kinase-like 5

CGI - CGI S Clinical Global Impression - Clinical Global Impression Scale-Severity : échelle couplant

l’échelle d’impression clinique globale et le score de sévérité clinique du Rett

CHQ Child Health Questionnaire

CSS Score de sévérité clinique :échelle de sévérité clinique du syndrome de Rett

ECG Electro-cardiogramme

EDA Activité électrodermale

EEG Electro-encéphalogramme

FAM Foyer d’Accueil Médicalisé

FLACC Face Legs Activity Cry Consolability

FOXG1 Forkhead box protein G1

HAS Haute Autorité de Santé

IMC Indice de masse corporelle (BMI : body mass index)

IME Institut Médico-Educatif

IMP Institut Médico-Pédagogique

IRM Imagerie par résonnance magnétique

ISCD International Society for Clinical Densitometry

LTG Lamotrigine

MAS Maison d’Accueil Spécialisé

MDPH Maison départementale des personnes handicapées

MBA Score moteur et de comportement

MBD Methyl-CpG binding domain

MECP2 Methyl-CpG Binding Protein 2

MEF2C Myocyte Enhancer Factor 2C

MLPA Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification : technique

d’amplification multiplex permettant la recherche de grands réarrangements (délé-

tion/duplication) d’un gène.

MPR Médecine physique et de réadaptation

NGS Next-generation sequencing



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PNDS Protocole national de diagnostic et de soins

QOL (QdV) Quality of life (Qualité de vie)

RSBQ Rett Syndrome Behaviour Questionnaire

RTT Syndrome de Rett

SESSAD Service d'Education Spéciale et de Soins à Domicile

STXBP1 Syntaxin Binding Protein 1

TCF4 Transcription Factor 4

VNS Stimulateur du nerf vague

VPA Valproate



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Synthèse à destination du médecin traitant

Caractéristiques de la maladie

Le syndrome de Rett est une maladie neuro-développementale rare, touchant essentiellement les filles,

caractérisée dans sa forme typique, par une phase de développement normal ou sub-normal, suivie d’une

décélération globale du développement psychomoteur, suivie d’une perte des acquisitions cognitives et

motrices. Le syndrome de Rett est causé, dans plus de 95% des formes typiques, par des mutations dans le

gène MECP2.

Les signes les plus typiques du syndrome de Rett (que l’on rencontre à tous les stades) sont :

la perte de l’utilisation volontaire des mains ;

l’absence d’apparition ou la perte du langage oral (pas de mots ou de phrases) ;

des troubles de la coordination et de l’équilibre avec une perte possible de la marche ;

des stéréotypies manuelles caractéristiques à type de pression/torsion, applaudissement,

frottement/lavage des mains ;

des troubles ventilatoires à type d’hyperventilation intermittente, d’épisodes d’apnées, d’expulsions

forcées d’air ou de salive ;

une déficience intellectuelle sévère ;

des troubles anxieux et du comportement ;

une communication par le regard préservée.

À ce jour, il n’existe pas de traitement curatif. Le traitement est symptomatique et vise à limiter les

complications de la maladie par des soins et des approches médicamenteuses, rééducatives et chirurgicales

appropriés. La plupart des patientes atteintes du syndrome de Rett atteignent l’âge adulte (59,8% au delà de

37 ans) et nécessitent ces traitements toute leur vie.

Les formes atypiques ou variantes du Rett sont diagnostiquées quand les enfants (filles le plus souvent mais

parfois garçons) présentent certains symptômes du syndrome de Rett mais pas l’ensemble des critères

« obligatoires ». Les plus fréquents et reconnaissables sont :

la forme avec préservation du langage ;

la forme congénitale sans phase de développement normal ;

la forme avec une épilepsie sévère et précoce.

Diagnostic

Le diagnostic du syndrome de Rett est confirmé par la mise en évidence d’une mutation dans le gène

MECP2 pour les formes classiques, ou dans les gènes CDKL5, pour la forme variante avec epilepsie

précoce ou dans le gène FOXG1 pour la forme variante congénitale

Cette anomalie n’est pas visible sur un caryotype standard. Elle ne peut être détectée que par une analyse

ciblée du gène, ou par une analyse globale (panel de gènes ou exome) à l’aide de techniques récentes de

séquençage à haut débit.

Prises en charge

Dans l’enfance, la prise en charge est celle du polyhandicap et de ses complications. Les comorbidités

neurologiques sont nombreuses.

L’épilepsie est fréquente, puisque plus de 90% des filles Rett font au moins une crise dans leur vie mais la

prévalence de l’épilepsie pharmacorésistante varie entre 16 et 45% des cas selon les séries. De plus, le

diagnostic d’épilepsie est difficile à porter en raison des anomalies quasi constante de l’EEG et la plus forte



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prévalence de phénomènes paroxystiques non épileptiques. Compte tenu de ces difficultés diagnostiques, il

est indispensable d’avoir une évaluation experte de l’épilepsie, et il est parfois nécessaire de réaliser des

enregistrements EEG video prolongés afin d’utiliser de façon raisonnée les traitements anti-épileptiques.

Les stéréotypies manuelles et les mouvements anormaux font partie de la maladie. Ils sont polymorphes

et évoluent avec l’âge avec des phénomènes hyperkinétiques chez les enfants plus jeunes, et des

phénomènes bradykinétiques chez les plus âgées, qui justifient une expertise par des équipes de neurologie

pédiatrique averties de cette pathologie.

La prise en charge des troubles alimentaires à l’origine d’une dénutrition, des troubles de l’oralité, du reflux

gastro-oesophagien et de la constipation nécessite un avis spécialisé en gastro-entérologie pédiatrique.

La prise en charge de la fragilité osseuse repose sur un régime riche en calcium, une supplémentation en

vitamine D, et parfois des bisphosphonates par voie intraveineuse, et nécessite un suivi spécialisé en

endocrinologie ou rhumatologie pédiatrique.

La prise en charge de complications orthopédiques repose sur des appareillages précoces (orthèses et

appareillages) et un suivi par des équipes de médecine physique et réadaptation et d’orthopédie, averties de

cette pathologie.

La prise en charge de la dysautonomie dans le syndrome de Rett englobe la prise en charge des troubles

ventilatoires, du sommeil et des troubles du rythme cardiaque. Aujourd’hui il n’y aucun traitement curatif aux

troubles ventilatoires du syndrome de Rett. En revanche, il est indispensable de prévenir des troubles de la

déglutition et des épisodes infectieux éventuels. Parfois une prise en charge adaptée des périodes

d’encombrement par de la kinésithérapie respiratoire intensive aidée dans certains cas par des appareils

d’aide à la toux (Cough Assist®) ou de désencombrement (Percussionnaire®) est nécessaire. Cette prise en

charge peut nécessiter un suivi spécialisé par un pneumologue pédiatre.

Les troubles du sommeil sont fréquents (plus de 80% des patientes), associés ou non à des troubles

ventilatoires, et invalidants et leur prévalence diminue avec l’âge. La prévalence plus élevée d’allongement

du QTcorrigé et de tachy-arythmie justifie un dépistage systématique.

Un dépistage des troubles sensoriels auditifs et visuels est nécessaire, ainsi qu’un suivi ophtalmologique et

dentaire régulier auprès de professionnels formés à l’examen des personnes polyhandicapées.

La prise en charge éducative et rééducative des enfants doit se faire dans un cadre multidisciplinaire

associant pédiatres, kinésithérapeute, psychomotricien, éducateur spécialisé, ergothérapeute, orthophoniste

et orthoptiste.

Une évaluation globale est indispensable pour orienter la prise en charge individuelle des troubles moteurs

et orthopédiques, ainsi que des troubles de la communication et de l’anxiété qui sont constants.



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Surveillance

Évaluation médicale annuelle par une équipe pluridisciplinaire : examen neuro-moteur, dépistage des

complications orthopédiques (scoliose, cyphose, luxation de hanche, équin), surveillance de la croissance

(poids, taille, puberté), dépistage et anticipation des complications respiratoires (pneumopathies de

déglutition, encombrements respiratoires), évaluation des troubles digestifs (reflux gastro-oesophagien,

troubles de l’oralité et/ou de déglutition avec dépistage de fausses-routes, constipation, et si nécessaire suivi

de la gastrostomie), examen bucco-dentaire. A partir de l’âge de 6 ans, une évaluation de la fragilité

osseuse (ostéodensitométrie et bilans du métabolisme osseux et nutritionnel) est recommandée tous les 2

ans. Un bilan ophtalmologique est également récommandé à partir de 6 ans, ou plus tôt en cas de signes

d’appel (strabisme en particulier).

La transition vers l’âge adulte doit être anticipée pour les jeunes à partir de l’âge de 13 ans.

Chez l’adulte, le traitement multidisciplinaire du syndrome de Rett doit se poursuivre en tenant compte des

complications suivantes : la perte de la marche possible, la prévalence plus élevée de l’épilepsie et de

l’apparition de signes parkinsoniens.

Les troubles de l’humeur (dépression) et du sommeil restent fréquents à l’âge adulte et peuvent justifier

d’une prise en charge par une équipe habituée à la prise en charge des troubles du comportement dans le

polyhandicap.

Les suivis gastro-entérologique et pneumologique doivent être poursuivis en raison de l’importance de la

constipation, des troubles de l’oralité et de la déglutition et des troubles respiratoires (pneumopathies de

déglutition).

Le suivi gynécologique doit être systématique.

La recherche d’une structure adaptée et la mise en place d’une mesure de protection juridique doivent aussi

être anticipées avec les professionnels et la famille.



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Rôles du médecin généraliste

Orienter l’enfant vers un service de neurologie pédiatrique ou de génétique pour confirmer le

diagnostic.

Veiller à ce que le suivi du patient soit réalisé par une équipe multidisciplinaire connaissant les

spécificités du syndrome de Rett selon les recommandations du PNDS.

Assurer la surveillance des complications de la maladie en coordination avec les équipes référentes.

Assurer le suivi habituellement recommandé chez tous les patients (enfants ou adultes) : vérification

et mise à jour des vaccinations, dépistages systématiques chez toute patiente (cancers du colon, de

l’utérus, du sein …).

Informations complémentaires

Orphanet (http://www.orpha.net) ou genereviews –MECP2 related disorders-

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1497)

Association nationale de patients : www.afsr.fr

http://www.orpha.net/



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Guide

1 Introduction

Le syndrome de Rett est une maladie neuro-développementale particulière, touchant essentiellement les

filles, caractérisée dans sa forme typique, par une décélération globale du développement psychomoteur,

suivie d’une perte des acquisitions cognitives et motrices, survenant après une période de développement

normal. Il constitue la principale cause de déficience intellectuelle chez la fille, après la trisomie 21, avec une

prévalence variable de 1/10 000 à 1/22 000 naissances féminines dans les différentes régions du monde.

Le syndrome de Rett est causé, dans plus de 95% des cas typiques, par des mutations dans le gène

MECP2 (Methyl CpG Binding Protein 2) localisé en Xq28.

Le syndrome de Rett est un « diagnostic clinique » qui repose sur l’association de caractéristiques

cliniques co-existant chez une même patiente, sur une séquence d’évolution particulière et sur

l’exclusion de certains diagnostics différentiels.

Ces caractéristiques ont permis de définir des formes typiques ou classiques (¾ de cas)et des formes

atypiques ou variantes (¼ des cas).

L’un des critères essentiels du syndrome de Rett classique est la perte documentée, habituellement

entre 1 et 2 ans, d’acquis psycho-moteurs, tels que l’utilisation des mains, le babillage et les capacités de

communication, y compris parfois l’interaction visuelle. Cette période de régression qui peut durer

quelques semaines à quelques mois, est suivie d’une période de « réveil », où l’on assiste à une

récupération relative des capacités de communication visuelle, sans récupération franche des fonctions

motrices.



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Les critères nécessaires pour le diagnostic du syndrome de Rett (Tableau 1)

Une période de régression suivie d’une phase de récupération ou stabilisation.

Tous les critères majeurs (cf ci-dessous) et éliminer tous les critères d’exclusion.

Les critères nécessaires pour le diagnostic du syndrome de Rett atypique ou variant (Tableau 2)

Une période de régression suivie par une phase de récupération ou de stabilisation.

Au minimum 2 des 4 critères majeurs.

Au minimum 5 des 11 critères accessoires.

Les 4 critères majeurs

La perte partielle ou complète de l’utilisation volontaire des mains.

La perte partielle ou complète du langage oral.

Les troubles de la marche : instabilité ou absence de marche.

Les stéréotypies manuelles caractéristiques (pression, torsion, applaudissement, mains dans la

bouche, frottement, lavage des mains).

Les critères accessoires

Un dysfonctionnement respiratoire avec des épisodes d’apnées pendant la veille, de blockpnée et

d’expulsion forcée d’air.

Un bruxisme pendant la veille.

Des troubles du sommeil.

Des troubles du tonus.

Des troubles vasomoteurs.

Une scoliose/cyphose.

Un retard de croissance.

Des mains et pieds petits, hypotrophiques.

Des rires et pleurs immotivés.

Une diminution de la sensibilité à la douleur.

Une communication par le regard –pointage visuel.

Les critères d’exclusion

Des lésions cérébrales d’origine périnatale ou postnatale, troubles métaboliques ou maladie

neurologique progressive.

Un développement psychomoteur anormal pendant les 6 premiers mois de la vie.



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2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins

L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est d’expliciter aux professionnels

concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins d’un

patient atteint de syndrome de Rett.

Il a pour but d’optimiser et d’harmoniser la prise en charge et le suivi de cette maladie rare sur l’ensemble du

territoire. Il permet également d’identifier les spécialités pharmaceutiques utilisées dans une indication non

prévue dans l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) ainsi que les spécialités, produits ou prestations

nécessaires à la prise en charge des patients mais non habituellement pris en charge ou remboursés.

Ce PNDS peut servir de référence au médecin traitant (médecin désigné auprès de la Caisse d’assurance

maladie à partir des 16 ans du patient) en concertation avec le médecin spécialiste notamment au moment

d’établir le protocole de soins conjointement avec le médecin conseil et le parent/tuteur du patient, dans le

cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une affection hors liste.

Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou

complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers, etc. Il ne

peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la

responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Le protocole décrit cependant la prise en

charge de référence d’un patient atteint de syndrome de Rett. Il doit être mis à jour en fonction des données

nouvelles validées.

Ce présent PNDS a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de

soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique

disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr).

Ce travail répond aux questions :

Quels sont les signes permettant d’évoquer le diagnostic de syndrome de Rett typique et

atypique ?

Quelles sont les différentes pathologies et comorbidités pouvant être présentes chez ces patients ?

Quelles comorbidités/ complications peuvent apparaître au cours de la vie de la personne ?

Comment identifier et prévenir si possible les comorbidités/ complications qui se posent chez les

patients ?

Quels parcours de soins proposer pour la surveillance, la prévention et le traitement de ces

comorbidités/complications?

Quelles sont les modalités d’information sur la maladie et sa prise en charge, notamment le rôle du

conseil génétique ?

Un document plus détaillé ayant servi de base à l’élaboration du PNDS et comportant notamment l’analyse

des données bibliographiques identifiées (argumentaire scientifique) est disponible sur le site internet de

l’espace maladies rares de l’hôpital universitaire Necker-Enfants malades, Paris :

http://www.maladiesrares-necker.aphp.fr/

http://www.has-sante.fr/

http://www.maladiesrares-necker.aphp.fr/



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3 Diagnostic et évaluation initiale

3.1 Objectifs

Détecter la maladie le plus tôt possible.

Confirmer le diagnostic et expliquer l’importance de connaître l’anomalie génétique précise .

Assurer un bilan initial, identifier les comorbidités et apprécier la sévérité.

Préciser la prise en charge thérapeutique : médicale, paramédicale, et médico-socialev

Évaluer l’environnement familial.

Mettre en place un accompagnement parental.

Demander l’exonération du ticket modérateur et informer sur les droits aux prestations et les aides

apportées par la MDPH.

3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)

Le diagnostic de la maladie relève du médecin spécialiste (neuropédiatre et généticien).

Le diagnostic, l’évaluation initiale et la prise en charge globale du patient reposent sur une coopération

pluridisciplinaire et font intervenir :

3.2.1 Pour les enfants

des médecins de plusieurs disciplines pédiatriques : pédiatre généraliste, neuropédiatre,

endocrinologue pédiatre, gastro-entérologue pédiatre, médecin de médecine physique et de

réadaptation (MPR), chirurgien orthopédiste pédiatrique, pédopsychiatre ;

un généticien clinicien ;

des médecins impliqués plus ponctuellement : pneumo-pédiatre ou pédiatre ayant une expertise

dans le sommeil de l’enfant, oto-rhino-laryngologiste, ophtalmologiste, réanimateur pédiatre,

algologue ;

d’autres professionnels et paramédicaux : kinésithérapeute, psychologue, psychomotricien,

ergothérapeute, orthophoniste, diététicien, stomathérapeute, dentiste, orthoptiste, assistant social,

éducateur spécialisé.

3.2.2 Pour l’adulte

médecins impliqués dans la majorité des cas : neurologue, généticien, médecin généraliste,

endocrinologue, nutritionniste, gynécologue, psychiatre, orthopédiste, médecin ayant une

orientation en troubles du sommeil ;

médecins impliqués plus ponctuellement selon les besoins, pneumologue, oto-rhino-laryngologiste,

réanimateur, algologue ;

autres professionnels et paramédicaux : kinésithérapeute, psychologue, psychomotricien,

ergothérapeute, orthophoniste, diététicien, stomathérapeute, dentiste, orthoptiste, assistant social,

éducateur spécialisé.

Ces professionnels travaillent conjointement avec le médecin généraliste, le pédiatre et/ou le généticien pour

une prise en charge globale du patient.



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3.3 Circonstances de découverte - Suspicion du diagnostic

Le diagnostic est porté en moyenne à 2,7 ans (intervalle 2,0-4,1) dans le syndrome de Rett classique et 3,8

ans (intervalle 2,3-6,9) dans les formes atypiques.

Plus le diagnostic est porté précocement, plus rapidement peuvent être introduites les thérapies et prises en

charge adaptées permettant de réduire les comorbidités et les complications du polyhandicap (déformations

orthopédiques, dénutrition, troubles respiratoires et fragilité osseuse).

Cela a pour conséquence, non seulement d’améliorer la qualité de vie des patients, mais aussi de diminuer

les difficultés rencontrées par les familles et les soignants en mettant en place un accompagnement de

l’enfant et de son entourage.

Il existe une grande variabilité clinique tout au long de la vie du patient. L’évolution du phénotype de la petite

enfance à l’âge adulte signifie que les caractéristiques cliniques faisant suspecter le diagnostic évoluent

avec l’âge.

3.3.1 Pour le syndrome de Rett typique ou classique

Dans l’enfance entre 2 et 4 ans, chez une fille

Un retard du développement (hypotonie, retard postural, retard d’acquisition de la marche, retard

du langage) ;

La notion de l’acquisition puis de la perte de l’utilisation des mains et du babillage ;

Des stéréotypies manuelles ;

Des traits autistiques avec une perte du contact puis l’apparition après 3 ans d’un pointage

oculaire.

C’est l’association de ces signes, souvent associés à une décélération de la croissance du périmètre

crânien, à un retard de croissance et/ou des difficultés alimentaires, qui évoquent le diagnostic.

Quand le diagnostic n’est pas fait dans la petite enfance, l’apparition d’un pointage oculaire

contrastant avec l’absence de langage, l’apparition de troubles ventilatoires (apnées lors des phases d’éveil,

blockpnée, expulsion forcée d’air), d’un retard de croissance avec des mains et pieds hypotrophiques, d’une

cyphose et/ou d’une scoliose sont des éléments supplémentaires d’orientation à partir de l’âge de 4-6 ans.

Chez l’adolescente ou l’adulte, il est évoqué devant un tableau de polyhandicap chez la fille.

L’association d’une petite taille, de stéréotypies manuelles, de troubles ventilatoires, d’une rigidité

parkinsonnienne associée à des troubles trophiques comportant une altération précoce de la peau et des

ongles font évoquer le diagnostic.

L’un des signes particuliers chez l’adulte est la dégradation de l’humeur, en particulier après 25 ans,

avec une diminution de l’intérêt pour l’entourage, contrairement à l’enfant plus jeune.

3.3.2 Pour le syndrome de Rett atypique dans sa forme avec épilepsie précoce

Chez une petite fille (et plus rarement le garçon)

Une épilepsie précoce se manifestant par des orages de crises cloniques ou toniques avant 5

mois ;

L’évolution avant 1 an vers des spasmes infantiles (syndrome de West) ;

Une épilepsie myoclonique pharmacorésistante ;

Un retard du développement sévère ;

Des stéréotypies manuelles.

3.3.3 Pour le syndrome de Rett atypique dans sa forme congénitale

Chez la fille ou le garçon

Un retard du développement sévère ;



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Une microcéphalie congénitale ou post natale précoce à partir de 4 mois ;

Des mouvements anormaux à type de dyskinésie, dystonie mobile généralisée ;

Des dyskinésies bucco-linguales.

3.3.4 Pour le syndrome de Rett atypique dans sa forme avec préservation du langage

Chez la fille

Le diagnostic est parfois posé devant un bilan de troubles autistiques chez la fille de 4 ans (régression du

contact, stéréotypies, absence de langage).

Dans ces formes, il persiste quelques mots ou phrases écholaliques. La préservation de l’utilisation des

mains est possible. Les stéréotypies sont fréquentes. L’atteinte motrice (de la marche) est souvent mineure.

Les autres signes classiques du syndrome de Rett (microcéphalie, retard de croissance, scoliose, syndrome

dysautonomique, épilepsie) sont absents.

D’autres formes de syndromes de Rett encore appelées « syndromes de Rett-like, peuvent être

diagnostiquées devant l’association :

d’un retard du développement avec ou sans régression psychomotrice ;

d’une décélération de la croissance du périmètre crânien ;

de stéréotoypies manuelles ;

d’un pointage visuel.

3.4 Confirmation du diagnostic - Diagnostic différentiel

La confirmation du diagnostic repose sur des critères cliniques selon un consensus international de 2002,

révisés en 2010 (Tableau 1).

Pour le syndrome de Rett typique, la présence de 4 critères obligatoires associés à la notion de régression

est nécessaire pour le diagnostic clinique. Cela traduit au mieux l’histoire classique du Rett typique

caractérisée par une phase de régression de l’utilisation des mains et du langage, suivie de l’apparition de

troubles de l’équilibre et de stéréotypies manuelles.

Après la période de régression, s’en suit une phase de stabilisation et parfois d’amélioration de certains

acquis, en particulier la communication visuelle.

A noter que la décélération de la croissance du périmètre crânien a disparu des critères obligatoires car elle

n’est pas systématiquement observée chez les filles Rett typiques. Toutefois, comme il s’agit d’un signe

d’appel classiquement décrit et qu’il est un signe distinctif d’autres encéphalopathies, ce critère a été noté

comme un signe additionnel aux critères obligatoires, qui doit faire suspecter le diagnostic.

Aucun critère accessoire n’est obligatoire pour le diagnostic. Les critères accessoires ont pour but de

lister les éléments qui suggèrent le diagnostic comme la décélération de la croissance du périmètre crânien,

les anomalies ventilatoires, le pointage oculaire utilisé pour la communication.

Pour le syndrome de Rett atypique, les critères diagnostiques sont régulièrement l’objet de discussion

(Tableau 1). Le consensus de 2010 a proposé 4 critères importants ayant en commun la notion de

régression, suivie d’une stabilisation ou d’une récupération : absence ou réduction de l’utilisation des mains,

réduction ou perte du babillage, réduction ou perte de la communication et le profil évolutif du syndrome de

Rett comportant une phase de régression suivie d’une récupération de certains acquis. Cela permet de

distinguer les syndromes de Rett des encéphalopathies progressives.

Parmi ces syndromes de Rett atypiques, certains variants ont été identifiés. Les 3 principaux sont :

le variant avec préservation du langage ;



Avril 2017

15

le variant avec épilepsie précoce ;

le variant congénital (Tableau 2).

3.4.1 Syndrome de Rett typique

Le diagnostic clinique conduit à l’analyse génétique du gène MECP2 à la recherche d’une variation de

séquence pathogène qui confirme le diagnostic.

Différentes stratégies diagnostiques sont aujourd’hui proposées :

séquençage ciblé par la méthode de Sanger associé à la recherche de grands réarrangements par

MLPA par exemple ;

séquencage à haut débit d’un panel de gènes ou de l’exome.

Du fait de la grande homogénéité clinique du syndrome de Rett classique, la question du diagnostic

différentiel se pose peu. Lorsque le diagnostic est évoqué, la mise en évidence dans le gène MECP2 d’une

mutation ponctuelle ou d’un grand réarrangement (délétion/duplication d’une partie du gène) confirme le

diagnostic.

3.4.2 Syndrome de Rett atypique

Le diagnostic clinique conduit à l’analyse génétique. Les 3 principales formes atypiques ont des marqueurs

moléculaires.

Il s’agit de mutations dans le gène MECP2 dans les formes avec préservation du langage.

Les syndromes de Rett avec épilepsie précoce sont principalement associés à des mutations dans

le gène CDKL5.

Des mutation dans le gène FOXG1 sont fréquemment mises en évidence chez les enfants

présentant une forme congénitale de syndrome de Rett.

Toutefois, force est de constater qu’à ce jour, une large proportion de ces formes de Rett atypiques demeure

sans cause moléculaire identifiée.

3.4.3 Diagnostics différentiels

Même si les phénotypes des syndromes de Rett sont bien caractérisés, leur variabilité dans les formes

atypiques en particulier, rend parfois le diagnostic difficile. Plusieurs syndromes ont des carastéristiques

communes avec le syndrome de Rett. Cependant des caractéristiques spécifiques permettent le plus

souvent de les différencier. Ces syndromes sont les suivants :

3.4.3.1 Pour le Rett typique

Le syndrome d’Angelman est caractérisé par un déficit intellectuel sévère, une absence de

langage, des rires immotivés, des stéréotypies avec battements des mains, une microcéphalie, une

ataxie. Il touche les garçons et les filles. L’analyse génétique permet le diagnostic différentiel.

Le syndrome de Pitt Hopkins est également caractérisé par un déficit intellectuel sévère, une

absence de langage, des rires immotivés, des troubles ventilatoires pendant la veille, une

microcéphalie, une ataxie. La préhension volontaire est souvent conservée. Les traits du visage

sont reconnaissables par une macrostomie avec des dents écartées et un palais large et peu

profond, des lèvres épaisses, des yeux enfoncés, un nez aux narines évasées et des oreilles à

l'hélix épais. L’analyse génétique permet le diagnostic différentiel par la mise en évidence de

mutations hétérozygotes de novo du gène TCF4 (18q21).

Les troubles du spectre autistique (ou autismes syndromiques) avec régression transitoire, dont les

causes génétiques ne sont pas toujours identifiées.



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16

3.4.3.2 Pour le Rett atypique dans sa forme congénitale

Encéphalopathie avec mouvements anormaux, hyperkinétiques surtout chorée diffuse, athétose

distale, dyskinésies et dystonies orolinguales/faciales ;

Encéphalopathie avec microcéphalie congénitale, d’orgine génétique (Microcéphalies à Gyration

Simplifiée) ;

Encéphalopathies liées à des mutations STXBP1 ou autres gènes d’encéphalopathies épileptiques

précoces ;

Encéphalopathies en lien avec une anomalie du métabolisme des neurotransmetteurs.

3.4.3.3 Pour le Rett atypique dans sa forme avec épilepsie précoce

Encéphalopathies épileptiques précoces de toute origine génétique

Monogéniques (STXBP1, en particulier) ;

Malformations cérébrales (lissencéphalie en particulier) ;

Métaboliques (épilepsies sensibles aux vitamines B6, acide folinique).

3.5 Évaluation de la sévérité - Extension de la maladie - Recherche de co-morbidités - Évaluation du pronostic

Le syndrome de Rett affecte la santé et la qualité de vie à tous les âges de la vie du patient en raison de ses

nombreuses manisfestations et comorbidités. Lors de la découverte du syndrome de Rett chez un patient, il

importe de faire une évaluation et un bilan des anomalies observées que l’on peut regrouper sur le plan

clinique en différents domaines.

3.5.1 Le handicap intellectuel sévère et le polyhandicap

Les patients atteints du syndrome de Rett présentent un trouble du développement cognitif sévère à

profond, et souvent un polyhandicap qui associe une déficience motrice à une déficience intellectuelle avec

restriction des capacités d’expression.

Selon la définition (circulaire n°89-19 du 30 octobre 1989), le polyhandicap est un « handicap grave à

expressions multiples associant toujours une déficience motrice et une déficience intellectuelle sévère ou

profonde, entraînant une restriction extrême de l'autonomie et des possibilités de perception, d'expression et

de relation ».

La situation complexe de la personne porteuse d’un polyhandicap nécessite une prise en charge

multidisciplinaire adaptée pour les troubles somatiques essentiels (lutte contre les carences nutritionnelles et

prévention de la fragilité osseuse, prévention et traitement des problèmes respiratoires, mobilisation et

installations adaptées des enfants non marchants, prise en charge de troubles respiratoires et non

respiratoires du sommeil, du comportement et de la douleur, prise en charge des déformations

orthopédiques).

Cette prise en charge commence par une anticipation des situations d’urgence et de décompensation

(crises épileptiques graves ou inhabituellement prolongées, fièvres ou maladies infectieuses brutales avec

sepsis sévère, épisodes douloureux, états de choc, états d’agitation ou d’agressivité).

La coordination d’une prise en charge rééducative visant à maintenir ou développer les capacités motrices et

favoriser l’interaction et la communication même non verbale est importante.

Ce projet s’inscrit dans la durée avec une attention très particulière à la période de l’adolescence pendant

laquelle des besoins de santé nouveaux apparaissent tels que des complications orthopédiques graves

(luxation de hanche, scoliose) ou des régressions fonctionnelles parfois inéluctables (perte de la marche ou

de la station debout ou de la préhension manuelle).



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3.5.1.1 La motricité globale dans le syndrome de Rett

Les principales acquisitions des patients Rett sur le plan de la motricité globale sont la station assise seule

(80%), le rampé (69%), la mise en position debout avec aide (62%). La proportion de filles Rett marchantes

est diversement évaluée selon les séries, puisque certaines incluent dans la « capacité à marcher » le fait de

marcher seul ou avec une assistance minimale : dans la majorité des séries (de 43% à 51.8%), plus de la

moitié des filles Rett sont dites marchantes ; seule une série rapporte 61% de patientes Rett marchantes soit

indépendamment (18%) soit avec une assistance minimale (61%).

Les échelles d’évaluation

Un moyen simple de les évaluer est d’utiliser l’échelle des 15-items de motricité globale (Rett Syndrome

Gross Motor Scale) divisée en 3 sous-échelles en relation avec la station assise, la marche, et d’autres

capacités motrices plus évoluées (« challenge ».) (Tableau 3).

D’autres échelles sont proposées telles que le score sévérité clinique du syndrome de Rett (CSS)

(Tableau 4). Ce score permet d’évaluer le score de 13 domaines (âge à la régression, âge du début des

stéréotypies, degré de décélération de la croissance du périmètre crânien, statut de croissance (BMI),

station assise, capacité à marcher, utilisation des mains, scoliose, capacité à vocaliser/verbaliser, contact

visuel, respiration périodique, température des mains et des pieds, et la présence de crises).

Un autre score a été développé permettant d’adapter l’échelle d’impression clinique globale (CGI) avec les

items de l’échelle de sévérité clinique du syndrome de Rett (CSS) (Tableau 5).

L’âge au moment de l’évaluation est déterminant. En effet, les scores de motricité globale pour la station

assise, debout et la marche diminuent après 19 ans, probablement en lien avec la progression de la scoliose

et l’apparition d’une bradykinésie.

Enfin, l’échelle d’évaluation Motrice-Comportementale a été développée avec un objectif d’exhaustivité

(Tableau 6). Cette échelle comporte de multiples items permettant d’évaluer la motricité globale/fine, le

langage, la communication et les interactions sociales. Toutefois, cette échelle est très longue à faire passer

pour les personnes et les professionnels et n’a jamais été systématiquement validée.

3.5.1.2 L’utilisation des mains

Sur le plan de l’utilisation des mains, près des 3/4 des filles et femmes Rett peuvent toucher et agripper un

objet, se gratter, garder un objet ou le lacher volontairement. En revanche, 25% peuvent manger avec leurs

doigts, 19% peuvent tenir un biberon ou une tasse, et moins de 10% peuvent tenir une fourchette ou une

cuillère ou transferer des petits objets d’une main à l’autre. Il y a une discrète tendance à l’amélioration de

l’utilisation des mains entre le groupe des enfants de moins de 5 ans et le groupe des plus grandes

(respectivement 5-9 ans et 10-19 ans), suivi d’un discret déclin après 19 ans pour le score composite de

l’utilisation des mains (score de 0 à 7 incluant le fait de toucher, d’agripper, de maintenir l’objet dans la main,

de le lacher volontairement, de le manipuler et d’orienter la préhension et la manipulation avec le regard).

La majorité des jeunes ont une alimentation orale, avec assistance. 28% des adultes ont une alimentation

par gastrostomie, soit exclusive, soit complétée par une alimentation orale. Une minorité mange seule.

3.5.1.3 L’évolution motrice à l’âge adulte

Au delà de 30 ans, plus de la moitié des patientes marchent soit indépendamment (18%) ou avec assistance

(43%). Cette proportion est similaire à l’étude italienne (130 filles), et néerlandaise (53 adultes, âge moyen

31.4 ans). Seules 15% ne marchent pas du tout. La majorité (85%) tient assis sans aide, mais la majorité n’a

pas acquis les transferts de la position assise à debout (66%). Concernant l’utilisation des mains, 40% n’ont

aucune préhension volontaire, et 48% sont capables d’agripper un objet d’intérêt. Une minorité (8%) peut

prendre et transférer les objets d’une main à l’autre.



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3.5.2 La communication verbale et non verbale

Les jeunes Rett communiquent avec des vocalisations pré-linguistiques, un contact visuel, des sourires-

réponses et des gestes pour exprimer leurs besoins et leurs envies.

La majorité (82.8%) est capable de faire des choix avec le regard. Un peu moins de la moitié utilisent une

modalité pour communiquer leur choix (le seul regard), 52.8% utilisent 2 modalités (le regard accompagné

d’un mouvement du corps ou d’une vocalisation). Pour celles qui ont fait un choix, le temps du choix est

inférieur à 8 secondes dans plus de la moitié des cas, et cette durée ne change pas avec l’âge. Cette

communication est largement influencée par le partenaire de communication, en combinant langage et

gestuelle, et les capacités motrices de la fille Rett.

Les filles Rett ont une capacité de reconnaissance des visages avec des scores pour les nouveaux visages

supérieurs au hasard. Elles ont un profil de reconnaissance des expressions faciales des émotions simples

(heureux, triste, et apeuré) atypique. Les études en eye-tracking montrent que leur profil d’analyse est

atypique puisqu’elles fixent de façon moins intense et moins prolongée l’ensemble des éléments de la face

(48% versus 72% chez les contrôles), particulièrement la bouche.

Comme pour toute personne atteinte de trouble cognitif sévère, le défi pour les aidants familiaux et les

professionnels est de développer des outils de communication augmentée, exploitant les compétences

préservées (regard, expression du visage, gestes simples), et partir du postulat que la personne a une vie

psychique plus élaborée que celle que l’on peut percevoir.

Le maintien de stimulations de communication en famille, ou en institution par les aidants ou par les

professionnels de rééducation aide à la qualité de l’intégration et de la participation des jeunes aux activités

de vie quotidienne.

3.5.3 Les comorbidités neurologiques du syndrome de Rett

3.5.3.1 Les phénomènes paroxystiques épileptiques et non épileptiques

L’épilepsie est un des signes majeurs du syndrome de Rett puisqu’elle affecte entre 70 et 90% des filles Rett

et est à l’origine d’une altération considérable de la qualité de vie.

Les crises débutent le plus souvent après la régression, habituellement après 3 ans et rarement après 20

ans. L’âge médian du début des crises est de 4.7 ans. Les filles atteintes du syndrome de Rett peuvent

présenter tous types de crises épileptiques, mais également des phénomènes paroxystiques non

épileptiques.

On distingue trois profils évolutifs (i) l’épilepsie avec des crises répondant au traitement (55 à 70%) ; (ii)

l’épilepsie active allant de l’évolution rémittente avec des crises fréquentes (16 à 45% selon les séries) ; (iii)

l’absence de crise (10 à 18%). Les crises quotidiennes sont rares.

La prise en charge de ces crises est complexe car la nature épileptique ou non épileptique est souvent

incertaine et les deux types de phénomènes coexistent habituellement chez une même personne.

La complexité de la distinction entre épilepsie et non-épilepsie est liée au fait que ces phénomènes

surviennent chez des patientes, dont l’EEG intercritique est anormal. L’EEG dans le syndrome de Rett suit le

profil évolutif de la maladie et est caractérisé par un ralentissement du rythme de fond avec un rythme lent

(théta) dans les régions fronto-centrales et la perte de figures physiologiques puis l’apparition de décharges

de pointes ondes focales, multifocales, et généralisées, qui s’activent classiquement au cours du sommeil.

Les jeunes peuvent présenter des crises partielles et des crises généralisées. Elles présentent un ou

plusieurs types de crises différents et souvent combinés. La combinaison la plus fréquente est l’association

de crises partielles et généralisées avec des crises partielles complexes, toniques et tonico-cloniques (80%).

Les crises partielles, parmi lesquelles les formes partielles avec généralisation secondaire, sont les plus

fréquentes (94%). Il s’agit le plus souvent de crises débutant dans les régions centrales et occipitales,

cloniques focales, avec déviation des yeux, de la tête,et parfois avec des apnées. Les crises généralisées



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(56%) sont souvent des absences/ruptures de contact associées à une diffusion des décharges de rythmes

rapides dans les régions frontales.

Distinguer la nature épileptique ou non épileptique de ces phénomènes est complexe, surtout en cas de

prise de posture tonique, et nécessite souvent une vidéo EEG (électroencéphalogramme) accompagnée

d’un EMG (électromyogramme) et d’une solide expérience dans le syndrome de Rett et dans l’épilepsie.

Ainsi dans près de 40% des cas, l’histoire clinique de crises n’est pas confirmée par la vidéo EEG : les

principales crises non épileptiques sont des épisodes moteurs, tels que des tremblements, des secousses,

des chutes, des rotations de la tête, des épisodes de pseudo-absences, parfois accompagnés de rires

immotivés, de dilatation pupillaire, ou encore des accès de dysrythmie respiratoire apnée / hyperventilation.

En l’absence d’EEG-Vidéo contemporain, ces phénomènes conduisent à la surestimation de la fréquence de

l’épilepsie et souvent à une médication antiépileptique excessive.

La sévérité de l’épilepsie semble diminuer au-delà de l’âge de 20 ans où la fréquence des crises

généralisées diminue, alors que la fréquence des crises partielles augmente. Ces crises restent

polymorphes.

D’autre part, l’épilepsie de l’adulte atteinte du syndrome de Rett est plus sensible aux antiépileptiques que

celle de l’enfant. Il est nécessaire d’organiser la transition enfant adulte dans le suivi de l’épilepsie.

3.5.3.2 Les stéréotypies et mouvements anormaux

Les stéréotypies manuelles sont un des signes spécifiques du syndrome de Rett. Elles apparaissent en

moyenne vers 25 mois, le plus souvent en même temps ou juste après la perte de l’utilisation des mains.

Elles sont polymorphes et possèdent des caractéristiques spécifiques du syndrome de Rett. Elles sont le

plus souvent bi-manuelles, sur la ligne médiane à type de frottement ou de lavage des deux mains. Les

stéréotypies avec les mains séparées sont plus rares avec des mouvements différents pour chacune des

mains, comme le fait de se tirer les cheveux avec une main et se taper le torse avec l’autre, se mettre la

main dans la bouche, se tortiller les doigts ou faire des mouvements de castagnette. Par ailleurs, certaines

stéréotypies sont associées à une certaine forme d’auto-agressivité, notamment lorsque les fillettes mettent

leurs mains à la bouche avec des morsures fréquentes.

Une des caractéristiques des stéréotypies chez les filles atteintes du syndrome de Rett par rapport aux

enfants autistes est qu’elles ne regardent pas leurs mains quand elles font leurs stéréotypies, probablement

en raison de leurs difficultés de coordination oculo-manuelle.

Le bruxisme constitue la seconde forme de stéréotypies fréquentes dans le syndrome de Rett avec près de

82% des patientes. Le bruxisme disparaît pendant le sommeil et induit des lésions dentaires parfois

invalidantes.

D’autres stéréotypies sont rencontrées plus rarement dans le syndrome de Rett, telles que les rotations de la

tête, de rétropulsion cervicale, d’accès de révulsion oculaire, de grimaces, de balancement du tronc, de

torsion des pieds, torsion de la langue..

Plus de 95% des filles atteintes du syndrome de Rett ont plus d’une seule stéréotypie ; parmi celles-ci un

tiers ont 5 ou plus stéréotypies. Les associations les plus fréquentes sont les stéréotypies de lavage et

bruxisme (près de 70%), et les stéréotypies de lavage et les mains dans la bouche (45%). Certaines

associations sont très complexes et peuvent donner lieu à ce que l’on pourrait qualifier de « danse

stéréotypique ».

Une des caractéristiques des stéréotypies manuelles dans le syndrome de Rett est qu’elles diminuent avec

l’âge, en particulier après 10 ans, d’abord en étant moins complexes et surtout avec l’évolution vers

l’hypokinésie et la rigidité extrapyramidale de la patiente adulte.

À partir de l’adolescence, l’hypomimie, la bradykinésie et la rigidité deviennent fréquents. Cette rigidité

s’installe plus rapidement avant 10 ans chez les patientes n’ayant jamais acquis la marche autonome.



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Avec la progression de la maladie, la démarche devient plus rigide, avec un élargissement du polygone de

sustentation, une diminution du ballant des bras et une hyperextension des jambes. Elles peuvent présenter

un « freezing » à l’initiation du mouvement.

Les myoclonies touchent environ un tiers des patientes et sont localisées au niveau de la tête et du tronc, et

plus rarement à la partie distale des membres. La sévérité du myoclonus n’est pas liée aux autres

symptômes, ni à l’âge.

3.5.4 Les troubles dysautonomiques – Troubles de la commande respiratoire – Troubles du sommeil - Allongement du QT

3.5.4.1 Troubles de la commande respiratoire

Les troubles de la commande respiratoire sont l’un des signes caractéristiques du syndrome de Rett et sont

particulièrement invalidants. 65-93% des patientes présentent des accès d’hyperventilation qui alternent

avec des périodes de respiration irrégulière ou d’hypoventilation. Ils sont plus prévalents entre 10 et 18 ans.

Toutefois, les troubles ventilatoires sont variables et un large catalogue de manifestations ont été décrites.

Elles sont classées par de nombreux auteurs en accès de respirations forcées, de respiration profonde,

d’hyperventilation rapide et superficielle, d’hypoventilation, d’apnées centrales et obstructives, respirations

apneustiques, manœuvres de Vasalva (inspiration, blocage de la respiration puis expiration forcée par la

bouche), respiration de Biot (profil respiratoire anormal caractérisé par une série d’inspirations rapides,

superficielles, suivies par des périodes régulières ou irrégulières d’apnées) respiration périodique alternant

apnées/respiration forcée. Ces troubles du rythme respiratoire sont plus prononcés pendant la veille mais

une respiration irrégulière existe également pendant le sommeil.

Les respirations forcées et apneustiques sont plus fréquentes parmi les 5-10 ans et la respiration de type

Valsalva chez les plus de 18 ans. Le pattern de respiration inadéquate (de type Biot) est entre 10 et 18 ans

souvent associé à des pseudo-absences non épileptiques, parfois accompagnées de postures dystoniques,

de mouvements anormaux.

De plus, la plupart de ces troubles du rythme respiratoire sont associés à une dysrégulation du couplage

cardio-respiratoire.

3.5.4.2 Les troubles du sommeil

Les troubles du sommeil touchent plus de 80% des patientes atteintes du syndrome de Rett avec une

prévalence qui diminue avec l’âge. Les épisodes de rires et de pleurs nocturnes sont assez spécifiques de la

maladie avec une prévalence respective de 77% et 49% chez les moins de 7 ans. Les autres particularités

du sommeil sont des troubles de l’endormissement, des bruxismes nocturnes (50%) et des perturbations

liées aux crises épileptiques. Les cris nocturnes sont rapportés dans 28% des cas. La prévalence des rires

nocturnes diminue avec l’âge, et la prévalence des accès de somnolence diurne augmente avec l’âge.

L’inversion du rythme veille/sommeil, avec des réveils matinaux difficiles ou des endormissements diurnes

prolongés est rarement rapportée et se retrouve principalement chez les plus âgées.

Les patientes présentent également un risque accru d’apnées centrales ou obstructives, ou d’hypoventilation

alvéolaire.

3.5.4.3 L’allongement de l’intervalle QT corrigé

Un allongement du QTc (QTc >0,45 seconde) a été décrit dans 30 à 40% des cas de syndrome de Rett et

est supposé être la possible cause de la mort subite dans le syndrome de Rett. Aucun facteur de risque n’a

été retrouvé associé à la présence d’un allongement du QTc.

De ce fait, il est recommandé de réaliser un ECG chez tout patient syndrome de Rett au diagnostic. En cas

d’allongement du QTc, il est recommandé de faire un Holter de 24 heures à la recherche de tachyarythmies

cardiaques.



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En cas d’ECG anormal, il est recommandé d’adresser le patient à un cardiologue et de le contrôler tous les

ans. En cas d’ECG normal, il est recommandé de faire un contrôle tous les 3 ans.

De plus, certains médicaments doivent être contre-indiqués tels que cisapride, les antipsychotiques (par

exemple, thioridazine) y compris certains antiémétiques (dropéridol, dompéridone…), les antidépresseurs

tricycliques, les antiarythmiques (tels que quinidine, sotalol, et amiodarone), et des antibiotiques (tels que

érythromycine et kétoconazole). La liste des médicaments contre-indiqués doit dans tous les cas être

discutée avec le cardiologue traitant, de façon à adapter la liste à la situation de chaque patient.

3.5.4.4 Les troubles du comportement

Les troubles du comportement et de l’humeur sont très fréquents dans le syndrome de Rett. Ils associent de

façon caractéristique, des cris nocturnes et diurnes (39 à 84% cas), des réveils et rires nocturnes (64 à 84%

des cas), et des automutilations (28 à 73% des cas).

Les troubles de l’humeur comportent principalement une dépression, une baisse de moral (66 à 77% des

cas). Cette dégradation de l’humeur tend à augmenter avec l’âge en particulier après 25 ans.

Le comportement anxieux, avec une frayeur inappropriée (68 à 75%) est également une des caractéristiques

du syndrome de Rett.

Bien que le syndrome de Rett ne soit plus classé dans les troubles du spectre autistique, certains traits

autistiques (i.e défaut d’interaction sociale) persistent après la phase de régression et n’évoluent pas avec

l’âge. Le comportement autistique et les troubles du comportement sont indépendants de la sévérité de la

maladie neurologique.

3.5.5 Comorbidités digestives et troubles de la croissance

3.5.5.1 Les troubles de l’alimentation et du transit

Les troubles de l'alimentation sont très fréquents pendant les premières années de vie. Ils sont le plus

souvent d’origine mixte : reflux gastro-œsophagien, incoordination et hypotonie des muscles laryngo-

pharyngés.

Plus de la moitié des filles Rett présentent une dysmotricité gastro-intestinale (92%), des difficultés de

mastication et de déglutition (81%). Les vomissements, les réveils nocturnes, les manifestations de reflux,

les difficultés de mastication et les fausses-routes diminuent avec l’âge.

Les principaux traitements utilisés sont les inhibiteurs de la pompe à protons et les laxatifs dans la moitié des

cas, des polyvitamines et des compléments nutritionnels dans la moitié des cas également.

Les troubles de déglutition sont responsables de pneumopathies de déglutition qui peuvent être aggravées

par un reflux gastro-œsophagien et par une hypersalivation. Ces troubles sont majorés par les mouvements

anormaux (dystonie axiale) et par les anomalies rachidiennes (cyphose/scoliose). Ils surviennent

indépendamment et s’ajoutent aux troubles ventilatoires classiquement observés dans le syndrome de Rett.

L’adaptation de la prise alimentaire et de l’installation pour le repas doit être régulièrement réévaluée afin de

limiter le risque de fausses-routes. Une prise en charge en kinésithérapie respiratoire avec techniques de

désencombrement et d’aide à la toux est proposée s’il existe un encombrement bronchique.

Une constipation peut être présente, le plus souvent fonctionnelle. Elle peut être secondaire, due à une

dysmotricité digestive à l’origine également de ballonnements, d’éructations et de syndromes subocclusifs.

Malgré la forte prévalence des troubles gastro-intestinaux et nutritionnels dans le syndrome de Rett, il n’y a

pas de recommandation de procédures d’examens complémentaires spécifiques à la maladie. De plus, les

études montrent que la prise en charge habituelle comporte un traitement symptomatique (supplémentation

nutritionnelle et traitements médicamenteux) en priorité. Le TOGD et le radiocinéma de la déglutition sont

effectués chez 48% des patients avec des troubles de déglutition ou des difficultés alimentaires. La

fibroscopie œso-gastroduodénale est prescrite chez 59 à 79% des patients avec une symptomatologie

étiquetée « œsogastrique » (reflux gastro-œsophagien, pyrosis, douleurs à l’alimentation).



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3.5.5.2 Les anomalies de la croissance

Le défaut de croissance est un des signes « accessoires » du syndrome de Rett. Le retard et/ou la cassure

staturo-pondérale débute à partir de l’âge de 13 mois bien que le pic d’apparition soit entre 7 et 12 ans.

En revanche, le BMI moyen chez la fille atteinte du syndrome de Rett est normal. De ce fait, une

décélération du BMI est un bon indicateur de dénutrition. On n’observe pas d’accélération de la croissance

du poids et de la taille en période pubertaire. Des courbes adaptées ont été publiées pour le syndrome de

Rett Classique. (Annexe 1)

Les causes du retard de croissance chez les filles Rett sont multiples : nutritionnelles (défaut d’apport

calorique en lien avec des troubles de l’oralité de déglutition et/ou une dysmotricité digestive) et non

nutritionnelles (sévérité de la maladie, dégré de handicap, personne marchante et non marchante), mais

aussi une altération de la balance énergétique avec une dépense énergétique excessive (en lien avec les

troubles ventilatoires apnée-hyperventilation et suspectée d’être en lien avec les mouvements anormaux).

De façon intéressante, les stéréotypies et la capacité à manger seule n’influencent pas le BMI.

Une large étude de la littérature, combinée à un sondage des parents, et une discussion d’experts

internationaux (méthode Delphi) a permis de faire émerger un consensus de prise en charge. Celle-ci

comporte une évaluation détaillée et régulière (tous les 6 mois avant 12 ans puis tous les ans), de la

croissance staturo-pondérale (Annexe 4.3), de la qualité des repas et de leur déroulement (Annexe 4.3).

L’objectif de croissance est un BMI autour du 25e centile.

3.5.5.3 L’indication de la gastrostomie

Près de 25% de la population des filles Rett sont porteuses d’un gastrostomie. L’indication de la

gastrostomie doit être envisagée en cas de retard de croissance non rattrapé par les conseils

d’enrichissement de l’alimentation, de risques de pneumopathies de déglutition et/ou si les temps de repas

sont excessivement longs.

Les indications de mise en place d’une gastrostomie augmentent avec l’âge.

La mise en place de la gastrostomie améliore l’histoire naturelle de la dénutrition et de la cassure de la taille

chez les Rett mais ne permet pas de restaurer une croissance pour la taille et le poids normal, quel que soit

l’âge de la mise en place de la gastrostomie et qu’il y ait ou non une fundoplicature.

3.5.6 Comorbidités osseuses et orthopédiques

3.5.6.1 L’ostéoporose

La fragilité osseuse du syndrome de Rett se manifeste par des fractures, fréquentes se produisant pour des

traumatismes à faible énergie, et par des douleurs peu spécifiques. 97% des enfants de plus de 9 ans ont

une densité minérale osseuse inférieure à -2DS, cette déminéralisation prédomine au niveau du fémur. Les

facteurs contribuant à cette fragilité osseuse sont :

une diminution de la formation osseuse ;

une augmentation de la destruction osseuse ;

l’absence de la station debout et la marche ;

l’état nutritionnel insuffisant ;

les apports en calcium et en vitamine D insuffisants ;

et le développement pubertaire.

La fragilité osseuse est un signe clinique à part entière de la maladie, conséquence de la mutation de

MECP2.

La fragilité osseuse se quantifie en mesurant la densité osseuse par absorptiométrie biphotonique après

l’âge de 5 ans. La mesure la plus fiable est celle du rachis lombaire (L1-L4). En cas d’arthrodèse ou de

scoliose sévère, il est possible d’utiliser la mesure au col fémoral. Une densité osseuse inférieure à -2DS est



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pathologique. Elle s’interprète avec le bilan phosphocalcique (recherche de carence en vitamine D, de

carence d’apport calcique et de signes d’hyper-résorption osseuse).

3.5.6.2 Les anomalies musculo-squelettiques

Pendant les premières années de vie, l’hypotonie est le plus souvent présente, avec une cyphose souvent

marquée.

La scoliose répresente la comorbidité orthopédique la plus fréquente avec 50% des enfants avant 11 ans et

75% avant 13 ans. Elle est définie par un angle de Cobb supérieur à 10°. Il s’agit de scolioses d’origine

neurologique, à grand rayon de courbure, qui peuvent inclure le pelvis et ce d’autant que l’enfant n’est pas

marchant. Les facteurs de risques de survenue de la scoliose sont les scores élevés de sévérité moteur et

comportemental (selon l’échelle « clinical severity scale » tableau 5) et l’absence ou perte de la marche. Les

patterns de scoliose sont variables (simple « c » ou double « s ») et la localisation de la courbure maximale

est principalement thoracique (45%) plutôt que lombaire ou thoraco-lombaire. Plus les scolioses débutent tôt

(angle de Cobb > 25° avant 10 ans) et plus la marche autonome n’est pas acquise, plus le risque de scoliose

sévère (> 60° après 16 ans) est important. À l’inverse, les filles ayant une marche autonome à 10 ans et une

scoliose minime ou absente ont un risque minime de développer une scoliose sévère.

Ces déformations sont responsables, lorsqu'elles sont sévères, de douleurs, d'une diminution des

performances respiratoires du patient (syndrome restrictif), d'un déséquilibre en position assise ou debout

(pour les patients ambulants) avec un retentissement fonctionnel parfois sévère.

Une approche globale de la prise en charge de la scoliose est recommandée qui prend en compte des

facteurs tels que l’état nutritionnel, osseux, l’activité physique et la posture pré-opératoires. La chirurgie doit

être indiquée quand l’angle de Cobb est entre 40 et 50° et doit être organisée de façon mulitidisciplinaire par

des spécialistes de l’anesthésie, du contrôle de la douleur, des crises épileptiques et de la mobilisation

précoce dans le syndrome de Rett.

Avant la poussée de croissance pubertaire, il est possible de proposer un traitement conservateur par corset

orthopédique ou la mise en place de tiges provisoires sous-cutanées afin de maintenir une croissance

rachidienne et la contrôler autant que possible.

Lorsque la maturité osseuse est suffisante et que la déformation de la colonne vertébrale laisse persister un

trouble statique important source de douleurs, de gêne respiratoire potentielle ou avérée ou de gêne

fonctionnelle motrice, la correction définitive de la déformation de la colonne vertébrale au moyen d'une

ostéosynthèse et d'une fusion osseuse doit être discutée.

La subluxation de hanche (migration de la tête fémorale supérieure ou égale à 30%) est également une

complication fréquente rapportée selon les séries jusqu’à 48% des patientes Rett. Elle justifie une

surveillance clinique et radiologique chez les patientes les plus jeunes afin de débuter une prévention

précoce (adaptation de l’appareillage et kinésithérapie).

3.5.7 Les anomalies dentaires

Les principaux problèmes bucco-dentaires sont les caries, en lien avec un défaut d’hygiène bucco-dentaire,

un reflux gastro-oesophagien et une alimentation et/ou à des médicamens sucrés.

Les gingivites sont très fréquentes et également liées au défaut d’hygiène bucco-dentaire mais aussi aux

stéréotypies (mains dans la bouche).

L’usure dentaire non-physiologique en lien avec le bruxisme est présente dans près des ¾ des filles Rett

Le retard de la chute des dents temporaires, le retard à l’éruption des dents définitives et les troubles de

l’articulé dentaire sont courants.

Certaines manifestations orales du RTT sont liées aux traitements symptomatiques de la maladie alors que

d’autres sont liées à des comorbidités telles que l’activité épileptique, les difficultés pour assurer une hygiène



Avril 2017

24

bucco-dentaire optimale, des problèmes de veille ou encore les stéréotypies à type de mains dans la

bouche.

3.5.8 Douleur et syndrome de Rett

Peu d’études sont disponibles sur la douleur dans le syndrome de Rett, alors qu’on sait que MecP2 est

impliqué dans les cascades moléculaires requises pour l’initiation de la sensation douloureuse.

Selon un questionnaire parental dans la cohorte australienne, les parents rapportent que leurs filles Rett ont

une sensibilité diminuée à la douleur dans la majorité des cas (60%). À l’inverse, 15% rapportent une

augmentation de la sensibilité à la douleur.

De plus, les filles Rett auraient une diminution plus importante de la douleur liée à des causes externes telles

que les traumatismes, les accidents et les automutilations, et une augmentation de la perception

douloureuse pour les causes internes telles que les douleurs abdominales et les céphalées.

Les signes de douleurs les plus fréquents sont l’expression faciale (85%) une vocalisation (82%, i.e,

grognement, cris). La source principale de douleurs est gastro-intestinale (66%).

3.5.9 État de santé général et qualité de vie dans le syndrome de Rett

L’essentiel de la littérature porte sur les caractéristiques cliniques du syndrome de Rett, en particulier ceux

soulignés par les critères majeurs et accessoires de la maladie. Seules deux études se sont attachées à

évaluer l’état de santé général des patientes Rett sur la base de questionnaires familiaux.

Ainsi, parmi la liste des problèmes de santé rapportés dans le passé et dans le mois précédent l’étude, on

retrouve, l’épilepsie (79,1% dans le passé versus 51,6% dans le dernier mois), les problèmes

gastrointestinaux tels que le reflux (60,4% dans le passé versus 35,1% au cours du dernier mois), des

troubles intestinaux, tels que la constipation ou un syndrome occlusif , (56,0% dans le passé versus 41,7%

au cours du dernier mois), des problèmes dentaires (42,8% dans le passé versus 12,1% dans le mois

précédent), des problèmes cutanés (40,6% dans le passé versus 29,7% dans le mois, des infections

respiratoires (28,6% dans le passé versus 11% dans le mois précédent) et des problèmes ophtalmologiques

(22% dans le passé versus 8,8% dans le mois précédent).

3.6 Recherche de contre-indications au traitement

À l’exception de la mise en évidence d’un QT long, et des contre-indications médicamenteuses associées, il

n’existe aucune contre-indication aux médicaments dans le syndrome de Rett. Cependant, la vulnérabilité

des patients doit faire discuter de manière approfondie le rapport bénéfice-risque de chaque prescription

médicamenteuse. Une prudence particulière doit par ailleurs être apportée aux traitements connus pour

leurs effets dépresseurs respiratoires : benzodiazépines, morphiniques ou dérivés.

3.7 Annonce du diagnostic et information du patient

L’annonce du diagnostic doit faire l’objet d’une consultation dédiée, par un médecin qui connait parfaitement

la maladie et comprend :

l’explication du diagnostic ;

la planification de la prise en charge et du suivi, avec la description de l’équipe multidisciplinaire qui

l’assurera ;

l’information sur l’existence d’une association de personnes malades, en donnant leurs

coordonnées.



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25

L’annonce est faite par le médecin qui a fait le diagnostic et qui a prescrit l’analyse génétique, en présence,

de préférence, du psychologue du service.

L’information des patients et de l’entourage doit porter :

sur l’histoire naturelle et le pronostic du syndrome de Rett, sur les traitements prescrits, leurs effets

indésirables possibles

sur la nécessité d’un suivi régulier et sur la planification des examens nécessaires au diagnostic,

au suivi de la maladie ou au dépistage des complications éventuelles.

Chaque étape du développement ou chaque phase difficile nécessite un accompagnement. Il s’agit d’un

processus continu. L’accompagnement des parents et des soignants de proximité par l’équipe

pluridisciplinaire est indispensable, et l’association de patients peut être extrêmement utile.

3.8 Conseil génétique

La consultation de génétique est indispensable, mais pas obligatoirement au moment de l’annonce du

diagnostic. Elle est urgente pour les parents de l’enfant atteint, si une autre grossesse est en cours. En effet,

pour les trois gènes impliqués dans la forme typique (MECP2) ou dans les formes variantes (CDKL5 et

FOXG1), il existe un risque faible de récidive (~ 1%) qui pourrait résulter d’une mosaïque germinale

(présence de la mutation dans une partie des gamètes) chez l’un des parents.

Le risque de récidive est très faible s’il est vérifié que l’anomalie génétique est apparue de novo chez le

patient (absence de la mutation chez les 2 parents). Un prélèvement sanguin pour les deux parents d’un

enfant atteint doivent donc être adressés au laboratoire de génétique qui a réalisé le diagnostic moléculaire

chez le cas probant avant la consultation de conseil génétique.

Pour une nouvelle grossesse chez la maman de l’enfant atteint (et chez une éventuelle nouvelle conjointe du

papa), un diagnostic prénatal sur cellules fœtales (réalisé à partir d’une biopsie de villosités choriales ou

d’une amniocentèse en fonction du terme de la grossesse) pourra être proposé. Pour les encéphalopathies liées aux gènes MECP2 et CDKL5, Il est également important de faire la recherche de la mutation familiale chez les sœurs asymptomatiques de l’enfant atteint. En effet, et de façon exceptionnelle, une sœur pourrait être hétérozygote pour la mutation identifiée chez le cas probant tout en étant asymptomatique en raison d’une inactivation biaisée du chromosome X porteur de l’allèle muté.



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26

4 Prise en charge thérapeutique

4.1 Objectifs

suivi et prise en charge du retard du développement et du polyhandicap ;

suivi et traitement de l’épilepsie et des phénomènes paroxystiques non épileptiques ;

suivi et traitement des troubles (respiratoires et non respiratoires) du sommeil ;

suivi et traitement de l’encombrement respiratoire et anticipation des décompensations ;

suivi et prise en charge des mouvements anormaux (stéréotypies, dystonie, parkinsonisme) ;

suivi des troubles nutritionnels et digestifs (reflux gastro-œsophagien, constipation) et adaptation

thérapeutique ;

suivi endocrinien (hypothyroïdie, croissance, éventuelle puberté précoce) et adaptation

thérapeutique ;

surveillance, prévention et traitement des complications orthopédiques ;

surveillance, prévention et traitement des complications bucco-dentaires (bruxime, caries) ;

prévention et traitement de la fragilité osseuse et fractures ;

suivi psychologique (anxiété, pleurs) et adaptation thérapeutique ;

mise en place d’une éducation thérapeutique pour le patient et/ou la famille ;

prise en charge globale du patient et de sa famille.


La prise en charge globale de la maladie du patient repose sur une coopération pluridisciplinaire,

coordonnée par un neuropédiatre (ou neurologue) du centre de référence ou de compétences .

La prise en charge globale des patients concerne de nombreux professionnels en ville et à l’hôpital qui

travaillent conjointement avec le médecin traitant ou le pédiatre (cf. § 3.2).

4.3 Prise en charge thérapeutique (pharmacologique et autre)

Si la prise en charge thérapeutique implique la prescription de spécialités dans une indication ou des

conditions d’utilisation non prévues dans l’AMM, il est nécessaire de le mentionner entre parenthèses et

d’inclure en début de chapitre le paragraphe suivant :

« Plusieurs spécialités pharmaceutiques mentionnées dans ce PNDS pour la prise en charge thérapeutique

de l’enfant sont utilisées dans une indication ou des conditions d’utilisation non prévues dans l’AMM. »

Il est rappelé que la prescription de la spécialité est possible1, en l'absence d'alternative médicamenteuse

appropriée, si l'indication (ou les conditions d'utilisation) a(ont) fait l'objet d'une recommandation temporaire

d'utilisation (RTU) ou si le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le

recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l'état clinique du patient.

Dans ce cas :

le patient doit être informé du caractère hors AMM de la prescription, « de l’absence d’alternative

médicamenteuse appropriée, des risques encourus et des contraintes et bénéfices susceptibles

d’être apportés par le médicament », des conditions de prise en charge par l’assurance maladie ;

la mention « Prescription hors autorisation de mise sur le marché » doit figurer sur l’ordonnance ;

la prescription doit être motivée dans le dossier médical du patient .

1 Article L. 5121-12-1 du code de la santé publique



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27

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) peut s’appuyer sur le PNDS

pour élaborer une RTU de la spécialité dans l’indication hors AMM, s’il n’existe pas d’alternative

médicamenteuse appropriée2.

La spécialité peut faire l’objet d’une prise en charge ou d’un remboursement par l’assurance maladie dans

l’indication hors AMM, à titre dérogatoire et pour une durée limitée, après avis de la HAS, à condition qu’elle

ait fait l’objet au préalable d’une RTU et que son utilisation soit indispensable à l'amélioration de l'état de

santé du patient ou pour éviter sa dégradation3 .

4.3.1 Objectifs principaux

Optimiser le développement psychomoteur et somatique et améliorer la qualité de vie des patients

et des familles à tous les âges ;

Dépister et prendre en charge les comorbidités en particulier, la dénutrition, les troubles digestifs

hauts et bas, les troubles respiratoires ;

Dépister et prendre en charge les crises épileptiques et non épileptiques ;

Dépister et prendre en charge les troubles orthopédiques ;

Dépister et prendre en charge la fragilité osseuse ;

Dépister et prendre en charge les troubles du comportement, et du sommeil ;

Prévenir les situations d’urgence en optimisant la formation et l’éducation thérapeutique.

4.3.2 Les traitements ou prises en charge

4.3.2.1 Retard de développement, polyhandicap

La prise en charge précoce, programmes d’éducation spécialisée, comportant psychomotricité,

intégration « sensorielle » spécifique.

La kinésithérapie motrice active vise à prévenir l’atrophie musculaire et développe la force

musculaire. La kinésitherapie passive vise à lutter contre les rétractions musculo-tendineuses. Les

changements de posture en cas d’immobilisation ont pour but de garder ou rétablir un schéma

corporel d’ensemble et de lutter contre les escarres. Les massages peuvent avoir un rôle relaxant.

La kinésithérapie est aussi souvent prescrite pour les suites opératoires (scoliose, luxation de

hanche) pour aider à la verticalisation, pour préserver les transferts et la marche.

La psychomotricité permet de compléter le travail de contrôle postural et des changements de

position (allongé, assis, debout), la dissociation et l’utilisation des mains et la lutte contre les

stéréotypies.

La musicothérapie avec pour but de développer la partie non verbale de la communication.

La balnéothérapie avec pour but de favoriser le mouvement et la posture en limitant les effets de la

pesanteur.

L’équithérapie avec pour but de développer un travail sensoriel sur la posture et le maintien en lien

avec l’animal.

Le travail avec un psychologue permet de compléter cet accompagnement et peut être préconisé

pour les parents, les aidants et la fratrie.

L’ostéopathie permet de soulager certains troubles fonctionnels

4.3.2.2 Les appareillages

Ils ont pour but de diriger la croissance du squelette, en rééquilibrant la posture, soit par stimulation, soit par

inhibition des chaines musculaires, soit par réflexe postural, soit par l’utilisation positive de l’effet gravitaire.

L’appareillage est prescrit en accord avec les parents, à l’issue d’un bilan orthopédique, et doit être contrôlé

et validé par le prescripteur. Ce dernier doit travailler étroitement avec l’orthoprothésiste. Les appareillages

2 Article L. 5121-12-1 du code de la santé publique.

3 Article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale (CSS).



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comprennent principalement le corset-siège, les orthèses anti-équin et les corsets pour corriger la scoliose.

D’autres appareillages sont couramment prescrits : orthèses de coude, verticalisateur ou matelas moulés,

orthèses de posture d’extension de genoux nocturnes statiques. Les appareillages sont régulièrement

évalués à la recherche de signes de mauvaise tolérance (escarres) et adaptés à la croissance de l’enfant.

4.3.2.3 La rééducation de l’oralité – orthophonie

La texture des repas est adaptée aux faibles capacités de mastication. Selon les enfants, on propose une

texture hachée ou moulinée pour les personnes mastiquant peu et sans troubles de déglutition, ou une

texture mixée pour ceux qui ont des troubles de déglutition ou ayant une mastication inexistante.

L’orthophonie en rééducation de l’oralité a pour but de réduire l’hypersensibilité autour de la bouche à

l’origine d’un réflexe nauséeux et de lutter contre les fausses-routes.

4.3.2.4 Education à la communication non orale

La communication est évaluée en orthophonie et ergothérapie le plus souvent. La prise en charge consiste à

developper et entretenir des capacités de communication non verbale.

4.3.2.5 Troubles du comportement

Tout trouble du comportement doit d’abord impliquer la recherche attentive d’une douleur et de sa cause.

L’approche d’un trouble du comportement doit être pluridisciplinaire. Des évaluations psychologiques +/-

psychiatriques permettent d’adapter une prise en charge individuelle. Thérapie comportementale et

médicaments psychotropes sont souvent nécessaires pour les troubles du comportement, surtout en cas

d’agitation majeure ou de troubles anxieux qui nécessitent un traitement médicamenteux. Les techniques de

relaxation (Concept Snoezelen) peuvent aider à lutter contre l’anxiété.

4.3.2.6 Troubles du sommeil

Des évaluations du sommeil (agenda de sommeil +/- actimétrie) et des polysomnographies, lorsqu’elles sont

nécessaires, permettent une prise en charge individuelle. Mélatonine et médicaments psychotropes

(neuroleptiques) sont souvent nécessaires pour les troubles du sommeil.

En cas d’anomalies objectivées du sommeil (syndrome d’apnées centrales et/ou obstructives et/ou une

hypoventilation alvéolaire), se discute au cas par cas, de façon pluridisciplinaire et selon le degré de

handicap, l’apport d’une oxygénothérapie voire d’un support de type ventilation non invasive . Les indications

de telles prises en charges doivent toujours se faire dans le cadre de réunions de concertation

pluridisciplinaire.

4.3.2.7 Traitement de l’épilepsie

Il n’y a pas de recommandation de traitement pour l’épilepsie spécifique au syndrome de Rett. Le choix du

traitement dépend du type de crises principalement rapporté par la famille. Dans les cas de

pharmacorésistance (résistance au delà de la seconde ligne de traitement), (entre 16 et 19% des cas

d’épilepsie chez les filles Rett) des polythérapies sont parfois envisagées.

Étant donné que les crises partielles et généralisées peuvent survenir chez les filles atteintes du syndrome

de Rett, des médicaments antiépileptiques à large spectre sont recommandés. Les médicaments les plus

communément utilisés sont le valproate et la lamotrigine.

Une étude rapporte l’efficacité du topiramate, et une autre du levetiracétam, en particulier sur les épilepsies

myocloniques.

Le choix de l’antiépileptique doit aussi tenir compte du risque augmenté d’ostéopénie qui est majoré en cas

d’utilisation du valproate, alors qu’il est inchangé avec la lamotrigine, le topiramate, le vigabatrin et la

carbamazépine.

L’utilisation des traitements GABAergiques doit se faire avec prudence chez les patientes présentant des

troubles respiratoires centraux ou périphériques.

http://topics.sciencedirect.com/topics/page/Valproic_acid

http://topics.sciencedirect.com/topics/page/Lamotrigine



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29

Le régime cétogène a été évalué comme probablement bénéfique avec une bonne indication dans le

syndrome de Rett par le Groupe International d’Étude sur le Régime Cétogène. Toutefois, il est recommandé

de l’utiliser préférentiellement chez les patients porteurs d’une gastrostomie d’alimentation compte tenu de la

mauvaise compliance possible chez le patient polyhandicapé.

La stimulation du nerf vague a été rapportée chez quelques patientes (10 patientes rapportées). À 12 mois

de l’implantation, 6/10 parents rapportent une diminution de la fréquence des crises de 50%, et 2/10 une

diminution de 25-30%, une réduction de leur durée et de leur intensité associée à une amélioration du

contact visuel et une diminution des stéréotypies. De plus, en dépit des inquiétudes sur les effets

secondaires potentiels de la VNS sur la dysautonomie des filles Rett, aucune aggravation des troubles

respiratoires n’a été rapportée.

4.3.2.8 Prévention et traitement de la dénutrition

Une évaluation de la croissance, de l’oralité et des ingestas (par la diététicienne) sont nécessaires au

diagnostic et de façon régulière (au minimum annuellement) permettent une prise en charge individuelle.

L’objectif est d’assurer une croissance normale à ces patients malgré leur handicap et des ingestas qui ont

souvent tendance à se réduire au fil des années, réduction éventuellement majorée par un reflux gastro-

œsophagien non ou partiellement traité. En cas de ralentissement de la croissance, un régime

hypercalorique peut être prescrit, adapté par la diététicienne. Le suivi est alors intensifié.

Par ailleurs, ce régime doit être d’emblée enrichi en calcium en prévention de la fragilité osseuse. En cas de

dénutrition sévère (BMI < 3e percentile) malgré un régime hypercalorique, ou de fausses-routes associées à

des pneumopathies de déglutition, une nutrition entérale par gastrostomie est alors discutée. Cette

proposition fait l’objet d’une concertation pluridisciplinaire.

4.3.2.9 Prévention et traitement de la fragilité osseuse

Dès le diagnostic, tout enfant/adulte atteint du syndrome de Rett doit avoir une supplémentation par

Vitamine D (une ampoule 100 000 UI tous les 3 mois ou l’équivalent en dose quotidienne soit 1 200 UI/jour).

Les apports en calcium doivent être adaptés à l’âge, tout au long de la vie, de façon très attentive en

fonction du type d’alimentation (orale, gastrostomie).

Il faut lutter contre l’immobilité.

Enfin, il faut assurer un développement pubertaire de qualité.

Les traitements pour limiter les cycles doivent assurer une bonne œstrogénisation.

En cas de fractures associées à une densité osseuse inférieure à -2DS, il existe une ostéoporose fracturaire

et il faut envisager un traitement par bisphosphonates IV, après avoir discuté le rapport bénéfice/risque de

ce traitement.

4.3.2.10 Traitement du reflux gastro-œsophagien

Une prise en charge médicale du reflux gastro-œsophagien est primordiale compte tenu de son éventuel

retentissement sur l’oralité. Le traitement est débuté dès le premiers signes directs (rejets, vomissements,

grimaces ou inconfort au cours du repas) ou indirects (bruxisme, pleurs ou inconforts nocturnes, troubles du

sommeil).

On prescrit en première intention des inhibiteurs de la pompe à protons, en association, si échec, avec un

anti H2 (ranitidine). Dans les cas de RGO majeur, résistant à la bithérapie IPP-antiH2, on peut discuter

l’utilisation du béthanéchol (urécholine - disponible en pharmacie hospitalière) s’il n’existe pas d’épilepsie ou

d’asthme instable, et en instituant une mise en place progressive pour lutter contre les effets secondaires

(globe vésical, diarrhée…).

En cas d’échec des traitements médicamenteux, une exploration par fibroscopie est indiquée et en fonction

des résultats une chirurgie anti reflux peut être discutée.



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4.3.2.11 Prévention et traitement des complications respiratoires (encombrement et pneumopathies de déglutition)

La lutte contre les fausses-routes alimentaires et le reflux gastro-œsophagien est fondamentale. La

vaccination contre la grippe saisonnière et le pneumocoque est indiquée.

La lutte contre les fausses-routes salivaires comprend le positionnement de la tête et l’utilisation de patch de

scopolamine (ou de belafit orale). Le traitement par injection de toxine des glandes salivaires peut être

discuté.

Chez les enfants présentant un encombrement sévère et/ou des pneumopathies de déglutition, on

recommande un arrêt d’alimentation orale et la mise en place d’une gastrostomie d’alimentation et

l’utilisation d’un aspirateur de mucosités. Sur le plan médicamenteux, aucune étude n’a montré l’efficacité

d’un quelconque traitement. Cependant, des traitements inhalés à base d’anticholinergiques pour réduire la

production de sécrétion, ou à base de traitements anti-asthmatiques lors d’hyperréactivité bronchique

(Ventoline®) associée ont pu être proposés.

En cas d’infections respiratoires récurrentes, une antibiothérapie continue orale ou inhalée peut

occasionnellement se discuter. Par exemple, la mise en place d’une antibiothérapie alternée (amoxicilline,

amoxicilline/acide clavulanique, sulfamethoxazole/triméthoprime, en l’absence d’allergie connue ou

macrolides). Les fluidifiants sont contre-indiqués.

En parallèle, on recommande chez tout enfant présentant un encombrement sévère et/ou des

pneumopathies de déglutition de la kinésithérapie respiratoire ou l’intensification de celle-ci, ainsi que le

positionnement en décubitus ventral ou luge permettant un drainage bronchique nocturne.

Dans certains cas, les parents sont formés à des techniques instrumentales de désencombrement telles que

le Cough Assist®, le Percussionnaire® ou les relaxateurs de pression.

La ventilation non invasive nocturne et/ou une oxygénothérapie peuvent se discuter au cas par cas. Les

indications de telles prises en charges doivent toujours se faire dans le cadre de réunions de concertation

pluridisciplinaire.

La récidive d’infections respiratoires doit faire penser à une possible compression de l’axe trachéo-

bronchique par la déformation scoliotique rachidienne.

4.3.2.12 Traitements chirurgicaux

Toute intervention doit être réalisée en milieu hospitalier en lien avec l’équipe spécialisée du centre de

référence. Le risque anesthésique est a priori plus important chez ces patients qui peuvent présenter des

complications respiratoires (risque d’apnées ou d’hypoventilation post-anesthésie).

Le seuil de la douleur peut être élevé, ce qui peut entraîner un retard de diagnostic des complications

postopératoires.

Du fait de stéréotypies et de la dénutrition fréquente, la cicatrisation peut être retardée et/ou compliquée par

des surinfections.

La chirurgie de la scoliose et de la luxation de hanche doit être faite par une équipe entraînée à la chirurgie

des scolioses neurologiques (risque plus élevé de complications respiratoires et neurologiques ainsi que

d’infection du site opératoire).

La mise en place de la gastrostomie percutanée doit également être réalisée par des équipes entrainées à

ces techniques dans le contexte du polyhandicap.

Les actes, produits ou prestations non remboursés doivent également être signalés dans le PNDS. Les

produits ou prestations non remboursés peuvent également faire l’objet d’une prise en charge ou d’un

remboursement par l’Assurance maladie, à titre dérogatoire et pour une durée limitée, après avis ou

recommandation de la HAS et consultation de l’ANSM, s’il n’existe pas d’alternative appropriée et à condition



Avril 2017

31

que leur utilisation soit indispensable à l'amélioration de l'état de santé du patient ou pour éviter sa

dégradation4.

4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas)

Nous partons d’un constat d’un réel besoin pour les patients et leur entourage proche qui vise à améliorer la

prise en charge des patients dans leur globalité.

Meilleure est la prise en charge médicale, paramédicale et éducative, meilleur est le confort du patient. Il est

utile de rappeler que la prise en charge précoce de certains symptômes permet de mieux appréhender les

complications, voire éviter des hospitalisations. Tous ces apprentissages sur la maladie passent par une

compréhension et une éducation des parents pour anticiper et gérer des situations parfois très compliquées.

Pour monter le projet d’éducation thérapeutique et l’appliquer, un coordonnateur de soins est associé aux

consultations du neurologue pédiatre. Cette consultation « à 2 voix » est un réel besoin des parents et

s’apparente à une pédagogie de la diplomatie où l’écoute et la parole permettent de débloquer des

situations. Il s’agit d’un partenariat entre les professionnels et les familles et nécessite un diagnostic éducatif

et des entretiens individuels, sur place lors des consultations chez les professionnels, avec un suivi par

téléphone.

Chaque personne est singulière, chaque situation unique. Cet accompagnement personnalisé est

bienveillant et aide la famille du patient à prendre des décisions pour des soins qui sont parfois lourds et

compliqués, de sorte à améliorer la qualité de vie du patient et a fortiori, celui de ses proches. Il aide aussi la

famille pour des choix qui concerne le projet de vie, l’orientation, la transition ou les aides pour les dossiers

administratifs et aides techniques.

Les programmes d’éducation thérapeutique des enfants atteints du syndrome de Rett plus spécifiques sont

en cours d’élaboration et reposent sur des outils adaptés aux besoins et aux attentes des parents, grands-

parents, fratrie, aidants qui les accompagnent au quotidien.

4 Article L. 162-17-2-1 du Code de la sécurité sociale (CSS)



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32

Ses objectifs sont d’aider la famille à :

Comprendre la maladie ;

Comprendre les traitements, leurs effets indésirables éventuels et les précautions à prendre ;

Savoir agir et réagir au quotidien face à des situations particulières ;

Éviter certaines complications ;

Maitriser les gestes techniques (aspiration de mucosités, manœuvres de désencombrement,

alimentation, installation, gestion des mouvements anormaux) liés à la prise en charge de la

maladie.

Les thèmes proposés pour l’ETP concernent des symptômes spécifiques associés au syndrome de Rett.

Chaque parcours étant différent, le patient doit être au cœur des préoccupations et mis au centre du

dispositif. La priorisation des besoins et des compétences à acquérir sont évalués en fonction de chaque

patient et selon la sévérité de l’état clinique.

Les sessions proposées portent sur :

Adaptation de l’alimentation, des prises alimentaires et gestion des troubles digestifs courants ;

Prévention et traitement de la constipation et de la dysmotricité digestive basse ;

Prévention et prise en charge des troubles ventilatoires et des pathologies respiratoires ;

Prise en charge des mouvements anormaux, phénomènes paroxystiques et crises épileptiques ;

Les soins au quotidien : hygiène, soins, médicaments ;

Adaptation des installations autour de l’enfant et de son environnement ;

La transition enfant/adulte.

La conception d’un programme ETP est centrée sur les besoins et les réalités du patient dans le cas de

comorbidites et de polypathologies telles qu’on peut les retrouver dans le syndrome de Rett.

4.5 Recours aux associations de patients

Les coordonnées de l’association nationales pour le syndrome de Rett sont données aux familles.

Association Française du Syndrome de Rett (AFSR)

Adresse : 264 rue du Champ Monette - 60600 Agnetz

Mail : [email protected]

Tél : 09 72 47 47 30

Site : https://afsr.fr/

mailto:[email protected]

https://afsr.fr/



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5 Suivi

5.1 Objectifs

Il n’existe pas de traitement curatif spécifique au syndrome de Rett

Les objectifs du suivi sont donc de prévenir les complications et de traiter les différentes comorbiditées de la

maladie.


Le suivi est le plus souvent coordonné par le neurologue pédiatre, pédiatre, neurologue ou neuro-généticien

d’un centre de référence ou de compétences prenant en charge les polyhandicaps d’origine génétique. Le

suivi est mis en place en relation avec le pédiatre ou le médecin traitant et les médecins spécialistes en

fonction des atteintes et comorbidités présentes.

Le suivi implique aussi des liens étroits avec tous les professionnels assurant la prise en charge

paramédicale, psychologique, sociale et éducative.

Le suivi repose sur une coopération pluridisciplinaire, coordonnée par un médecin des centres de référence

ou de compétences et fait intervenir :

Des médecins de plusieurs disciplines : pédiatre, pédopsychiatre, généticien, gastro-

entérologue, pneumologue, endocrinologue, chirurgien orthopédiste, réanimateur, spécialiste du

sommeil, médecin de médecine physique et réadaptation, ophtalmologiste ;

D'autres professionnels et paramédicaux : infirmier, kinésithérapeute, psychologue,

psychomotricien, orthophoniste, diététicien, éducateur, orthodontiste, orthoptiste, assistant social,

éducateur, AMP ;

Des professionnels non médicaux.

La prise en charge globale des patients concerne de nombreux professionnels en ville et à l’hôpital. Ces

professionnels sont médicaux, paramédicaux et psychologues. Tous les professionnels travaillent

conjointement avec le médecin référent. Sont aussi impliqués les CAMSP, SESSAD, IMP, IME, MAS, FAM

et toute structure intervenant auprès de l’enfant ou de l’adulte.

Les associations de patients peuvent être de bons conseils et ont toute leur place pour aider à

l’accompagnement des familles et les soutenir.

Un accompagnement psychologique peut être proposé à la famille si elle en ressent le besoin.



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34

5.3 Rythme et contenu des consultations

Figure : La grande flèche bleue indique l’âge de l’enfant (en années) au cours du suivi. L’âge médian au diagnostic du

syndrome de Rett classique : 2,7 ans (intervalle2,0-4,1) et l’âge médian au diagnostic du syndrome de Rett atypique

3.8 ans (intervalle 2,3-6,9) sont indiqués par une flèche verticale bleue.

Le suivi de la croissance (poids, taille, BMI et PC) se fait tous les 6 mois jusqu’à 4 ans puis tous les ans jusqu’à 14 ans,

puis tous les 2 ans ; l’objectif de ce suivi est d’identifier une cassure de la courbe pondérale et/ou staturale. L’objectif de

BMI est au 25e percentile.

(1) La consultation de génétique est ponctuelle pour permettre l’identification de la mutation MECP2, et doit être répétée

en cas de nouvelle grossesse.

(2) La consultation neuropédiatrique doit être semestrielle jusqu’à l’âge de 4 ans puis tous les ans jusqu’à l’âge de 16

ans, puis relayée par la consultation en neurologie

(3). La transition doit être abordée à partir de 12-14 ans.

Elle comprend systématiquement : a) Examen neurologique avec recherche de déformations orthopédiques précoces

(équin, scoliose, cyphose, asymétrie du bassin, luxation de hanche) ; b) Évaluation de l’intensité des stéréotypies : dans

la bouche (majoration du reflux), déformations-ulcérations des mains ; c) Évaluation des crises d’épilepsie et EEG de

sieste si nécessaire ; d) Évaluation des troubles du comportement : cris, agitation ; e) Dépistage des troubles de

l’endormissement, des réveils nocturnes et de l’inversion du rythme veille-sommeil, troubles respiratoires diurnes ou

nocturnes (ronflement, apnées) ; f) Recherche de régurgitations, difficultés alimentaires, pleurs fréquents, constipation ;

g) Recherche de fausses-routes, pneumopathies de déglutition et/ou encombrement chronique.

(4) La consultation en médecine physique est également annuelle afin de compléter la recherche de déformations or-

thopédiques précoces (équin, scoliose, cyphose, asymétrie du bassin, luxation de hanche) avec des radiographies du

bassin et du rachis tous les ans en fonction des signes cliniques. Le médecin de médecine physique est en lien avec

l’appareilleur pour prescrire, adapter et suivre les appareillages (siège coque, verticalisateur, attelles anti-équins, or-

thèses de coudes, matelas..).



Avril 2017

35

(5) Le dépistage du QTc long par un ECG ; s’il existe un allongement du QTc, un avis et un suivi cardiologique doivent

être proposés. Si l’ECG est normal, il faut le passer tous les 3 ans.

(6) La consultation en endocrinologie est systématique à partir de l’âge de 4 ans afin de dépister une ostéoporose. Elle

comporte une évaluation diététique des apports nutritionnels et en calcium, un bilan phosphocalcique (sang et urine),

une ostéodensitométrie tous les 1 à 2 ans.

(7) La consultation en gynécologie doit être mise en place dès la puberté avec un suivi systématique tous les 2 ans,

dans le cadre de la prévention du cancer du col de l’utérus et la discussion d’une contraception.

(8) La consultation en gastro-entérologie pédiatrique n’est pas systématique. Il est souhaitable qu’elle s’inscrive dans le

cadre d’une consultation multidisciplinaire. L’avis du gastro-entérologue est justifié en cas de a) stagnation pondérale

+++ > 6 mois et dénutrition sévère; b) si reflux gastro-œsophagien résistant aux IPP; c) Si fausses-routes et/ou compli-

cations respiratoires faisant discuter une gastrostomie percutanée; d) si constipation résistante aux traitements usuels.

En cas d’initiation du suivi en gastro-entérologie pédiatrique, il convient de revoir l’enfant tous les 6 mois. Aucun examen

complémentaire n’est obligatoire dans la cadre de la consultation. Le TOGD et la fibroscopie sont discutés au cas par

cas.

(9) La consultation du sommeil n’est pas systématique. Elle est indiquée en cas de troubles du sommeil sévères résis-

tants à la mélatonine et à la prescription d’IPP accompagnés ou non de troubles ventilatoires. En fonction de l’habitude

de l’équipe, l’évaluation des troubles du sommeil comprendra un agenda de sommeil et une actimétrie. Certaines

équipes proposent d’emblée une polysomnographie.

(10) La consultation en pneumologie pédiatrique n’est pas systématique. Il est souhaitable qu’elle s’inscrive dans le

cadre d’une consultation multidisciplinaire. L’avis du pneumologue est justifié en cas a) de pneumopathies de déglutition

à répétition (n>2) ; b) d’encombrement chronique résistant au traitement par IPP ; c) discussion d’appareillage de désen-

combrement ou autres thérapeutiques. En cas d’initiation du suivi en pneumologie pédiatrique, il convient de revoir

l’enfant tous les 6 mois.

(11) La consultation en orthopédie n’est pas systématique et doit être indiquée en cas de déformation orthopédique

sévère et évolutive malgré des appareillages adaptés. Idéalement elle doit être couplée à la consultation de médecine

physique. Elle est accompagnée de radiographies du bassin couché et du rachis de face et de profil couché et assis tenu

avec d’autres imageries ostéo-articulaires en fonction des points d’appel cliniques. Elle comporte une évaluation neuro-

orthopédique et fonctionnelle. Elle permet de discuter d’éventuelles chirurgies : ténotomie, arthrodèse, injection toxines

botuliques.

(12) La consultation chez le dentiste a pour but de donner des conseils de bonne hygiène bucco-dentaire et de dépister

des complications. Les soins dentaires peuvent être réalisés sous MEOPA dans des structures adaptées (à l’hôpital ou

en libéral) qui peuvent accueillir des personnes handicapées. Un suivi tous les 2 ans est recommandé en l’absence de

signes d’appel.

(13) La consultation ophtalmologique est indispensable dès la récupération du contact visuel : elle vise à étudier de la

poursuite oculaire, de l’oculomotricité, la recherche d’un strabisme (exotropie, ésotropie), d’une apraxie oculomotrice,

d’un trouble oculomoteur intermittent (exophorie, ésophorie, insuffisance de convergence) de la réfraction (nombreuses

anomalies) et examen du fond d’œil. En l’absence d’anomalie, le suivi n’est pas indiqué.

(14) La consultation par l’assistante sociale : suivi du projet éducatif et rééducatif en milieu familial et ou institutionnel.

Coordination avec la MDPH, évaluation des aides à apporter, suivi du projet familial et/ou institutionnel éducatif, réédu-

catif, occupationnel, dossier MDPH, mise en place d’aides humaines et/ou aides techniques si besoin, l’orientation à

l’âge adulte, la recherche d’une structure adaptée, la mise en place d’une mesure de protection juridique …

5.4 Examens complémentaires

Les examens complémentaires sont indiqués sur orientation clinique :

Le dosage des antiépileptiques n’est pas systématique en contrôle des crises. En revanche, en cas

d’aggravation des crises sous traitement, certains dosages médicamenteux (dépakinémie, tégrétolémie)

peuvent permettre d’ajuster le dosage. À l’inverse, en cas de signes cliniques (neurologiques et extraneuro-

logiques anormaux) sous antiépileptiques, il convient de faire le dosage des antiépileptiques.

Le bilan biologique est recommandé de façon annuelle.

Hémoglobine, ferritine, numération formule sanguine, albumine, préalbumine, protidémie,

ionogramme sanguin, créatinine



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25 OH, vitamine D, calcium, phosphore, phosphatase alcaline, calciurie, créatininurie sur une

miction (avec calcul du ration calcium/créatinine)

Si le BMI < 25e centile ou prise d’antiépileptiques, accompagné du dosage d’acide folique et de vitamine

B12.

Si la patiente poursuit un régime cétogène, accompagné d’un bilan lipidique (cholestérol, triglycéride),

hépatique (AST, ALT, GGT, bilirubine totale et conjuguée) et pancréatrique (amylase, lipase).

Si la patiente reçoit plus de 50% de ses apports caloriques par voie entérale (sonde entérale ou gas-

trostomie) :

Hémoglobine, ferritine, numération formule sanguine,

Albumine, protidémie, ionogramme sanguin, urée, créatinine,

Bilan hépatique complet,

25 OH, vitamine D, calcium, phosphore, phosphatase alcaline, magnésium calciurie, créatininurie

sur une miction (avec calcul du ration calcium/créatinine).



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Annexe 1. Liste des participants

Ce travail a été coordonné par le Pr Nadia Bahi-Buisson, Centre de référence de Déficience intellectuelles

de causes rares (Multisite AP-HP, Pitié-Salpêtrière dirigé par le Pr Delphine Héron), et par le P

r Christophe

Philippe Centre de référence des Anomalies du développement de l’Est, CHU Dijon (CLAD Est dirigé par Pr

Laurence Faivre, CHU Dijon).

Ont participé à l’élaboration du PNDS :

Rédacteurs

Pr Nadia Bahi-Buisson, neuropédiatre, Paris

Pr Christophe Philippe, généticien biologiste, Dijon

Groupe de travail multidisciplinaire D

r Alessandro Amaddeo, pneumologue pédiatre, Paris

Pr Dominique Brémond-Gignac, ophtalmologiste, Paris

Elisabeth Célestin, assistante parcours de santé Paris

Pr Brigitte Fauroux, pneumologue pédiatre, Paris

Pr Agnès Linglart, endocrinologue pédiatre, Paris

Dr Lofti Miladi, chirurgien orthopédiste pédiatrique, Paris

Pr Mathieu Milh, neuropédiatre, Marseille

Dr Marlène Rio, généticien clinicien, Paris

Dr Robert Rubinsztajn, réanimateur pédiatre, Paris

Livio de Sanctis, neuropsychologue, ingénieur du sommeil, Paris

Dr Cécile Talbotec, gastro-entérologue pédiatre, Paris

Groupe de lecture P

r Thierry Bienvenu, généticien biologiste, Paris

Dr Perrine Charles, neurologue, Paris

Pr Jean-Christophe Dubus, pneumologue pédiatre, Marseille

Pr Patricia Franco, neuropédiatre, spécialiste du sommeil, Lyon

Dr Marie Hully, neuropédiatre, Paris

Sixtine Jarde, assistante sociale, Paris

Pr Sylvie Odent, généticien - coordonnatrice CLAD-Ouest, Rennes

Pr Thierry Odent, chirurgien orthopédiste pédiatrique, Tours

Dr Sylviane Peudeunier, neuropédiatrie, Brest

Pr Nicole Philip, généticien clinique - coordonnatrice CLAD-Sud-PACA, Marseille

Pr Vincent des Portes, neuropédiatre – coordonnateur CRMR Déficiences intellectuelles de causes rares,

Lyon

Dr Celia Rech, médecine physique et réadaptation, Paris

Véronique Richard, coordinatrice espace maladies rares, maladies chroniques et handicap, Paris

Membres ou consultants spécialistes hors sites D

r Isabelle Fontaine, médecin généraliste en IME, Île-de-France

Association Française du Syndrome de Rett Mme Mélanie Sembeni, présidente Mme Sophie Bourdon, vice-présidente

Déclarations d’intérêt

Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt.



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Annexe 2. Coordonnées du (des) centre(s) de réfé-rence, de compétence et de(s) l’association(s) de pa-tients

Association Française du Syndrome de Rett (AFSR)

264 rue du Champ Monette

60600 Agnetz

Mail : [email protected]

Tél : 0972474730

Site : https://afsr.fr/

mailto:[email protected]

https://afsr.fr/



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Annexe 3. Critères diagnostiques

Tableau 1 : Critères diagnostiques du syndrome de Rett (2010)

Envisager le diagnostic de syndrome de Rett quand il existe une décélération de la croissance du

périmètre crânien en post-natal

Critères nécessaires pour le Rett classique ou typique

1. Une période de régression suivie d’une phase de récupération ou de stabilisation a

2. Tous les critères majeurs et exclure les critères d’exclusion

3. Les critères accessoires sont fréquemment observés mais non nécessaires au diagnostic

Critères nécessaires pour le Rett atypique ou variant

1. Une période de régression suivi d’une phase de récupération ou de stabilisation a

2. Au moins 2 des 4 critères majeurs

3. Au moins 5 des 11 critères accessoires

Critères majeurs

1. Perte partielle ou complète de l’utilisation volontaire des mains

2. Perte partielle ou complète du langage acquis b

3. Troubles de la marche : altération (marche dyspraxique ou “pseudo-marche”) ou absence de

marche

4. Stéréotypies manuelles telles que le serrage des mains, applaudissement ou tapotement, mains

dans la bouche ou automatismes de lavage ou de frottement des mains

Critères d’exclusion pour le Rett classique ou typique

Lésions cérébrales secondaires à un traumatisme (péri ou postnatale), maladies

neurométaboliques, ou infection sévère avec conséquences neurologiques c

2. Développement globalement anormal pendant les 6 premiers mois de vie d

Critères accessoires pour le diagnostic du syndrome de Rett

1. Troubles ventilatoires pendant la veille

2. Bruxisme pendant la veille

3. Troubles/altération du sommeil

4. Anomalies du tonus musculaire

5. Troubles vasomoteurs périphériques

6. Cyphose/Scoliose

7. Retard de croissance

8. Pieds et mains petits et froids

9. Accès de rire ou de cris inappropriés

10. Diminution de la réponse à la douleur

11. Communication visuelle intense - “pointage visuel”

a Sachant que les mutations dans MECP2 sont parfois identifiées chez des enfants avant la survenue de la régression,

le diagnostic de syndrome de Rett « possible » doit être donné chez les enfants de moins de 3 ans qui n’ont pas perdu d’acquis mais ont d’autres signes suggérant le syndrome de Rett. Ces enfants doivent être réévalués tous les 6-12 mois, à la recherche d’une éventuelle régression. Si une régression est diagnostiquée, le diagnostic doit être changé en « syn-drome de Rett définitif ». Toutefois, si l’enfant ne présente aucune régression à l’âge de 5 ans, le diagnostic de syn-drome de Rett clinique doit être questionné.

b Cet item évalue la perte du langage acquis et pas strictement l’acquisition de mots ou d’association de mots. De ce fait,

si un enfant a acquis un babillage puis le perd, on considère qu’il a perdu le langage

c Il faut éliminer ces hypothèses par l’anamnèse complétée d’un examen neurologique, ophtalmologique, une IRM céré-

brale

d L’existence d’un décalage des acquisitions pendant les 6 premiers mois et/ou d’une hypotonie est courante dans le

syndrome de Rett et ne constitue pas un critère d’exclusion.

e Si un enfant présente ou a présenté un critère accessoire dans son histoire, il faut le considérer. En effet, la plupart de ces signes sont âge-dépendants et se manifestent ou sont plus prévalent à certains âges. De ce fait, le diagnostic de Rett atypique est souvent plus facile chez les filles plus âgées par rapport aux plus jeunes. On considère que pour les plus jeunes (avant 5 ans), qui ont présenté une période de régression et plus de 2 critères majeurs mais qui n’a pas les 5/11 critères accessoires, le diagnostic de « Rett atypique probable » doit être proposé. Ce diagnostic doit être réévalué tous les 6 mois/1an.



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Tableau 2 : Critères diagnostiques des syndromes de Rett atypiques (2010)

Arbre décisionnel pour le diagnostic des syndromes de Rett atypiques



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Annexe 4. Échelles de sévérité de la maladie

Tableau 3 : Évaluation de Rett Syndrome Gross Motor Scale

Items Niveau d’assistance

Maximal (0 point)

Modéré (1 point)

Minimal (2 points)

Absent (3 points)

1. Assis sur le sol pendant 10 secondes

2. Assis sur une chaise pendant 10 secondes

3. Assis sur un tabouret pendant 10 secondes (pas de dossier)

4. Passage de la position assise à debout

5. Tenue debout 3 secondes



8. Marche 10 pas

9. Pas sur le côté

10. Tourner

11. Marcher sur une pente

12. Enjamber un obstacle (de la hauteur d’un pied de porte)

13. Se mettre debout à partir de la position assise au sol

14. Se pencher pour toucher le sol puis se relever

15. Courir

Calcul du score de sévérité clinique

Items à additionner Score

Total Tous les items ___ / 45

Sous-échelle « Assis » 1, 2, 3 ___ / 9

Sous-échelle « Debout et marche » 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14 ___ / 27

Sous-échelle « Challenge » 8, 9, 15 ___ / 9



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Tableau 4 : Mesure du score de sévérité clinique du syndrome de Rett (CSS)

Le CSS permet d’évaluer le score de 13 domaines (âge à la régression, age du début des stéréotypies, degré de

décélération de la croissance du périmètre crânien, statut de croissance (BMI), station assise, capacité à marcher,

utilisation des mains, scoliose, capacité à vocaliser/verbaliser, contact visuel, respiration périodique, température des

mains et des pieds et la présence de crises). Le score total varie de 0 à 58 avec des scores plus élevés représentant

une plus grande sévérité clinique.

Manifestation Score Définition

Age du début de la régression 1 >30 mois

2 18 mois à 30 mois

3 12 mois à <18 mois

4 6 mois à <12 mois

5 <6 mois

Croissance somatique 0 Pas d’anomalie de la croissance

1 Décroissance du BMI >1SD (11th-25

th %)

2 Décroissance du BMI >2SD (5th-10

th %)

3 Décroissance du BMI >3SD (<5th

%)

4 Décroissance du BMI >4 SD (<<5th %)

Croissance du périmètre crânien 0 Décélération absente ou minimale (0-1 centile,)

1 Décélération >2 centiles , périmètre crânien >10ème

après 24 mois

2 2nd

-10e centile après 24 months

3 2nd

-10e centile avant 24 mois

4 <2nd

centile avant 24 mois

Capacité à tenir assis 0 Station assise acquise < 8 mois

1 Station assise avec un décalage de son acquisition >8 mois



4 Perdue

5 Jamais acquise

Ambulation 0 Acquise <18 mois / démarche apraxique

1 18 mois <Acquise seule<30 mois

2 >30 mois, marche seule

3 >50 mois, marche avec aide

4 Perdue

5 Jamais acquise

Utilisation des mains 0 Acquise et conservée

1 Capacité à tenir un objet acquise normalement (avant 6-8 mois) &

partiellement conservée

2 Capacité à tenir un objet acquise tardivement (>10 mois) & partiellement

conservée

3 Capacité à tenir un objet acquise & totalement perdue

4 Jamais acquise

Scoliose 0 Absence

1 10 à <20

0

2 200 à <40

0

3 400 à <60

0

4 ≥600

5 Chirurgie

Language 0 Préservé, contextuel

1 Seulement des petites phrases

2 Mots isolés

3 Vocalisation, babillage



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4 Cris

Communication non verbale 0 Préservée & interactive (pointage adapté avec le doigt ou les yeux)

1 Bon contact maintenu (≥30 seconds)

2 Contact visuel intermittent (5 secondes à <30 secondes)

3 Contact visuel peu soutenu (<5 secondes)

4 Perdue et jamais récupérée

5 Absente

Dysfonction respiratoire 0 Absente

1 Hyperventilation minimale et/ou apnée (<10% du temps)

2 Hyperventilation intermittente et/ou apnée (50 % du temps)

3 Hyperventilation constante et/ou apnée sans cyanose (100% du time)

4 Hyperventilation constante ou apnée avec cyanose

Symptômes dysautonomiques 0 Absents

1 Extrémités roses mais tièdes

2 Extrémités marbrées et froides

3 Extrémités bleu-violettes et mains ou pieds froids

4 Extrémités bleu-violettes et mains et pieds froids

Age du début des stéréotypies 0 ≥10 ans

1 36 mois à <10 ans

2 18 à <36 mois

3 12 à <18 mois

4 <12 mois

Epilepsie/Crises (fréquence) 0 Absent

1 < 1/ mois

2 < 1/ semaine à 1/ mois

3 1/ semaine

4 > 1/ semaine

5 Spasmes infantiles



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Tableau 5 : Adaptation de l’échelle d’impression clinique globale (CGI) avec les items de

l’échelle de sévérité clinique du syndrome de Rett (RCSS) - CSS: Clinical Severity Scale -

CGI-S : Clinical Global Impression Scale-Severity

Domaines cliniques

CGI-S: 1 CGI-S: 2 CGI-S: 3 CGI-S: 4 CGI-S: 5 CGI-S: 6 CGI-S: 7

(CSS =0) (CSS <5) (CSS 5-10) (CSS 10-20) (CSS 20-25) (CSS 25-35) (CSS 35-

40)

Langage/ Communi-cation

Normal Adapté Peut avoir des atypies telles que des persévéra- tions/ écholalie/ difficultés à la lecture

Phrases Peut avoir une écholalie

<5 mots Babillage Capacité à faire des choix 25-50%

Aucun mot Babillage Capacité à faire des choix ≤25%

Vocalisa- tions Cris occasion- nels Aucun choix ou rares choix

Aucun mot Aucun Vocalisa- tions Cris Aucun choix

Locomotion Normale Normal, peut avoir quelques signes de dystonie/ataxie/dyspra- xie à l’examen clinique attentif

Marcher, monter les escaliers, courir Peut faire du vélo ou courir

Marche autonome, incapable d’utiliser les escaliers ou de courir

Marche avec assistance

Debout avec ou sans support Peut marcher avec aide Assise seule ou avec support

Ne tient pas assise, ni debout

Utilisation des mains

Complète-ment normale

Normal, peut avoir quelques difficultés de motricité fine

Pince Bilaterale. Peut utiliser un crayon mais a des troubles de la motricité fine (i.e. tremble-ments)

Peut atteindre des objets, ratisser empoigner ou pince unilaterale Peut utiliser des couverts/ tasse

Peut atteindre mais n’attrape pas l’objet

Atteint rarement l’objet , n’attrape pas

Absent

Social (Contact visuel)

Normal Contact visuel occasionnel Evitement

Contact visuel approprié > 30 sec

Contact visuel <20 secs

Contact visuel <10 secs

Contact visuel, Inconsé-quent 5 secs

Aucun contact visuel

Dysautono-mie Absent Minimale Anomalies respiratoires absentes ou minimales (<5% du temps d’observa-tion) et extrémités chaudes et roses

Dysrythmie respiratoire <50% temps d’observa-tion Pas de Cyanose Extrémités tièdes et roses

Dysrythmie respiratoire 50% temps d’observa-tion Pas de Cyanose Extrémités tièdes et roses

Dysrythmie respiratoire 50%-100% temps d’observa-tion, parfois avec cyanose Extrémités froides et parfois bleues

Dysrythmie respiratoire Constantes avec cyanose Extrémités froides et parfois bleues, marbrées

Crises épileptiques

Absentes Absentes ou controlées

Absentes, avec ou sans traitement

Mensuellesà hebdoma-daires

Hebdoma-daires Hebdoma-daires à quotidien-nes

Quotidien-nes

Attention Entièrement normale

Inattention occasionnel-le

Attentive à la conversa-tion et suit un ordre

50-100% du temps d’observa-tion

50% du temps d’observa-tion

< 50% du temps d’observa-tion

0%



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Tableau 6 : Échelle motrice – Comportement – Activité Cette échelle comporte 37 scores ordinaux dans 3 domaines : orofacial/respiratoire (7 items), et moteur/physique (14

items). Cotations : 0 - Normal ou jamais ; 1 - Léger ou rare ; 2 : Modéré ou occasionnel ; 3 - Marqué ou fréquent ; 4 -

Très sévère ou constant.

Le score total s’étend de 0 à 148, avec le score le plus élévé correspondant à une sévérité la plus importante.

Comportement et social

1. Régression des acquis moteurs 0 1 2 3 4

2. Régression des acquis verbaux 0 1 2 3 4

3. Mauvais contact visuel 0 1 2 3 4

4. Absence d’intérêt soutenu 0 1 2 3 4

5. Cris, irritabilité 0 1 2 3 4

6. Hyperactivité / passivité excessive 0 1 2 3 4

7. N’atteint pas les objets ou les personnes 0 1 2 3 4

8. Ne suit pas de commandes verbales 0 1 2 3 4

9. Difficultés alimentaires 0 1 2 3 4

10. Difficultés de mastication 0 1 2 3 4

11. Propreté non acquise 0 1 2 3 4

12. Masturbation 0 1 2 3 4

13. Automutilation (s’arrache les cheveux, les oreilles) 0 1 2 3 4

14. Comportement agressif (crache, jette se tape la tête) 0 1 2 3 4

15. Crises 0 1 2 3 4

16. Apparente insensibilité à la douleur 0 1 2 3 4

Sous-total

Orofacial/respiratoire

1. Troubles du langage 0 1 2 3 4

2. Bruxisme 0 1 2 3 4

3. Blocage de la respiration / blockpnée 0 1 2 3 4

4. Hyperventilation 0 1 2 3 4

5. Incontinence salivaire/Expulsion d’air/salivé 0 1 2 3 4

6. Objets et mains dans la bouche 0 1 2 3 4

7. Auto- ou hétéromutilation par morsure 0 1 2 3 4

Sous-total

Comportement moteur/physique

1. Maladresse/défaut d’utilisation des mains 0 1 2 3 4

2. Stéréotypies à type de lavage, applaudissement 0 1 2 3 4

3. Ataxie/apraxie (troubles de la marche) 0 1 2 3 4

4. Balancement du tronc 0 1 2 3 4

5. Crises oculogyres 0 1 2 3 4

6. Bradykinésie 0 1 2 3 4

7. Dystonie 0 1 2 3 4

8. Hypomimie 0 1 2 3 4

9. Scoliose 0 1 2 3 4

10. Myoclonus 0 1 2 3 4

11. Chorée/athétose 0 1 2 3 4

12. Hyperréflexie 0 1 2 3 4

13. Troubles vaso-moteurs 0 1 2 3 4

14. Stéréotypies à type de lavage, applaudissement

Sous-total

Total



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Tableau 7 : Check-list du Rett Syndrome Behaviour Questionnaire Le Rett Syndrome Behavioural Questionnaire (RSBQ) est une échelle de 42 items développée pour évaluer

les caractéristiques du comportement et des émotions des patientes Rett. Les items sont gradés de 0 à 2, où

0 indique que le comportement est absent (ou que l’affirmation n’est pas vraie), 1 parfois présent (ou

l’affirmation est parfois vraie) et 2 souvent présent (ou l’affirmation est souvent vraie). L’échelle est divisée

en 8 sous-échelles : humeur générale, anomalies respiratoires, comportement des mains, mouvements

répétitifs de la face, balancement du corps et visage sans expression, comportements nocturnes,

frayeur/anxiété, et station debout/assise.

Domaine 1 : Humeur générale

1. Changements brutaux d’humeur 0 1 2

2. Accès de cris sans raison apparente pendant la journée

3. Accès de tristesse / repli sur elle sans raison apparente

4. Accès de pleurs inconsolables sans raison apparente

5. Phase d’irritabilité sans raison apparente

6. Cris intenses pendant de longues périodes sans pouvoir être consolée

7. Elle se comporte moins bien que d’habitude, certains jours, certaines périodes

8. Vocalise sans raison apparente

Domaine 2 : Problèmes respiratoires

9. Elle retient sa respiration parfois

10. Elle avale de l’air

11. Elle a l’abdomen plein d’air, parfois douloureux

12. Elle a des périodes où elle respire vite et profondément

13. L’air ou la salive sont expulsés de la bouche avec force

Domaine 3 : Comportement des mains

14. N’utilise pas ses mains pour une préhension volontaire

15. Répertoire restreint des mouvements des mains

16. Mouvements des mains uniformes et monotones

17. Le temps passé à regarder les objets est supérieur à celui passé à prendre ou manipuler les objets

18. A des difficultés à interrompre ou stopper les mouvements des mains répétitifs

19. Fait des siestes fréquentes pendant la journée

Domaine 4 : Mouvements répétés de la face

20. Fait des grimaces avec la bouche

21. Fait des mouvements répétitifs avec la langue

22. Fait des expressions de grimace avec le visage

Domaine 5 : Mouvements du corps et visage sans expression

23. Balancements du tronc de façon répétitive

24. Visage sans expression

25. Se balance lorsque les mains sont bloquées

26. Semble regarder à travers les personnes à distance

27. Utilise la fixation visuelle pour exprimer ses sentiments, ses souhaits et ses besoins

28. Tendance à mettre ses mains sur la ligne médiane au niveau du menton ou du thorax

Domaine 6 : Comportements nocturnes

29. Accès de cris sans raison apparente pendant la nuit

30. Accès de pleurs inconsolables sans raison apparente pendant la nuit



Avril 2017

47

31. Accès de rires sans raison apparente pendant la nuit

Domaine 7 : Anxiété/Terreur

32. Accès de panique apparente

33. Accès de terreur/anxiété dans des situations non familières

34. Semble effrayée quand il y a des changements soudains de la position du corps

35. Certaines parties du corps sont par moment maintenues rigides

Domaine 8 : Station debout / assise

36. Marche avec les jambes raides

37. Bien qu’elle tienne debout seule, elle cherche à s’appuyer sur des objets ou des personnes

Domaine 9 : Comportements sans domaine

38. Accès de rire sans raison apparente dans la journée

39. Change la direction du regard avec une rotation horizontale lente de la tête

40. Fait des mouvements répétitifs avec les mains séparées

41. Semble isolée

42. A des blessures de mains en raison des mouvements stéréotypés répétés des mains



Avril 2017

48

Annexe 5. Courbes de croissance

1/ Courbes de croissance

1-A Le poids des filles Rett (en bleu) comparé à une population de référence (en orange). 1-B La taille des filles Rett (en bleu) comparée à une population de référence (en orange).



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1-C Le périmètre crânien des filles Rett (en bleu) comparé à une population de référence (en orange). Le périmètre crânien chez les patientes Rett tombent en dessous de la population de référence à partir de l’âge de 1 an).

1-D Le périmètre crânien des filles Rett (en bleu) comparé à une population de référence (en orange). Le BMI moyen est le même que dans la population de référence mais la distribution est plus large.



Avril 2017

50

2/ Évaluation nutritionnelle

Évaluation générale des difficultés alimentaires

1/ Rythme des évaluations nutritionnelles

tous les 6 mois jusqu’à 5 ans

tous les 6 mois entre 5 et 12 ans

tous les ans à l’adolescence et l’âge adulte

2/ Évaluation nutritionnelle doit inclure

rapport de la quantité d’aliments prise

les types d’aliments

les préférences et tolérances de texture

une évaluation diététique cadrée comportant la pesée des aliments et la composition des

plats

3/ Évaluation du stress pendant les repas

• pour l’aidant ou la famille : le temps du repas

• par la présence de signes associés : pleurs, grimaces, douleurs

• par l’évaluation par observation directe ou par vidéo

4/ Évaluation des capacités à manger seul, à marcher et déglutir pendant les repas

par le compte-rendu de l’aidant ou la famille

par l’observation directe ou par vidéo d’un repas

5/ Évaluation des besoins pour une assistance pour

le positionnement de l’enfant pendant les repas

des équipements spécifiques (couverts, verres…)

la modification de la consistance de l’alimentation

Mesures anthropométriques et autres évaluations cliniques

1/ Mesures du poids et de la taille systématiques dans l’examen clinique

2/ un BMI > 25e centile dans la population générale est une bonne cible en pratique clinique (corres-

pondant au 50e centile chez les enfants Rett)

3/ Les mesures de poids et de taille doivent être reportées autant que possible sur des courbes

standards et spécifiques du syndrome de Rett

4/ Un examen bucco-dentaire pour évaluer la bonne santé bucco-dentaire des patients est néces-

saire en raison de son impact sur la prise alimentaire

5/ Bilan biologique recommandé

Hémoglobine, Ferritine, Numération Formule Sanguine, Albumine, Préalbumine,

Protidémie, Ionogramme sanguin, Créatinine

25 OH, Vitamine D, Calcium, Phosphore, Phosphatase Alcaline, Calciurie et Créatininurie

sur une miction (avec calcul du ration calcium/créatinine)

Si le BMI < 25th centile ou prise d’antiépileptiques

Vitamine B12 et folate

6/ Si le patient reçoit plus de 50% de ses apports caloriques par voie entérale (sonde entérale

ou gastrostomie),

Hémoglobine, Ferritine, Numération Formule Sanguine

Albumine, Protidémie, Ionogramme sanguin, Urée, Créatinine,

Bilan hépatique complet

25 OH, Vitamine D, Calcium, Phosphore, Phosphatase Alcaline, Magnésium, Calciurie et

Créatininurie sur une miction (avec calcul du ration calcium/créatinine)

Vitamine B12 et folate



Avril 2017

51

Évaluation des moyens pour augmenter les apports caloriques

1/ L’évaluation des besoins nutritionnels doit être réalisée de façon individuelle et adaptée à chaque pa-

tient

2/ Le meilleur indicateur des besoins caloriques peut être déduit en comparant les apports caloriques

actuels et plusieurs mesures de croissance

3/ Si le patient est en dessous du poids attendu pour l’âge, augmenter les apports caloriques jusqu’à ce

que le poids cible soit atteint

4/ Pour augmenter les calories, donner de fréquents snacks de suppléments nutritionnels hypercaloriques

5/ Il n’y a aucune évidence que le régime sans gluten soit associé à une amélioration de la croissance

des enfants Rett

6/ Il n’y a aucune évidence que le régime sans lactose soit associé à une amélioration de la croissance

des enfants Rett

Facteurs guidant l’indication d’une alimentation entérale

1/ Les bénéfices d’une gastrostomie incluent

la diminution du nombre et de la durée de repas

la réduction du nombre de pneumopathies de déglutition

l’amélioration globale de la qualité de vie de l’enfant

2/ Les indications d’une gastrostomie incluent

la prise de poids insuffisante malgré une augmentation des apports caloriques

les troubles de déglutition avec risque majeur de fausses-routes

les repas anormalement longs, sources de stress pour l’enfant et sa famille


Centre de référence des Anomalies du développement & syndromes malformatifs de

l’interrégion Est

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PNDS Syndromes de Rett et apparentés

Centre de référence Déficiences intellectuelles de causes rares Centre de référence des Anomalies du développement & syndromes malformatifs de l’interrégion Est

1

Cet argumentaire a été élaboré par les Centres de référence

Déficiences intellectuelles de causes rares

Filière DéfiScience &

Anomalies du développement et syndromes malformatifs de l’interrégion Est

Filière AnDDI-Rares &

le « Centre Rett »

Il a servi de base à l’élaboration du PNDS « Syndromes de Rett et apparentés ».

Le PNDS est téléchargeable sur le site de l’hôpital Necker Enfants Malades, Paris.

Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS)

SYNDROMES DE RETT ET APPARENTÉS

Argumentaire



2

Sommaire

Liste des abréviations ............................................................................................................ 3

Préambule ............................................................................................................................... 5

Méthode globale d’élaboration du PNDS « Syndromes de Rett et apparentés » ............... 5

Argumentaire .......................................................................................................................... 6

1 Recherche documentaire .............................................................................................. 6

2 Chapitres ....................................................................................................................... 7 2.1 Diagnostic clinique et moléculaire, classification, conseil génétique 7 2.2 Comorbidités neurologiques 13 2.3 Comportement moteur, utilisation des mains, capacités de communication dans le syndrome de

Rett 20 2.4 Comorbidités digestives 24 2.5 Troubles osseux et orthopédiques 27 2.6 Dysautonomie – Troubles ventilatoires – Troubles du sommeil - Allongement du QT 31 2.7 Anesthésie 35 2.8 Prise en charge bucco-dentaire 35 2.9 Essais thérapeutiques 36 2.10 Puberté – Evolution à l’âge adulte 39 2.11 Accompagnement psycho-socio-éducatif, qualité de vie 41 2.12 Echelles 42 2.13 Survie et causes de décès 44

Annexe 1. Liste des participants ..................................................................................... 46

Références bibliographiques ................................................................................................ 47



3

Liste des abréviations AFSR Association Française du Syndrome de Rett

ALD Affection de longue durée

AMM Autorisation de mise sur le marché

ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

ARSD Australian Rett Syndrome Database

BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor

BMC Contenu minéral osseux

BMD Densité minérale osseuse

CAMSP Centre d’Aide Médico-Sociale Précoce

CBZ Carbamazepine

CDKL5 Cyclin-dependent kinase-like 5

CGI - CGI S Clinical Global Impression - Clinical Global Impression Scale-Severity : échelle

couplant l’échelle d’impression clinique globale et le score de sévérité clinique du Rett

CHQ Child Health Questionnaire

CSS Score de sévérité clinique : échelle de sévérité clinique du syndrome de Rett

ECG Electro-cardiogramme

EDA Activité électrodermale

EEG Electro-encéphalogramme

FAM Foyer d’Accueil Médicalisé

FLACC Face Legs Activity Cry Consolability

FOXG1 Forkhead box protein G1

HAS Haute Autorité de Santé

IMC Indice de masse corporelle (BMI : body mass index)

IME Institut Médico-Educatif

IMP Institut Médico-Pédagogique

IRM Imagerie par résonnance magnétique

ISCD International Society for Clinical Densitometry

LTG Lamotrigine

MAS Maison d’Accueil Spécialisé

MDPH Maison départementale des personnes handicapées

MBA Score moteur et de comportement

MBD Methyl-CpG binding domain

MECP2 Methyl-CpG Binding Protein 2

MEF2C Myocyte Enhancer Factor 2C

MLPA Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification : technique d’amplification multiplex

permettant la recherche de grands réarrangements (délétion/duplication) d’un gène.

MPR Médecine physique et de réadaptation

NGS Next-generation sequencing



4

PNDS Protocole national de diagnostic et de soins

QOL (QdV) Quality of life (Qualité de vie)

RSBQ Rett Syndrome Behaviour Questionnaire

RTT Syndrome de Rett

SESSAD Service d'Education Spéciale et de Soins à Domicile

STXBP1 Syntaxin Binding Protein 1

TCF4 Transcription Factor 4

VNS Stimulateur du nerf vague

VPA Valproate



5

Préambule Le PNDS sur le syndromes de Rett et apparentés a été élaboré selon la « méthode

d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares »

publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site

de la HAS : www.has-sante.fr).

Le présent argumentaire comporte l’ensemble des données bibliographiques analysées pour

la rédaction du PNDS.

Méthode globale d’élaboration du PNDS « Syndromes de Rett et apparentés » Après une analyse critique de la littérature internationale (voir « Recherche

bibliographique »), une première version du PNDS a été réalisée par un Groupe de travail

multidisciplinaire sous la coordination du Pr Nadia Bahi-Buisson (Service de neurologie

pédiatrie, Centre de référence Déficiences intellectuelles de causes rares, Hôpital Necker).

Le document a aussi été soumis à relecture et modifications libres à un Groupe de lecture,

représentants-experts du Centre de référence Déficiences intellectuelles de causes rares.

Les remarques et modifications issues des relectures ont été intégrées, permettant d’aboutir

au document final. Le PNDS présenté est donc le fruit de ce travail collégial.

http://www.has-sante.fr/



6

Argumentaire

1 Recherche documentaire On insiste sur l’importance croissante des publications sur le sujet « Rett syndrome » :

entre 2003 et 2016 : 2 075 publications

entre 2011 et 2016 : 1 158 publications

Nombre de références Pubmed : 3 132

Sources consultées Bases de données : PubMed, Cochrane

Sites internet : clinical trials

Période de recherche 2003-2016

Langues retenues Anglais, Français

Mots clés utilisés Rett syndrome, atypical Rett syndrome

Les articles ont été sélectionnés selon leur date de publication, le journal éditeur, l’équipe ou

les équipes auteurs. Nous avons regroupé les articles sélectionnés selon 13 chapitres (ou

champs) proches des chapitres du PNDS. Les tableaux ci-dessous présentent les références

de ces articles et, selon les cas, des commentaires ou notifications de leurs apports

principaux.



7

2 Chapitres

2.1 Diagnostic clinique et moléculaire, classification, conseil génétique

Thème Principales sources Commentaires

Description originale du syndrome de Rett

Wien Med Wochenschr. 1966 (Rett 1966) Description princeps du syndrome de Rett en allemand.

Ann Neurol. 1983 (Hagberg et al. 1983) La description originale initale des 35 patientes Rett en anglais.

Revues de synthèse

les plus récentes

Nat Rev Neurol. 2017 (Leonard et al.

2017)

Dans cette revue, les auteurs reprennent l’évolution des critères du

diagnostic du syndrome de Rett, de la variation phénotypique et le lien

entre les formes typiques et atypiques de la maladie. Il y a également une

synthèse des données connues sur la neurobiologie de MECP2. Elle fait le

point sur les données actuelles, sur les corrélations phénotypes génotypes,

les différentes comorbidités du syndrome de Rett.

Orphanet J Rare Dis. 2016 (Ehrhart et al.

2016) L’action principale de MECP2 est la régulation épigénétique de l’empreinte

et la condensation de la chromatine, mais MECP2 influence également de

nombreux processus biologiques (régulations métaboliques, expression du

gène et voies biologiques).

Pediatr Neurol. 2016 (Knight et al. 2016)

Pediatr Neurol. 2015 (Tarquinio et al.

2015)

Analyse des critères cliniques prédictifs conduisant aux tests génétiques

pour le syndrome de Rett. La perte de l’utilisation des mains est le critère

avec l’Odds Ratio le plus élevé, suivi des troubles de l’équilibre et des

stéréotypies. Le retard de langage et la déficience intellectuelle sont les

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/?term=Rett+on+a+unusual+brain+atrophy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27934853

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/27473651



8


Curr Opin Neurol. 2005 (Segawa and

Nomura 2005)

critères cliniques les moins prédictifs.

Critères du diagnostic

et histoire naturelle

Brain Dev. 1985 (Hagberg et al. 1985)

The Rett Syndrome Diagnostic Criteria

Work Group. (1988)

Eur J Paediatr Neurol. 2002 (Hagberg et

al. 2002)

Première définition des critères du syndrome de Rett.

Ann Neurol. 2010 (Neul et al. 2010)

Dernier consensus du consortium RettSearch : il définit le syndrome de

Rett sur des critères cliniques indépendamment des critères moléculaires.

Am J Med Genet Suppl. 1986 (Naidu et al.

1986)

Am J Med Genet Suppl. 1986 (Kerr and

Stephenson 1986)

Am J Med Genet Suppl. 1986 (Hagberg

and Witt-Engerstrom 1986)

L’étude de l’histoire naturelle a conduit à la proposition de construction en

4 stades de la maladie, illustrant l’évolution particulière du syndrome de

Rett typique.

Dev Med Child Neurol. 1998 (Leonard and

Bower 1998)

Brain Dev. 2001 (Hagberg et al. 2001)

Dev Med Child Neurol. 2003 (Cass et al.

2003)

Certains critères sont révisés : le développement précoce avant la

régression n’est pas totalement normal dans la majorité des cas, et la

décélération du périmètre crânien n’est pas obligatoire.

Brain Dev. 2001 (Kerr et al. 2001) Un groupe international développe le 1er score de sévérité (score de Kerr)

permettant d’évaluer la variabilité du syndrome de Rett selon 20 items :


https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/?term=Hagberg+Hanefeld+goutieres



https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/?term=Update+rett+syndrome+diagnostic+criteria



9


2 points sont donnés aux plus sévères

1 point à une anomalie perceptible mais modérée

0 point à l’absence d’anomalie.

MECP2 et corrélations

phénotypes – génotypes

Nat Genet. 1999 (Amir et al. 1999)

Ann Neurol. 2000 (Amir et al. 2000)

1ère description des mutations dans MECP2 dans le syndrome de Rett.

91% des patientes Rett avec une mutation dans MECP2 ont une

inactivation aléatoire de l’X.

Res Dev Disabil. 2014 (Fabio et al. 2014)

J Med Genet. 2014 (Cuddapah et al. 2014)

Percy Brain Dev. 2001 (Percy 2001)

Brain Dev. 2001 (Monros et al. 2001)

Arch Dis Child. 2003 (Colvin et al. 2003)

J Med Genet. 2007 (Archer et al. 2007)

Neurology. 2008 (Bebbington et al. 2008)

Neurology. 2008 (Neul et al. 2008)

Les 1ères descriptions de corrélation phénotype génotype sur des grandes

cohortes. Les 2 études retrouvent des résultats similaires avec les

mutations les plus sévères (p.Arg270X, p.Arg255X, p.Arg168X) alors que les

mutations p.Arg133Cys et p.Arg294X semblent moins sévères sur les

critères de la marche, de l’utilisation des mains et de la présence de

quelques mots.

Neurology. 2009 (Zeev et al. 2009) Neurology. 2008 (Nectoux et al. 2008)

Un polymorphisme commun du brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

agit comme un gène modificateur du syndrome de Rett. Il contribue à la

variabilité de la maladie en plus du type de mutation MECP2 et du degré

d’inactivation de l’X.

L’allèle Met66 de BDNF protègerait contre l’épilepsie dans le Rett, alors

https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/?term=Archer+correlation+Rett+R168X




10


que les mutations faux-sens dans le MBD (methyl-CpG binding domain)

sont plus fréquemment associées à une épilepsie précoce dans le Rett.

Rett atypiques Am J Med Genet Suppl. 1986 (Goutieres and Aicardi 1986) Brain Dev. 1992 (Zappella 1992) Pediatr Neurol. 1994 (Hagberg and Skjeldal 1994)

1ère description des formes sans régression, avec épilepsie précoce et

congénitale.

1ère description des formes avec préservation du langage.

Intégration des critères pour définir un syndrome de Rett variant avec la

combinaison de 3/6 critères majeurs et 5/11 critères mineurs chez une fille

de plus de 10 ans.

Neuropédiatrics 1995 (Hagberg 1995) Définition et discussion des critères cliniques dans les syndromes de Rett

variants.

CDKL5 et forme atypique avec épilepsie précoce

Epilepsia 2008 (Bahi-Buisson et al. 2008) 1ère description de l’évolution particulière de l’épilepsie comportant une

épilepsie précoce avec des crises toniques et un EEG subnormal, suivi d’un

syndrome de West puis d’une épilepsie myoclonique.

Brain 2008 (Bahi-Buisson et al. 2008) Eléments clés du diagnostic du Rett atypique avec mutation dans CDKL5.

Eur J Hum Genet. 2013 (Fehr et al. 2013)

Neurology 2016 (Fehr et al. 2016)

Am J Med Genet A. 2016 (Fehr et al.

2016)

Orphanet J Rare Dis. 2016 (Mangatt et al.

2016)

Discussion de la nature de l’encéphalopathie epileptique liée aux

mutations CDKL5 : Rett atypique ou encéphalopathie épileptique.

Comparaison de la prévalence des comorbidités chez les patients CDKL5

par rapport au syndrome de Rett classique (questionnaire aux familles).

Dans l’encéphalopathie CDKL5, on retrouve une plus forte prévalence de

l’épilepsie, des troubles gastro-intestinaux, des troubles du sommeil et



11


Am J Hum Genet. 2004 (Weaving et al.

2004)

moins de troubles respiratoires et de scolioses.

Description princeps chez des patientes présentant des spasmes infantiles

liés à l’X (locus Xp22).

FOXG1 et forme atypique congénitale

Neurology 2016 (Papandreou et al. 2016)

Dev Med Child Neurol. 2016 (Cellini et al.

2016)

Le syndrome Rett FOXG1 est caractérisé par des mouvements anormaux

de type hyperkinétique-dyskinétique.

Mol Syndromol. 2012 (Florian et al. 2012)

J Med Genet. 2011 (Kortum et al. 2011)

J Med Genet. 2010 (Philippe et al. 2010)

Eléments clés des phénotypes liés aux mutations : encéphalopathie avec

microcéphalie post-natale, dyskinésie, hypogénésie du corps calleux.

Am J Hum Genet. 2008 (Ariani et al. 2008) Description princeps à partir des remaniements 14q12 (translocation,

duplication large délétion du chromosome 14q12).

Avec préservation du langage Am J Med Genet A. 2015 (Urbanowicz et al. 2015)

Preserved Speech Variant.

Dev Neurorehabil. 2014 (Marschik et al. 2014)

Am J Med Genet. 2001 (Zappella et al. 2001)

Les patients syndrome de Rett avec préservation du langage ont une

trajectoire développementale du langage unique (incluant une phase de

régression) affectant tous les domaines linguistiques et socio-

communicatifs dans les modalités réceptives et expressives.

Brain Dev. 2009 (Renieri et al. 2009)

Eur J Hum Genet. 2000 (De Bona et al. 2000)

Critères du diagnostic du Zappela variant.

La forme « Preserved speech variant » est une forme allélique au




https://www-ncbi-nlm-nih-gov.gate2.inist.fr/pubmed/?term=Renieri%2C+Am+J+Med+Genet.+2001




12


syndrome de Rett classique. La variabilité phénotypique est partiellement

dépendante du type de mutation et d’autres mécanismes tels que le biais

d’inactivation, et/ou l’influence de gènes modificateurs.

Syndromes de Rett apparentés et diagnostics différentiels

Diagnostic différentiel STXBP1 related encephalopathy

Am J Med Genet A. 2015 (Olson et al. 2015)

Neuroreport. 2015 (Romaniello et al. 2015)

Des mutations dans STXBP1 sont rapportées dans des formes de syndrome

de Rett atypiques avec épilepsie dans le cadre de séquençage à haut débit

(NGS).

Diagnostic différentiel TCF4 related encephalopathy

J Med Genet. 2016 (Lopes et al. 2016)

Front Cell Neurosci. 2015 (Gold and

Christodoulou 2015)

J Pediatr Genet. 2015 (Marangi and

Zollino 2015)

Am J Med Genet A. 2012 (Armani et al.

2012)

Discussion de l’implication de mutations TCF4 dans des phénotypes Rett-

like identifiés dans des screening NGS.

Bien que les phénotypes de microcéphalie, épilepsie, absence de langage,

constipation soient des éléments communs à des maladies telles que le

syndrome d’Angelman, Mowat Wilson, et Rett, le syndrome de Pitt

Hopkins peut constituer un diagnostic différentiel avec un pattern

ventilatoire très particulier, comportant des épisodes d’hyperventilation

ou d’apnées dans un contexte de dysmorphie faciale. Les auteurs notent

certaines similarités cliniques entre les syndromes de Rett et Pitt-Hopkins

qui justifient de chercher une mutation du gène TCF4 dans les formes

MECP2 négatives.

Overlapping clinique entre syndrome de Rett et Angelman

Mol Syndromol. 2012 (Willemsen et al.

2012)

Semin Pediatr Neurol. 2007 (Jedele 2007)

J Child Neurol. 1998 (Ellaway et al. 1998)

Les auteurs discutent de l’overlap des présentations cliniques entre les

syndromes de Rett et d’Angelman, qui se caractérisent toutes les 2 par un

retard du développement sévère, une absence de langage, une

microcéphalie progressive, des convulsions, des stéréotypies, et des

mouvements anormaux distincts. Bien que d’autres signes cliniques









13


permettent de distinguer les deux syndromes, il faut se méfier de cet

overlap dans des syndromes d’expression clinique et de sévérité variables.

Diagnostic différentiel MEF2C related encephalopathy

Clin Genet. 2012 (Lambert et al. 2012) Les mutations MEF2C sont des causes rares d’encéphalopathies et de

syndrome de Rett atypiques.

2.2 Comorbidités neurologiques


Epilepsie et phénomènes

paroxystiques non épileptiques

Brain 2017 (Tarquinio et al.

2017)

On distingue 3 patterns distincts de crises dans le syndrome de Rett classique :

absence de crise

évolution rémittente avec rechutes fréquentes

crises répondant au traitement.

Parmi les patientes syndrome de Rett, 30% (dont 12% des patientes avec une histoire de

crises) sont libres de crises et sans traitement antiépileptique. En étude longitudinale, la

prévalence de l’épilepsie active est relativement faible dans le RTT (30-45%) ; toutefois, le

risque de faire au moins une crise dans la vie d’une fille RTT est de 90%. Les crises

quotidiennes sont rares dans le RTT.

Epilepsy Behav. 2017

(Vignoli et al. 2017)

Dev Med Child Neurol.

2013 (Bao et al. 2013)

L’efficacité et la tolérance des antiépileptiques ont été évalués de façon rétrospective.

Les traitements communément utilisés sont valproate (47%), carbamazepine (39%),

lamotrigine (30%), levetiracetam (24%) et topiramate (19%).

Le VPA est le plus efficace chez les plus jeunes RTT (40% des <5 ans, 19% de 5 à 9 ans), et le

CBZ le plus efficace chez les plus de 15 ans. Les effets adverses sont les mêmes que dans la



14


population générale : agitation, somnolence et perte de poids. Le LTG est le mieux toléré.

Epilepsia 2015 (Nissenkorn

et al. 2015)


2013 (Bao et al. 2013)

Neurology 2010 (Glaze et

al. 2010)

L’épilepsie est rapportée chez 61 à 68,1% des patients, et les crises non controlées dans

32,6% des patients avec épilepsie.

L’âge médian du début des crises est 4.68 ± 3.5 ans, rare avant 2 ans . Plus le début est

précoce, plus l’épilepsie est sévère. Les patients avec une délétion C Terminale ont une

prévalence plus faible de l’épilepsie. Celles qui ont une mutation p.Arg133Cys ont un

risque augmenté d’avoir des crises, mais pas une épilepsie pharmacorésistante. Celles qui

ont une mutation p.Arg255X (49%) ont un risque augmenté d’avoir des crises et une

épilepsie pharmacorésistante. Enfin les mutations p.Thr158Met (74%) and p.Arg306Cys

(49%) sont associées à une épilepsie plus sévère mais pas plus fréquente.

Les filles avec des crises ont une sévérité de la maladie plus élevée, une altération plus

importante de la marche, de l’utilisation des mains et de la communication.

Clin Neurophysiol.2008

(Buoni et al. 2008) La prévalence de l’épilepsie pharmaco résistante dans le RTT est 16% (des filles Rett

épileptiques). Aucun critère de sévérité (prédictif d’épilepsie pharmaco résistante) n’a été

identifié sur des scores EEG qualitatif et quantitatif. Le syndrome de Rett est donc une

encéphalopathie avec un risque d’épilepsie mais pas pharmaco résistante (16% chez les

filles Rett versus 20-40% dans la population générale d’épilepsies).

Pediatr Neurol. 2008 (Bahi-

Buisson et al. 2008)

Les crises ont un impact négatif sur la vie des filles Rett et leur famille (68% des cas), avec

une corrélation très forte avec l’existence de crises tonico-cloniques, généralisées,

cyanosantes, pharmacorésistantes sur le niveau de conscience de l’enfant, ses capacités de

communication. Les crises ont également des conséquences psycho-sociales en lien avec la

peur des crises et la difficulté à trouver des modes de gardes et aidants chez l’enfant Rett

épileptique.

J Pediatr. 2006 (Jian et al.

2006)

Les situations prédictives d’une épilepsie dans le syndrome de Rett sont l’absence

d’acquisition de la marche et l’altération précoce du développement avant 10 mois qui




15


doublent le risque de crises épileptiques chez l’enfant RTT.


2006 (Wilfong and Schultz

2006)

Étude rétrospective sur l’utilisation du stimulateur du nerf vague comme traitement de

l’épilepsie dans le syndrome de Rett chez 7 patientes. La VNS est bien tolérée, sans

complication. L’évaluation de la qualité de vie montre une amélioration de l’éveil à 12 mois

sans changement de l’humeur et des capacités de communication.

Non epileptic and video EEG

Epilepsy Behav. 2012

(d'Orsi et al. 2012)

Étude basée sur une analyse vidéo : la vidéo polygraphie est souvent utile pour

caractériser les phénomènes cliniques paroxystiques, afin de déterminer s’il s’agit de

phénomènes dysautonomiques (tachycardie sinusale, tachy-arythmie, hyperventilation ou

apnées centrales pendant la veille), de documenter des myoclonies épileptiques et non

épileptiques. Les crises myocloniques peuvent être confondues avec des stéréotypies ou

des mouvements anormaux. Les évènements rapportés par les parents comme des crises

généralisées tonico-cloniques comprennent des épisodes non épileptiques moteurs.

Eur J Paediatr Neurol. 1998

(Cooper et al. 1998)

Étude rétrospective sur 150 enregistrements EEG chez 78 RTT typiques

33% des filles RTT ont un EEG anormal pendant les 6 mois qui suivent la régression. Les

anomalies sont principalement des pointes ondes qui s’activent pendant le sommeil et

diminuent pendant les accès d’hyperventilation ou de blockpnée. Les anomalies

épileptogéniques (pointes, pointes ondes) sont courantes en l’absence de crises cliniques,

75% ont un EEG anormal plus tard et jusqu’à 6 ans.

Electroencephalogr Clin

Neurophysiol. 1998 (Glaze

et al. 1998)

Les crises épileptiques chez les filles Rett sont sur-estimées sur la base de l’interrogatoire.

Étude rétrospective sur des EEG vidéo (8-120 h) chez 82 filles RTT (agées 2-30 ans).

67% avaient « une histoire de crises » et 52% prenaient des antiépileptiques. Toutes

avaient un EEG intercritique anormal.

42% des enfants avec une histoire clinique de crises n’étaient pas confirmées par la vidéo







16


EEG : ces crises non épileptiques étaient des épisodes moteurs, tels que des tremblements,

des secousses, des chutes, des rotations de la tête et des épisodes d’absences, de rires

immotivés, de dilatation pupillaire, d’apnées/hyperventilation. Cette étude confirme que

la survenue de crises épileptiques est sur-estimée dans le RTT ; à l’inverse certaines crises

peuvent passer inaperçues. Une étude vidéo EEG permet de confirmer le diagnostic

d’épilepsie et d’aider à l’indication d’antiépileptiques.

Pediatr Neurol. 2007

(Moser et al. 2007)

Le but de cette étude est d’étudier les corrélations entre les stades cliniques du RTT et les

stade EEG, et corréler l’activité EEG avec la survenue de crises, sur une population de 11

filles agées de 1 à 33 ans. Dans 8/11 cas, on retrouve une corrélation entre les stades EEG

et les stades cliniques du RTT. Dans 3/11 cas, les activités épileptiformes n’étaient pas

associées à des crises cliniques.

Neurophysiologie

du syndrome de Rett

J Child Neurol. 2005 (Glaze

2005)

Ment Retard Dev Disabil

Res Rev. 2002 (Glaze 2002)

Brain Dev. 2001 (Nomura

2001)

Brain Dev. 1989 (Bader et

al. 1989)

Brain Dev. 1989 (Bader et

al. 1989)

Caractéristiques de l’atteinte des systèmes nerveux central, périphérique, autonomique

dans le RTT.

Les potentiels évoqués montrent typiquement des potentiels auditifs et normaux en

péripherie. Les potentiels évoqués somatosensoriels peuvent être caractérisés par des

réponses « géantes » suggérant une hyperexcitabilité corticale. L’hyperexcitabilité corticale

est aussi traduite sur l’EEG, qui est caractérisé par :

la perte de figures physiologiques

l’apparition d’anomalies épileptiformes focales, multifocales, et généralisées

l’apparition d’un rythme lent (théta) dans les régions fronto-centrales.

L’atteinte du système nerveux autonome se traduit également par un allongement du QT

sur l’ECG et une diminution de la variabilité du rythme cardiaque.

Troubles du comportement dans

le syndrome de Rett







17


J Neurodev Disord. 2015

(Barnes et al. 2015)

Cette étude mesure de façon quantitative le profil du comportement dans un groupe de 74

patientes RTT en utilisant comme échelles principales (parent-rated RSBQ, Anxiety,

Depression, and Mood Scale (ADAMS), et Aberrant Behavior Checklist-Community (ABC-C).

Elle permet de conclure que le comportement anxieux/évitement social est le

comportement anxieux le plus fréquent dans le RTT. Ce comportement anxieux est un

composant important du phénotype Rett avec des implications importantes pour la qualité

de vie.

J Intellect Disabil Res. 2016

(Cianfaglione et al. 2016)

Étude longitudinale : 91 filles de 7 à 48 ans (questionnaires parentaux)

L’un des signes particuliers chez l’adulte est la dégradation de l’humeur, en particulier

après 25 ans, avec une diminution de l’intérêt pour l’entourage, contrairement à l’enfant

plus jeune.

Les enfants jeunes (< 12 ans) ont une humeur plus positive que les 3 autres groupes d’âge

(13-17, 18-25, > 26 ans), plus d’intérêt et de plaisir que les adolescentes qui elles-mêmes

sont similaires aux adultes.



Am J Med Genet A. 2008

(Halbach et al. 2008)


2003 (Cass et al. 2003)

Disabil Rehabil. 2001

(Mount et al. 2001)

J Ment Defic Res. 1988

(Coleman et al. 1988)


Ces 5 grandes études portant sur des populations différentes (Coleman 63 cas, Samson

107 cas, Mount 38 cas, Cass 87 cas, Halbach 53 cas, et Cianfaglione 91 cas) soulignent

l’importance des troubles du comportement et leurs caractéristiques dans le syndrome de

Rett. Les principaux troubles du comportement sont les cris nocturnes et diurnes (39 à 84%

cas), les réveils et rires nocturnes (64 à 84% des cas), l’anxiété et frayeur inappropriée (68

à 75%), dépression/baisse de moral (66 à 77% des cas), automutilations (28 à 73% des cas).

Bien qu’il n’y ait pas de différence significative en fonction des populations d’âges

étudiées, il y a une tendance à la réduction des troubles du comportement avec l’âge,

suggérant que le phénotype comportemental varierait avec l’âge.



18


1993 (Sansom et al. 1993)

J Intellect Disabil Res. 2012

(Kaufmann et al. 2012)



Étude des troubles des interactions sociales dans le RTT : caractérisation et lien avec la

sévérité clinique (80 filles agées de 1.6 à 14.9 ans)

Les traits autistiques persistent après la phase de régression. Le score de traits autistiques

(échelle Screen for Social Interaction) et le questionnaire RSBQ ne montrent pas

d’évolution avec l’âge. En revanche, le score de Vineland diminue avec le temps.

Le score d’interaction sociale n’est pas corrélé aux scores de Vineland ou de sévérité du

Rett (Rett syndrome severity scale). Le comportement autistique n’est pas lié aux sous-

scores d’anxiété/crainte du RSBQ. Les troubles du comportement, les traits autistiques

dans le Rett sont indépendants de la sévérité de la maladie neurologique.

Stéréotypies

et mouvements anormaux

dans le syndrome de Rett

Acta Neurol Scand. 1996

(Elian and de 1996)

Mov Disorders. 2008

(Temudo et al. 2008)

Analyse des mouvements anormaux sur une série de 60 patientes RTT

Les patientes évoluent d’un état hyperkinétique vers un état hypokinétique. Un large

spectre de mouvements anormaux peut être observé au cours de la vie des filles RTT, tels

que les stéréotypies, tremblements, chorée, myoclonus, ataxie, dystonie et rigidité.

Selon le type et la localisation de mutations, le pattern diffère : chez les filles porteuses de

mutations tronquantes (stop ou délétion), la proportion de dystonie ou de syndrome

akinéto-rigide est plus importante.

Neurology. 2007 (Temudo

et al. 2007)

Mov Disorders. 2012

(Goldman and Temudo

2012)

Toutes les filles RTT ont des stéréotypies de mains qui coïncident ou précèdent la perte de

l’utilisation des mains. Les stéréotypies les plus fréquentes sont le fait de se tirer les

cheveux et le lavage des mains.

Les stéréotypies sont assez variées et le nombre de stéréotypies diminue significativement

avec l’âge. De la même manière, les stéréotypies non manuelles (bruxisme par exemple)




19


tendent à disparaître avec le temps.

Chez l’enfant de moins de 10 ans, l’association de stéréotypies manuelles sans regarder ses

mains, le bruxisme, et 2 ou plus des autres stéréotypies sont très caractéristiques du

syndrome de Rett.

Les principales différences des stéréotypies dans le RTT par rapport à l’autisme sont

l’atteinte de mains, leurs caractéristiques complexes, continues, localisées sur la ligne

médiane du corps et impliquant la bouche. A l’inverse les stéréotypies chez l’enfant

autiste, sont simples, bilatérales, intermittentes, utilisant des objets.

Mov Disord. 2009 (Vignoli

et al. 2009)

Les stéréotypies dans le RTT sont un des signes les plus prévalents et présents à tous les

stade de la maladie. Il s’agit d’une étude rétrospective de 12 patientes chez des patientes

âgées de plus de 14 ans (médian 18.6 ans ; intervalle: 14-31).

L’âge moyen d’apparition des stéréotypies est de 19,4 mois. Les stéréotypies apparues au

début de la maladie persistent au cours de l’évolution, et s’associent à de nouvelles

stéréotypies qui apparaissent avec le temps. Toutes les patientes présentent des

stéréotypies impliquant les mains jointes ou séparées : les plus fréquentes sont les mains

dans la bouche, les mouvements d’émiettement et de torsion des mains. Les stéréotypies

manuelles persistent à l’âge adulte ; ces signes permettent d’évoquer le diagnostic chez les

patientes sans diagnostic à l’âge adulte.

Neurology 1990 (FitzGerald

et al. 1990)

Mov Disorders. 1990

(FitzGerald et al. 1990)

Symptômes moteurs et comportementaux chez 32 patientes RTT, âgées de 21 mois à 30

ans.

Ils comprennent principalement les stéréotypies manuelles et des troubles de l’équilibre,

mais également un bruxisme, une hypersialorrhée, des déviations oculaires, des signes

parkinsoniens, une dystonie, un myoclonus et une athétose.

Les types de mouvements semblent liés à l’âge avec des phénomènes hyperkinétiques

chez les enfants plus jeunes et des phénomènes bradykinétiques chez les plus âgées.




20



and Segawa 1992)


and Segawa 1990)

Les phénomènes moteurs caractéristiques du RTT comportent 2 groupes de symptomes :

des anomalies du développement moteur (locomotion) comportant une

discordance entre l’acquisition du rampé, 4 pattes, et l’acquisition de la marche

des symtômes moteurs comportant des anomalies du tonus musculaire, de la

posture, de la locomotion associées avec des mouvements stéréotypés.

Le développement de l’utilisation des mains est souvent décalé et la latéralité est

indéterminée dans la majorité des cas. Avant l’apparition des stéréotypies

pathognomoniques du RTT, les filles présentent des comportements anormaux et excessifs

des mains et de la bouche, tels que le fait de lécher ou caresser ses mains. L’utilisation

volontaire des mains est souvent perdue juste avant ou après l’apparition des stéréotypies.

Les mouvements caractéristiques « frottements des mains » sur la ligne médiane

deviennent évidents entre 8 mois et 3 ans.

Brain Dev. 1990 (Aron

1990)

Phys Ther. 1989 (Tuten and

Miedaner 1989)

Utilisation d’atelles dans les stéréotypies

Une étude rétrospective évaluant l’efficacité d’orthèses de coudes chez 8 filles RTT. Les

résultats indiquent une amélioration de la socialisation, une augmentation de l’interaction

avec l’environnement, une diminution des stéréotypies à type de mains dans la bouche, et

de frottement/serrage des mains.

L’utilisation d’attelles de mains bilatérales n’a pas d’effet significatif.

2.3 Comportement moteur, utilisation des mains, capacités de communication dans le syndrome de Rett


Comportement moteur,

équilibre dans le syndrome

de Rett




21



(Neul et al. 2014)

Retard du développement chez les filles RTT : données d’histoire naturelle (échelle MBA)

Étude longitudinale sur 7 ans chez 542 filles Rett typiques et 96 Rett atypiques. Les

acquisitions motrices précoces (< 6 mois) sont souvent acquises mais en retard le plus

souvent. Les comportements moteurs complexes et les acquisitions de communications

sont soit retardées soit absentes.

Orphanet J Rare Dis. 2014

(Anderson et al. 2014)


(Vignoli et al. 2012)

Clin Genet. 2013


Étude longitudinale sur la cohorte australienne (396 patientes sur 20 ans)

L’âge médian de la cohorte est de 25 ans (de 18 à 54 ans). Plus de la moitié des patientes

marchent indépendamment (18%) ou avec assistance (43%). La proportion est similaire à

l’étude italienne (130 filles agées de plus de 14 ans) et néerlandaise (53 adultes, âge

moyen 31.4 ans). Elle confirme également la stabilité de la fonction motrice sur une période

de 3-4 ans chez les filles Rett.

Cette étude souligne que la perte de la marche n’est pas inévitable avec l’âge.

J Child Neurol. 2011 (Foley

et al. 2011)

Étude de l’évolution de la motricité globale chez les filles et femmes RTT sur une période de

3-4 ans

Les scores de motricité globale selon la « Gross Motor Scale for Rett syndrome » observés

sur une période de 3-4 ans montrent des changements mineurs avec une plus grande

stabilité des scores moteurs chez les adolescentes et les adultes ayant acquis la marche.

PLoS One 2014 (Isaias et

al. 2014)

Étude montrant le défaut d’ajustement et du contrôle de l’équilibre dans l’initiation de la

marche

Les enfants RTT ont une atteinte particulière de l’organisation temporelle des différentes

phases de l’ajustement postural anticipatoire qui se manifeste par une diminution de

l’impulsion vers l’avant dans l’initiation du pas (diminution de la taille et de la vélocité du

premier pas).

Neuropediatrics 2008

(Downs et al. 2008)

Étude du profil de motricité globale chez les filles Rett par analyse video familiale (99 filles

Rett âgées de 1.5 à 27.9 ans (médiane 14.1 ans)

Près de la moitié de la cohorte (43%) marche de façon indépendante, peut faire un pas de

côté, et tourner de 180°. Moins de 30% sont totalement non marchantes.

Environ un quart sont capables de monter une pente ou d’enjamber un obstacle sans aide




22


mais 14% sont capables de courir.

Une minorité (9-20%) est capable de se transférer sans assistance.

Les auteurs distinguent les items de motricité générale (assis, debout, un pas sur le côté,

tourner à 180°), des items de motricité complexe (déplacement de la position au sol à

debout, prendre un objet au sol depuis la position debout, enjamber un obstacle, marcher

sur une pente ou courir), et soulignent les difficulités de transfert (dans plus de 60% des

cas).


2003 (Cass et al. 2003)

Étude clinique multidisciplinaire sur une série de 87 filles Rett (2 ans 1 mois à 44 ans 10

mois)

L’observation de la marche est clinique avec 2 niveaux (absente/très assistée, légèrement

assistée/indépendante). 51.8% des patientes ont une marche légèrement

assistée/indépendante. Il n’y a pas de différence en fonction de l’âge (4 groupes : < 5 ans,

5-9 ans, 10-19 ans, > 20 ans).

64.2% sont capables de tenir debout avec aide et 28.4% sans aide - 82.5% tiennent assise

seules - 62.5% passent de la position assise à debout soit de façon indépendante soit avec

une aide minimale.

Utilisation des mains Dev Neurorehabil. 2014

(Downs et al. 2014)

Revue de la littérature sur les stratégies de rééducation de l’utilisation des mains. Pas de

consensus

Même en l’absence de consensus, la pratique basée sur l’évidence et sur les besoins des

filles RTT est la seule évidence disponible, en plus de l’expérience du praticien. Les auteurs

proposent un kit d’outils-stratégies pour optimiser l’utilisation des mains à décliner selon les

facteurs individuels, en lien avec des tâches et l’environnement.


2010 (Downs et al. 2010)

Niveau d’utilisation volontaire des mains sur la base d’études de vidéo familiales

(144 filles d’âge moyen 14 ans 10 mois (+/- 7 ans 10 mois ; intervalle 2 ans-31 ans 10 mois)

Étude selon l’échelle en 10 points – Hand Apraxia Scale

33% des participantes n’ont aucune utilisation des mains (n=43)

17% peuvent réaliser une préhension simple d’un gros objet

12% peuvent manipuler un gros objet (n=18)

38% peuvent manipuler un petit objet (n=58)

Environ 13% (n=18) peuvent transférer un objet, dont 5% (n=8) des petits objets.



23


J Child Neurol. 2011

(Downs et al. 2011)

Étude longitudinale de l’utilisation des mains dans le syndrome de Rett (étude sur vidéo)

Environ 40% des patientes capables d’attraper des objets ont perdu cette acquisition sur

une période de 3-4 ans.

La perte de l’utilisation des mains est plus fréquente chez les filles de moins de 8 ans et

moins fréquente chez les filles âgées de 13 à 19 ans. Elle est plus fréquemment perdue

chez les filles non marchantes par rapport aux marchantes. Elle est plus rarement perdue

chez les filles ayant acquis la capacité à manger avec les mains.

J Child Neurol. 2003

(Umansky et al. 2003)

Préférence manuelle-dégré de latéralité et utilisation des mains (étude sur questionnaire)

145 filles RTT âgées de 2 à 24 ans, post-régression. L’utilisation des mains est fortement

réduite, plus pour les tâches complexes que les tâches simples, et plus pour des tâches

externes (toucher des objets ou des aliments) que pour des tâches internes (se gratter, se

frotter les yeux).

33.6% des patientes ont une préférence manuelle à gauche, 40.7% une préférence droite,

et 25.7% n’ont aucune préférence.

La latéralité est plus marquée pour les tâches externes et les tâches complexes par rapport

aux tâches internes ou simples. Les patientes les plus âgées ont une moins bonne

utilisation des mains et une latéralité possiblement plus marquée.

Communication


Disabil Rehabil. 2017

(Urbanowicz et al. 2017) Étude de la capacité à faire des choix chez les filles Rett sur la base d’études vidéo

64 filles de 2.3 à 35.6 ans (âge médian 11.6 ans) ont été évaluées. La majorité (82.8%) est

capable de faire des choix avec le regard. Un peu moins de la moitié utilise une modalité

pour communiquer leur choix, 52.8% utilisent 2 modalités, et les autres utilisent 3 modalités.

Pour celles qui ont fait un choix, le temps du choix est inférieur à 8 secondes et cette durée

ne change pas avec l’âge. Pendant le choix, 57.8% de leurs partenaires de communication

utilisent les gestes et le langage et 39.1% le langage seulement. Les autres utilisent le

langage, les gestes et des symboles.

Pediatr Neurol. 2014 Reconnaissance des expressions faciales et relation avec le profil d’analyse du visage chez



24


(Djukic et al. 2014) les filles RTT

Étude de la reconnaissance de 3 émotions basiques (heureux, triste, et apeuré) en utilisant

6 comparaisons visuelles par pair après familiarisation. Les filles RTT ont des difficultés

pour reconnaître la plupart des expressions émotionnelles sur les visages.

Leur profil d’analyse est atypique puisqu’elles fixent de façon moins intense et moins

prolongée l’ensemble des éléments de la face (48% versus 72% chez les contrôles),

particulièrement la bouche. Des corrélations significatives sont observées entre le fait de

regarder ces éléments critiques de la face et l’analyse de l’émotion.


2013 (Rose et al. 2013)

Rett syndrome : Étude en eye-tracking de l’attention et la mémoire de reconnaissance

Les filles RTT ont une capacité de reconnaissance des visages avec des scores pour les

nouveaux visages supérieurs au hasard. Elles ont une attention moins marquée que les

témoins, ont une fixation des visages plus restreinte car elles tendent à ignorer le nez et la

bouche. Les mouvements des points de fixation visuelle sont moins amples et se fixent

moins longtemps.


(Djukic and McDermott

2012)

Préférences sociales de filles RTT par l’étude du pattern de fixation visuelle

Les filles RTT ont une tendance à préférer les stimuli sociaux ou en lien avec des

interactions sociales. Elles regardent les personnes et dans les yeux des personnes.

2.4 Comorbidités digestives


Croissance et nutrition

Neurology. 2012 (Tarquinio

et al. 2012)

Les courbes de croissances des filles RTT classiques et atypiques ont été établies à partir

de 9 749 observations de 816 participants.

La croissance des filles RTT classiques est ralentie par rapport à la population générale

d’un mois pour le périmètre crânien, 6 mois pour le poids et de 17 mois pour la taille. Le

BMI moyen est similaire chez les RTT et la population générale.

L’accélération pubertaire de la taille et du poids est absente chez les RTT classiques. Les

RTT classiques ont plus fréqemment un retard de croissance que les RTT atypiques.




25


Dans les RTT classiques, le retard de croissance est associé à un moins bon

développement neurologique, une maladie plus sévère et certaines mutations MECP2

(délétion pré-C-terminal, large délétion, p.Thr158Met, p.Arg168X, p.Arg255X, et pArg270X).

J Pediatr Gastroenterol

Nutr. 2013 (Leonard et al.

2013)

Une approche analytique pour la prise en charge du retard de croissance chez les filles

RTT. Elle comprend une analyse des difficultés des prises alimentaires et des besoins

nutritionnels. Un BMI aux environs du 25ème

centile est un bon objectif en pratique clinique.

La gastrostomie est indiquée pour une croissance extrêmement ralentie, s’il existe un risque

de pneumopathie de déglutition et/ou si les temps de repas sont prolongés.


Nutr. 2007 (Oddy et al.

2007)

Un suivi de routine de la croissance est indispensable pour déterminer la sévérité des

problèmes nutritionnels dans le RTT.

Une prise en charge nutritionnelle active est recommandée pour donner des chances

maximales d’atteindre le meilleur objectif de croissance possible. De plus, les filles RTT

ayant une mobilité réduite ont un score de BMI inférieur à celles qui ont une mobilité plus

élévée. Les troubles ventilatoires (blockpnée et hyperventilation) sont également associés à

à des scores de BMI plus faibles.

Dysmotricité digestive


Nutr. 2014 (Baikie et al.

2014)

Des problèmes gastro-intestinaux et nutritionnels comportent une dysmotricité gastro-

intestinale (92%), des difficultés de mastication et de déglutition (81%), un défaut ou un

excès de poids (47%), un retard de croissance (45%), une faible minéralisation osseuse ou

des fractures (37%), et des anomalies du tractus biliaire (3%), rapportés par les parents

pendant toute la vie des filles et des femmes RTT, et qui peuvent être à l’origine de

problèmes substantiels dans la prise en charge.


Nutr. 2012 (Motil et al.

2012)

Étude des symptomes gastro-intestinaux et problèmes nutritionnels observés sur 983

patientes (questionnaire International Rett Syndrome Foundation)

59% rapportent des troubles digestifs correspondant à une dysmortricité gastro-intestinale

(92%), des difficultés de mastication et de déglutition (81%).

Les vomissements, les réveils nocturnes, les manifestations de reflux, les difficultés de

mastication, et les fausses routes diminuent avec l’âge.

A l’inverse la mise en place d’une gastrostomie augmente avec l’âge.

Les principaux traitements utilisés sont les laxatifs dans la moitié des cas, des







26


polyvitamines et des compléments nutritionnels dans la moitié des cas également. La

gastrostomie a été effectuée dans ¼ des cas.

Gastrostomie J Pediatr Gastroenterol


2009)

La mise en place d’une gastrostomie pour un support nutritionnel améliore l’histoire

naturelle de la dénutrition et de la cassure de la taille chez les filles RTT mais ne permet

pas de restaurer une croissance pour la taille et le poids normal, quel que soit l’âge de la

mise en place de la gastrostomie et qu’il y ait ou non une fundoplicature.

Medicine (Baltimore). 2014

(Downs et al. 2014)

Évaluation de la gastrostomie

Alors que les parents d’enfants RTT sans gastrostomie avec une alimentation orale sont

très inquiets sur la quantité d’alimentation ingérée, particulièrement chez les enfants de

moins de 7 ans, les parents d’enfants porteurs d’une gastrostomie sont satisfaits de la

gastrostomie et se sentent moins inquièts sur l’état de santé de leur enfant.

Les filles porteuses de la mutation MECP2 p.Arg168 mutation sont souvent perçues comme

ayant plus de difficultés alimentaires, avec 6 fois plus de fausses-routes par rapport à celles

porteuses de la mutation p.Arg133Cys.

Des toux, fausses-routes ou vomissemnts pendant les repas sont associés à un risque plus

important de gastrostomie (pas d’amélioration spontanée avec le temps). 28.8% des filles

ont une gastrostomie surtout dans le groupe des patientes avec une large délétion MECP2

et celles porteuses de mutation p.Arg168. Les z-scores de poids pour l’âge sont augmentés

de 0.86 après 2 ans de la chirurgie.



2009)

La dysfonction oropharyngée et la dysmotricité gastro-oesophagienne sont présentes dans

respectivement 100% et 69% des patientes RTT. L’étendue et la sévérité de ces atteintes

sont étudiées par vidéofluoroscopie.

Les anomalies de la fonction oropharyngée comprennent une faible mobilité de la langue,

une réduction de la clairance oropharyngée et une pénétration laryngée des liquides et des

aliments solides pendant la déglutition.

La dysmotricité gastro-oesophagienne comprend une absence des vagues primaires ou

secondaires, une vidange retardée, une atonie, la présence de vagues tertiaires, spasmes,

et un reflux gastro-oesophagien. La dysmotricité gastrique comprend une diminution du

péristaltisme ou une atonie. Des apports énergétiques insuffisants sont associés avec la

persistance de résidus dans l’épiglotte et les sinus pyriformes et une insuffisance de masse

grasse.

J Pediatr Gastroenterol Ces articles princeps rapportent les difficultés alimentaires chez les filles RTT par rapport







27



1999)

J Am Diet Assoc. 2003

(Isaacs et al. 2003)

aux autres causes d’encéphalopathies développementales.

2.5 Troubles osseux et orthopédiques


Ostéoporose

PLoS One. 2016 (Jefferson

et al. 2016)

Recommandations pour la prise en charge clinique des troubles osseux chez les fille RTT

sur la base d’une revue de la littérature et d’un consensus d’experts

Des recommandations initiales ont été établies, sur la base de la littérature, associées à 11

questions ouvertes portant sur des questions, sur lesquelles la littérature était manquante et

adressées à un panel d’experts d’internationaux. Le panel d’experts a revu le document

selon une méthode Delphi pour atteindre un consensus d’agrément.

Les experts recommandent une évaluation complète de l’histoire de fractures, du type de

mutation, des traitements en cours, du stade pubertaire, du niveau de mobilité, des apports

caloriques, et des marqueurs métaboliques osseux. Une ostéodensitométrie systématique

doit être réalisée et répétée en fonction du risque individuel d’ostéoporose.

Une augmentation de l’activité physique, l’instauration d’un traitement par calcium, une

supplémentation par vitamine D sont les premières approches systématiques pour optimiser

le métabolisme osseux des filles RTT.

S’il y a des risques avérés d’ostéoporose selon les critères ISCD (International Society for

Clinical Densitometry), l’utilisation des bisphosphonates est recommandée. Une histoire de

fracture associée à une faible densité osseuse à l’ostéodensitométrie est nécessaire au

diagnostic d’ostéoporose.

Bone. 2015 (Jefferson et al.

2015)

Le contenu minéral osseux, la densité minérale osseuse et la masse maigre tendent à

diminuer avec le temps chez les filles RTT avec une décroissance plus marquée pour le

contenu minéral osseux. Le poids, la taille et la masse musculaire ont un impact sur la





28


formation osseuse. Les auteurs recommandent des apports nutritionnels optimaux et une

activité physique pour améliorer la santé osseuse. La progression pubertaire doit être

évaluée en parallèle d’examens ostéodensitométriques réguliers pour anticiper les

changements de la masse osseuse avec le temps.



2014)

Il existe une diminution de la formation de l’os plutôt qu’une augmentation de la résorption

osseuse qui pourrait expliquer en partie le déficit de la masse minérale osseuse chez les

filles RTT. Par conséquent, il est indispensable d’assurer un apport adéquat en protéines,

calcium et phosphore pour améliorer la croissance osseuse.



2011)

Le déficit de vitamine D est prévalent chez les filles et les femmes RTT. L’utilisation de

suppléments polyvitaminiques associée à une supplémentation de vitamine D est

recommandée.

Pediatr Res. 2011

(Jefferson et al. 2011)

Pediatr Res. 2010 (Shapiro

et al. 2010)

Plus de 50% des filles ont des valeurs de contenu et de densité osseuse reflétant une

ostéoporose. 11% des femmes et filles ont une histoire de fractures. La faible masse

osseuse est corrélée avec la sévérité clinique et la marche mais pas avec la scoliose.

Certaines mutations p.Thr158Met et p.Arg270X tendent à être associées à une ostéporose

plus sévère.

Bone. 2010 (Hofstaetter et

al. 2010)

Il existe une altération significative de la minéralisation osseuse chez les patientes RTT.

Ceci explique en partie la faible densité osseuse observée chez les filles RTT.

Pediatr Res. 2008 (Motil et al. 2008)

La prévalence des z scores < ou -2 DS pour le contenu minéral osseux (BMC) et la densité

minérale osseuse (BMD) sont respectivement à 59 et 45%. Bien que le BMC et la BMD

augmentent avec l’âge, les z scores pour le BMC et BMD sont plus bas chez les filles les

plus âgées par rapport aux plus jeunes. La prévalence des fractures et de la scoliose sont

de 28 et 64%, respectivement. Les faibles z scores de BMD sont positivement associés

avec les fractures et la scoliose. Ces déficits de BMD sont observés dans tous les groupes

de mutations MECP2.

Pediatrics. 2008 (Downs et al. 2008)

Arch Dis Child. 2010

L’incidence des fractures dans cette cohorte est de 43.3 épisodes pour 1 000 personnes/an, soit 4 fois plus que dans la population générale. Ce risque est particulièrement élevé chez les filles porteuses de mutations p.Arg270X et p.Arg168X. Avoir une épilepsie augmente le




29


(Leonard et al. 2010) risque de fracture indépendant du statut de mutation.

L’utilisation du valproate augmente le risque de fractures après 1 an et après 2 ans et plus

de traitement, quels que soient la mobilité, le type d’épilepsie et le génotype des patientes.

Le risque est moindre avec la lamotrigine pour la première année, mais il est le même après

2 ans. Seule la carbamazépine comporte un risque plus faible après 2 ans et plus.

Scoliose

Spine (Phila Pa 1976).

2016 (Downs et al. 2016)

L’âge médian du diagnostic de scoliose est de 11 ans. La scoliose est progressive dans

tous les cas pour tous les types de mutations sauf pour la mutation p.Arg306Cys. La

progression de la scoliose peut être freinée par la capacité de marcher seule ou avec

assistance. L’angle de Cobb et la capacité de marcher à 10 ans sont des critères prédictifs

pour dépister les patientes qui développeront une scoliose sévère à 16 ans.

Dev Med and Child. 2016

(Downs et al. 2016)

Évaluation de l’impact de l’arthrodèse sur la survie et la survie d’infections respiratoires

grave dans le syndrome de Rett chez 140 filles RTT (26% de la cohorte) qui ont développé

une scoliose sévère (Cobb angle ≥45°) avant l’âge adulte (âge médian au diagnostic 8 ans

9 mois), sur la base de l’étude du registre australien (Australian Rett Syndrome Database),

du registre de décès local et de l’institut australien de santé.

Le taux de décès chez les filles opérées est inférieur à celui des filles non opérées (hazard

ratio [HR] 0.30, 95% confidence interval [CI] 0.12-0.74; p=0.009), particulièrement chez les

filles ayant développé une scoliose précoce (avant l’âge de 8 ans. De la même manière,

l’arthrodèse est associée à une réduction du risque d’infection respiratoire grave dans le

groupe des scolioses précoces (risk ratio 0.41, 95% CI 0.16-1.03; p=0.06).


2009 (Downs et al. 2009)

Consensus d’experts sur la prise en charge de la scoliose sur la base d’un consensus

d’experts (méthode Delphi), étude de la littérature et des pratiques cliniques

Une approche globale de la prise en charge de la scoliose est recommandée qui prend en

compte des facteurs tels que l’état nutritionnel, osseux, l’activité physique et la posture pré-

opératoires. La chirurgie doit être indiquée quand l’angle de Cobb est entre 40 et 50° et doit

être organisée de façon multidisciplinaire par des spécialistes de l’anesthésie, du contrôle

de la douleur, des crises épileptiques et de la mobilisation précoce dans le RTT.

Pediatr Res. 2010 (Percy et Étude de l’histoire naturelle de la scoliose aux US (Rare Disease Clinical Research Network





30


al. 2010) database for RTT)

La scoliose est notée dans 53% des cas (292 patientes) avec un âge moyen des patientes

avec scoliose de 15 ans versus 6 ans pour les patientes sans scoliose. Les facteurs de

risques de survenue de la scoliose sont les scores de sévérité moteur et comportemental

(score MBA). Aquisitions tardives, absence ou perte de la marche, constipation sont

associées à la scoliose.


2012 (Gabos et al. 2012)

L’arthrodèse pour la prise en charge de la scoliose donne des résultats techniques

satisfaisants mais un taux élevé de complications médicales post-opératoires précoces.

Étude rétrospective de l’évolution post-opératoire précoce chez 16 patientes RTT comparée

à l’évolution de 32 patients présentant un tétraplégie spastique avec un suivi minimal de

2 ans. 15/16 ont developpé des complications médicales ; toutes les patientes ont présenté

au moins une complication mineure gastro-intestinale et/ou respiratoire. Les complications

majeures respiratoires ont été observées chez 63% des patientes et représentent 61% de

toutes les complications. Les complications majeures gastro-intestinales ont été observées

chez 37% des patientes et représentent 21% de toutes les complications.

Child Care Health Dev. 2015 (Marr et al. 2015)

Dev Neurorehabil. 2016

(Downs et al. 2016)

Étude de la récupération post-arthrodèse chez les filles RTT pendant les 12 mois post-

opératoires sur la base de questionnaires familiaux (Australian Rett Syndrome Database),

en 2006 et 2012

Les parents rapportent que le niveau de douleur, de l’appétit, de l’apport énergétique, et de

l’humeur de leur enfant ainsi que leurs conséquences médicales ont influencé la

récupération post-opératoire. La majorité ont récupéré leur capacité à tenir assise (88%), à

tenir debout (81%) et à marcher (80%) à 12 mois. Selon les familles, la décision de chirurgie

est associée à une peur, d’obligation, de résilience et de culpabilité pour les familles. Le

développement de complications post-opératoires et l’impression d’isolement augmentent

leur fardeau émotionnel, alors qu’une information adaptée, une préparation à l’intervention,

une confiance dans l’équipe médicale sont des facteurs qui soulagent les familles.

J Anesth. 2015

(Karmaniolou et al. 2015)

Prise en charge péri-opératoire et devenir des patientes RTT après une chirurgie du rachis

(24 patientes)

Les principales comorbidités pré-opératoires comportent des infections respiratoires

fréquentes et une épilepsie mal controlée. Aucun problème durant l’induction et l’intubation

n’a été noté. Les drogues analgésiques et antalgiques communes ont été utilisées. En post-





31


opératoire, les complications gastro-intestinales et respiratoires sont les plus courantes. La

durée moyenne de séjours en soins intensifs est de 8.1 jours et de séjour à l’hopital de 26.5

jours.

Luxation de hanche et scoliose


2010 (Tay et al. 2010)

Étude de la prévalence de la luxation de hanche et de la scoliose sur la cohorte

australienne (31 patientes RTT ; âge moyen de 15 ans 5 mois)

48% de la cohorte présente une subluxation de hanche (migration de la tête fémorale

supérieure ou égale à 30%).

8/31 patientes ont été opérées pour la prévention ou la prise en charge d’une subluxation

ou luxation de hanches.

27/31 ont une scoliose avec un angle de Cobb inférieur à 10° et 20/31 avec un angle

supérieur à 30°.

11/31 ont eu une arthrodèse du rachis.

Compte tenu de la prévalence élevée de la luxation de hanche et des déformations

rachidiennes dans le RTT, on recommande une surveillance clinique et radiologique chez

les patientes les plus jeunes afin de débuter une prévention précoce.

2.6 Dysautonomie – Troubles ventilatoires – Troubles du sommeil - Allongement du QT


Dysautonomie –Troubles de la

commande respiratoire

Troubles du sommeil

Dev Neurorehabil. 2017

(O'Leary et al. 2017)

Étude de quantification de la réponse à la douleur chez les filles RTT par l’EDA (activité

électrodermale) un indicateur d’activité du système nerveux sympathique

L’augmentation de l’ EDA (activité électrique biologique enregistrée à la surface de la peau

et reflétant l'activité des glandes sudoripares et du système nerveux autonome et par

conséquent, de la perception de l'individu et de son comportement involontaire), de la

fréquence cardiaque, des valeurs de Face Legs Activity Cry Consolability (FLACC, échelle

recommandée au niveau international pour mesurer la douleur post-opératoire et la douleur

des soins chez le patient polyhandicapé, sur la base de 5 items comportementaux simples :

visage, jambes, activité, cris, consolabilité) ont été étudiés pendant une ponction veineuse

(invasive) et la collecte de signes vitaux (non-invasifs) en fonction du score de sévérité



https://fr.wikipedia.org/wiki/Bio%C3%A9lectromagn%C3%A9tisme

https://fr.wikipedia.org/wiki/Peau

https://fr.wikipedia.org/wiki/Syst%C3%A8me_nerveux_autonome



32


clinique dans le RTT (CSS).

L’activité EDA et l’augmentation du rythme cardiaque augmentent significativement pendant

la ponction veineuse et les actions non-invasives, et ne sont pas corrélées avec le score

FLACC ou le score de sévérité clinique du RTT. L’augmentation de l’EDA est le critère de

mesure le plus sensible de mesure de la réponse à la douleur chez les filles RTT.

Ces résultats suggèrent que l’atteinte motrice dans le RTT peut biaiser les évaluations des

échelles non verbales de la douleur et soulignent l’importance d’utiliser des mesures

autonomiques pour évaluer et quantifier la douleur telles que la mesure de l’EDA.

J Sleep Res. 2015 (Wong

et al. 2015)

Histoire naturelle des troubles du sommeil dans le RTT sur la base de questionnaires

familles (320 familles) dans la Australian Rett Syndrome Database, sur une période de 12

ans

Cette étude montre que les troubles du sommeil sont observés chez plus de 80% des

patientes et que leur prévalence diminue avec l’âge. Les accès de rires nocturnes et de cris

nocturnes sont rapportés dans 77 et 49% des cas, respectivement, particulièrement chez

les plus jeunes. Les filles RTT porteuses d’une large délétion MECP2 ont une prévalence

plus élevée de rires nocturnes. Le traitement permet une réduction de 1.7% de problèmes

de sommeil. Les auteurs distinguent 2 groupes à l’inclusion, un avec une prévalence élévée

de troubles du sommeil et un avec une prévalence faible. Environ ¾ des filles et femmes

étaient dans le groupe de prévalence élevée ; ces troubles persistent avec le temps (recul

de 12 ans). A l’inverse, 57% des filles avec des rires nocturnes et 42% avec des crises

nocturnes présentent une amélioration modérée avec le temps (recul de 12 ans).

Respir Physiol Neurobiol.

2013 (Ramirez et al. 2013)

Anomalies ventilatoires chez les patientes RTT

Les troubles ventilatoires sont plus prononcés pendant la veille ; mais il existe des

irrégularités ventilatoires pendant le sommeil. Pendant la veille, les patientes présentent soit

des accès d’hyperventilation soit une hyperventilation irrégulière. Toutefois, il existe une

grande variabilité interindividuelle dans la sévérité, l’âge de survenue, la durée, et le type de

troubles ventilatoires. Les études chez le modèle murin suggèrent que différentes régions

de la medulla ventrolatérale et du pont sont à l’origine des troubles ventilatoires.

Des études précliniques chez le modèle murin ciblent différents récepteurs aux

neuromodulateurs et neurotransmetteurs, ainsi que la fonction de MeCP2 dans les cellules




33


gliales pour reverser les troubles ventilatoires

Sleep Breath. 2013

(Carotenuto et al. 2013)

Étude contrôlée de la polysomnographie du sommeil chez les filles RTT

Le groupe des filles RTT présente une altération plus importante du sommeil touchant les

paramètres macrostructuraux du sommeil et respiratoires, avec une proportion plus élevée

de mouvements périodiques des membres par rapport aux contrôles.

Cette étude suggère que la polysomnographie est un examen utile dans l’évaluation des

troubles du sommeil dans le RTT et permet d’aider à la compréhension des troubles.


2013 (Hagebeuk et al.

2013)

Caractérisation des troubles respiratoires et du sommeil dans le RTT atypique

L’échelle de troubles du sommeil chez l’enfant indique que des troubles de l’initiation et du

maintien du sommeil, une somnolence diurne, et des troubles respiratoires dans le

sommeil.

La polysomnographie montre des apnées centrales dans 1/4 cas pendant le sommeil ;

pendant la veille, les apnées centrales sont enregistrées dans 2/4 cas, précédées dans tous

les cas par une hyperventilation. La polysomnographie montre une proportion faible de

sommeil paradoxal (REM) (9.7-18.3%), des réveils nocturnes fréquents et une faible

efficacité du sommeil (intervalle 59-78%).

Pediatr Pulmonol. 2008

(Weese-Mayer et al. 2008)

Caractérisation du profil de dysautonomie et de dysrégulation cardio-respiratoire pendant la

nuit chez les patientes RTT (agées de 2 à 7 ans) à domicile

Étude en continu des mouvements respiratoires en pléthysmographie d’inductance du

thorax et de l’abdomen couplé à l’ECG chez 47 patientes RTT versus 47 témoins. Les

rythmes respiratoires et cardiaques sont plus irréguliers dans la veille par rapport au

sommeil, mais il existe une irrégularité respiratoire aussi dans le sommeil chez les filles

RTT. Les filles RTT présentent un découplage des rythmes cardiaques et respiratoires

indiquant une dysrégulation du système nerveux autonome dans la veille comme dans le

sommeil.

Brain Dev. 2007 (Young et

al. 2007)

Étude du type et de la fréquence des troubles du sommeil chez les filles RTT agées de 2 à

29 ans, selon un questionnaire parental rempli à 3 reprises pendant l’évolution (2000, 2002

et 2004)

Les troubles du sommeil sont rapportés dans 80%. La prévalence des rires nocturnes





34


diminue avec l’âge, et la prévalence des crises nocturnes et des somnolences diurnes

augmentent à l’âge. La prévalence de troubles du sommeil est plus élevée chez les filles

porteuses d’une large délétion de MECP2, d’une mutation p.Arg294X ou p.Arg306Cys.

Arch Dis Child. 2001 (Julu

et al. 2001)

Pediatr Pulmonol. 2008

(Weese-Mayer et al. 2008)

Étude du profil cardio-respiratoire chez 56 filles âgées de 2 à 35 ans par un enregistrement

d’une heure des mouvements respiratoires, de la pression artérielle, de l’intervalle R-R sur

l’ECG, du rythme respiratoire, des gaz du sang transcutanés, du tonus vagal et des

baroréflexes mesurés de façon synchronisé.

Le rythme respiratoire est normal pendant le sommeil et anormal pendant la veille. Les

respirations forcées et apneustiques sont plus fréquents parmi les 5-10 ans et la respiration

de type Valsalva (inspiration, blocage de la respiration puis expiration forcée par la bouche)

chez les plus de 18 ans qui ont tendance à avoir une respiration normale. Le pattern de

respiration inadéquate est entre 10 et 18 ans souvent associé à des vacant spells (pseudo-

absences non épileptiques).

Brain Dev. 2001 (Ellaway et

al. 2001)

Absence de réduction du temps de sommeil lié à l’âge chez les filles RTT.

La durée moyenne du sommeil des filles RTT dans la cohorte est de 10.75 h, le sommeil

diurne de 0.77 h. L’efficacité du sommeil est de 89.7%, et la latence du sommeil de 0.52 h.

Aucune différence n’a été observée en fonction de l’âge. Cette étude suggère que la durée

totale et diurne de sommeil chez les filles RTT ne diminue pas avec l’âge, contrairement à

l’enfant bien portant.


1998 (McArthur and

Budden 1998)

Brain Dev. 1999

(Yamashita et al. 1999)

Brain Dev. 1999 (Young et

al. 2007)

J Pediatr. 1994 (Marcus et

al. 1994)

Étude actigraphique du sommeil de 9 filles RTT (age moyen de 10.1 ans), pendant une

période de 10 semaines

Étude de l’effet d’un traitement de 4 semaines de mélatonine (2.5 to 7.5 mg)

On observe à l’inclusion une faible efficacité du sommeil, une latence prolongée

d’endormissement, et un temps de sommeil total réduit et fragmenté. La mélatonine

diminue significativement la latence d’endormissement, la durée totale du sommeil et

l’efficacité du sommeil pendant les 3 semaines du traitement, sans effet secondaire. La

réponse au traitement est variable en fonction des patientes.

L’allongement









35


de l’intervalle QT

Arch Dis Child. 1999

(Ellaway et al. 1999)

Étude de l’intervalle QT et de la survenue de tachy-arythmie dans le RTT en ECG et par un

enregistrement holter chez 34 filles RTT

Par rapport aux témoins les filles RTT ont des valeurs de QT corrigé supérieures à la

population générale. La sévérité clinique n’est pas un signe prédictif de l’intervalle QTc chez

les RTT mais constitue un risque de mort subite chez le filles RTT

Neuropediatrics. 1999

(Guideri et al. 1999)

J Pediatr. 1994 (Sekul et al.

1994)

L’incidence de la mort subite est plus élevée chez les filles RTT.

Les filles Rett ont un intervalle QTc significativement allongé (p < 0.001) et plus d’anomalies

de l’onde T (p < 0.001) par rapport aux filles témoins du même âge. Avec l’avancée des

stades de la maladie, la proportion d’allongement du QTc et des anomalies de l’onde T

augmentent. Ces anomalies augmentent avec l’âge et l’avancée dans la la maladie, et

constituent un risque de mort subite.

2.7 Anesthésie


Anesthésie Paediatr Anaesth. 2003

(Coleman 2003)

Paediatr Anaesth. 2002

(Khalil et al. 2002)

Anaesthesia. 1994

(Konarzewski and Misso

1994)

La plupart des articles sont des présentations de cas cliniques isolés.

Des résultats conflictuels sont disponibles sur la sensibilité excessive des filles RTT aux

drogues sédatives et anesthésiques.

2.8 Prise en charge bucco-dentaire


Soins dentaires Dev Period Med. 2015 Manifestations orales dans le syndrome de Rett: une étude retrospective de 17 cas






36


(Janas and Osica 2015)

Pediatr Dent. 1997 (Ribeiro

et al. 1997)

Spec Care Dentist. 2002

(Magalhaes et al. 2002)

Med Oral Patol Oral Cir

Bucal (revue) 2011

(Fuertes-Gonzalez et al.

2011)

Les principales manifestations comportent des mouvements de succion ou des morsures

des doigts ou des mains (17/17), un bruxisme (14/17), une respiration buccale (7/17), un

bavage (5/17), des accès de protrusion linguale (5/17). La gingivite (13/17) est l’altération

des tissus mous la plus fréquente. Seules 2.7% des dents sont cariées. Une usure dentaire

non-physiologique est présente dans 71% cas (12/17).

Certaines manifestations orales du RTT sont liées aux traitements symptomatiques de la

maladie alors que d’autres sont liées à des co-morbidités telles que l’activité épileptique, les

difficultés pour assurer une hygiène bucco-dentaire optimale, des problèmes de veille ou

encore les stéréotypies à type de mains dans la bouche.

2.9 Essais thérapeutiques


Résumés des essais

de traitement


Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002 (Percy 2002)

Pediatr Neurol. 2016 (Djukic et al. 2016)

PNAS. 2014 (Khwaja et al. 2014)

J Child Neurol. 2003 (Liebhaber et al. 2003)

Brain Dev. 2001 (Ellaway et al. 2001)

J Child Neurol. 1999 (Ellaway et al. 1999)

Pediatr Cardiol. 2005 (Guideri et al. 2005)

Les essais thérapeutiques controlés ont été conduits chez des

patientes RTT, après contrôle des critères cliniques du RTT;

stratification par age, stade, et présence d’une mutation dans

MECP2; et l’utilisation de mesures d’efficacité claires.

Des essais ouverts ont été conduits pour évaluer l’effet de la L-

carnitine, le régime cétogène, un antagoniste opioide, la

naltrexone , et la fluoxétine.

Les essais portant sur la L-carnitine, la naltrexone, l’association

folate-betaine, la créatine l’acide folinique, et l’IgF1 étaient en

double aveugle, contre placebo et ont une analyse motrice et

comportementale.

Les échelles cliniques utilisées étaient (i) l’échelle Motrice et

comportementale pour le syndrome de Rett (MBA), l’échelle



37


d’apraxie des mains (Hand Apraxia Scale), et une évalation

globale par les parents (parental Overall Well-Being Index).

Aucun essai n’a permis de montrer une amélioration significative

des signes cliniques du syndrome de Rett.

Les essais plus récents donnent des données préliminaires sur la

tolérance, la pharmacocinétique, et une efficacité de l’IgF1

recombinante (mecasermin). Un essai ouvert monocentrique

portant sur 10 patientes Rett de plus de 10 ans marchantes, avec

le Glatiramer acetate suggèrerait une amélioration des fonctions

motrices.

Tous les essais thérapeutiques ont été faits en plus des des

recommandations spécifiques de la prise en charge chez les filles

RTT, en particuler la prise en charge du retard de croissance, des

troubles ventilatoires, des crises épileptiques, de la marche, la

scoliose, de la fonction gastro-intestinale. L’évaluation des filles ne

peut pas être effectuée à la suite des différentes injections.

Ann Neurol. 1994 (Percy et al. 1994)

J Child Neurol. 2009 (Glaze et al. 2009)

Creatine J Dev Behav Pediatr. 2011 (Freilinger et al.

2011)

J Child Neurol. 2012 (Hagebeuk et al. 2012) a

randomized study.

Fluoxetine and buspirone (Gokben et al. 2012) (case

report)

Fluoxetine (Temudo et al. 2009)

Mélatonine Dev Med Child Neurol. 2011 (Rossignol and Frye

2011)

Dev Med Child Neurol. 2011 (Guenole and Baleyte

Évaluation de l’effet de la Mélatonine (2.5 à 7.5 mg)

Amélioration des paramètres du sommeil avec un comportement

plus calme pendant la veille, et des effets secondaires minimaux.



38


2011)

Brain Dev. 1999 (Yamashita et al. 1999)

Brain Dev. 1999 (Miyamoto et al. 1999)

Brain Dev. 1998 (McArthur and Budden 1998)

La mélatonine permet une amélioration du temps de sommeil total

et de l’efficacité du sommeil chez les filles Rett. Il existe une

variabilité importante des réponses individuelles à la mélatonine.

Aucun effet adverse n’a été observé à 4 semaines du traitement.

Quand la mélatonine a été interrompue à 4 semaines, les troubles

du sommeil sont réapparus.

Ces résultats suggèrent que les troubles du sommeil chez la fille

Rett pourraient être en lien avec une altération de la sécrétion de

mélatonine.

Clinical trial.gov

NCT02738281

(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02738281)

Histoire naturelle du syndrome de Rett classique, atypique et

variants (NCT02738281) sur une période de 5 ans

Évaluation de la croissance moyenne sur 5 ans, du

périmètre cranien,

Évaluation du nombre moyen de stéréotypies par 24h à 5

ans,

Évaluation de l’épilepsie rapportée à 5 ans après

l’inclusion,

Évaluation de la scoliose rapportée à 5 ans après

l’inclusion,

Le score CSS une échelle de sévérité clinique à 5 ans

après l’inclusion,

Le score MBA une échelle d’évaluation motrice et

comportementale (performance) score à 5 ans après l’inclusion,

Des mesures de qualité de vie 5 ans après l’inclusion,

avec un score de qualité de vie pour l’enfant (CHQ), et par l’aidant

/parent (SF-36).

NCT02715115, Essai de phase 2


Une étude de sécurité du NNZ-2566 dans la population de RTT

pédiatrique (NCT02715115). Il s’agit d’une étude randomisée, en

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02738281




39


double avengle, contre placebo, avec des doses croissantes pour

étudier la sécurité et la pharmacocinétique du NNZ-2566 oral chez

les filles RTT à un âge pédiatrique (5-15 ans).



Étude ouverte de phase 2, du traitement par Statines

(NCT02563860) chez les filles Rett Syndrome, étude ouverte avec

une augmentation progressive des doses de Lovastatin chez les

filles RTT âgées de 3 ans et plus (enfant, adulte, sénior).



Étude contre placebo du Dextromethorphan dans le syndrome de

Rett (NCT01520363), age 1 à 10 ans.

2.10 Puberté – Evolution à l’âge adulte


Puberté


(Killian et al. 2014)

Brain Dev. 2013 (Knight et

al. 2013)

Étude de la trajectoire pubertaire chez les filles Rett

La trajectoire diffère de la population générale. Le BMI affecte le timing de la puberté, mais

sans relation avec la présentation clinique du Rett, ni le type de mutations dans MECP2.

Transition pédiatrie-adulte



Étude longitudinale sur la cohorte australienne (396 patientes sur 20 ans)

L’âge médian de la cohorte est de 25 ans (de 18 à 54 ans). La majorité des filles Rett (71%)

vivent au domicile familial, et les autres vivent en institution. Plus de la moitié marchent soit

indépendamment (18%) ou avec assistance (43%). La majorité (86%) ont développé une

scoliose, dont 40% ont été opérées. Près des 2/3 des patientes (64%) poursuivent un

traitement anti-épileptique. La constipation est très prévalente (83%) et la plupart ont des

problèmes d’éructation et de ballonnement (53%). Les troubles du sommeil sont courants

(63%), et l’anxiété et les troubles du sommeil sont plus fréquents chez les filles de 26-30






40


ans par rapport aux plus jeunes ou aux plus agées. Les autres problèmes rapportés sont

des infections urinaires, des pneumonies infectieuses.

Ces données soulignent l’importance du suivi pluridisciplinaire des femmes Rett adultes

pour anticiper les problèmes de santé et optimiser leurs prises en charge.



Étude néerlandaise sur la base de questionnaires parentaux, portant sur 70 patientes Rett

agées de plus de 16 ans

Cette étude confirme la forte dépendance des femmes Rett. Alors que la dénutrition est

bien connue, le surpoids chez l’adulte est mal connu. Avec l’âge, le syndrome de Rett se

manifeste par une majoration de la cyphose , de la dysautonomie, et une amélioration des

fonctions de communication. Les besoins médicaux principaux portent sur les signes de

dysautonomie et leurs relations avec la qualité du sommeil, la respiration, et le

comportement des patientes Rett.

Clin Genet. 2013 (Halbach

et al. 2013)

1ère

étude longitudinale de l’évolution des patientes Rett à l’age adulte, sur une population

de 53 patientes Rett adulte néerlandaises, sur la base d’un questionnaire parental, sur une

période de 5 ans

Les patientes Rett adultes (âge moyen à l’évaluation 31.4 ans) ont une maladie

relativement stable. Le profil évolutif est caractérisé par une dégradation lente de la

motricité globale, contrastant avec une amélioration des fonction de communication, moins

de dysautonomie, une épilepsie moins active, et un bon état général. 7/53 patientes sont

décédées pendant la période d’évaluation


(Smeets et al. 2003)

Étude du profil évolutif du syndrome de Rett chez 24 patientes porteuses d’une mutation

MECP2

Trois profils évolutifs ont été identifiés en fonction de la mutation MECP2. Le génotype

p.Arg133Cys est principalement associé à une présentation autistique alors que le

génotype p.Arg306Cys est associé à une progression plus lente de la maladie. D’autre part,

la délétion C-Terminale est associée à une progression plus rapide de la scoliose.

Les femmes les plus âgées avec un syndrome de Rett sont souvent non diagnostiquées.





41

2.11 Accompagnement psycho-socio-éducatif, qualité de vie


Qualité de vie (QdV)

Am J Med Genet. 2016

(Epstein et al. 2016)

Définition des critères pour établir une échelle de qualité de vie selon des méthodes

quantitatives (étude sur questionnaires adressés à 21 familles de filles Rett agées de 6 à 18

mois, de la cohorte australienne)

Après un entretien téléphonique semi-structuré, 10 items ont été identifiés : impression de

bonne santé physique, présence d’une douleur physique ou inconfort, bien-être général et

comportement, capacité de communication, mouvement et mobilité, qualité des interactions

sociales, diversité des activités, accès aux soins et services, stabilité de la vie quotidienne,

environnement naturel.

Neurology 2011 (Lane et al.

2011)

Ment Illn. 2016 (Parisi et al. 2016)

Étude rétrospective chez 260 patientes Rett agés de 5 à 18 ans sur des données cliniques

(NIH-sponsored RTT natural history study), mesurant la qualité de vie avec le CHQ-PF50

en fonction du score de sévérité clinique (CSS) et le score moteur et de comportement

(MBA).

Une atteinte clinique sévère est associée à un score QOL physique bas, mais une atteinte

motrice sévère et un début précoce des stéréotypies sont associés à un meilleur score QOL

psychosocial. A l’inverse, une meilleure fonction motrice est associée à un plus mauvais

score QOL psychosocial. L’évaluation standard du QOL psychosocial chez l’enfant et

l’adolescente présentant un syndrome de Rett diffère significativement en fonction de la

sévérité de l’atteinte motrice. Le questionnaire (Child Health Questionnaire 50 (CHQ-PF50)

représente un des outils de mesure les plus fiables de l’évolution de patientes Rett.


(Killian et al. 2016)

Qualité de vie des aidants : facteurs prédictifs

Étude sur questionnaire de la cohorte australienne (727 participants). La qualité de vie des

aidants dans le syndrome de Rett est comparable à celle des aidants d’autres maladies

chroniques. Elle est stable sur une période d’évaluation de 5 ans . Les caractéristiques de

la maladie (sévérité de la maladie définie par le CSS, la présence d’une épilepsie mais pas

son activité) impactent significativement la qualité de vie, et le facteur qui impacte le plus la

qualité de vie est la difficulté d’alimentation.

Les principales sources d’altération de la qualité de vie sont le stress émotionnel, la



42


dépendance, l’altération de la dynamique familiale.


(Mori et al. 2017)

Étude de la qualité de vie des filles CDKL5 et de leurs familles (questionnaire australien

chez 192 familles

La qualité de vie des familles/aidants est considérablement altérée, en particulier s’il y a des

troubles du sommeil et les enfants alimentés par voie orale (par rapport à ceux porteurs de

gastrostomie).

Expérience de la douleur

J Dev Phys Disabil. 2015

(Barney et al. 2015)

Étude de l’expérience de la douleur selon des approches subjectives et objectives chez les

filles Rett sur une population de 18 filles Rett (age moyen= 12.8 years, SD= 6.32).

On retrouve dans la majorité des cas (89%) une expérience de douleur, d’origine gastro-

intestinale (8/18), musculo-squelettique (5/18), et liée aux crises épileptiques (5/18). Les

douleurs sont décrites comme intenses (score 0-10; M= 5.67, SD= 3.09) et prolongées (M=

25.22 heures, SD= 53.52).

Clin J Pain. 2013 (Symons

et al. 2013)

Évaluation de la douleur par les aidants chez 44 patientes Rett (age moyen = 21.5, SD =

13.5), selon les items de l’échelle

Non-Communicating Children's Pain Checklist – Revised

Près d’un quart (24%) des répondeurs rapportent une douleur prolongée de 8 jours ou plus

dans les 30 derniers jours. Les signes de douleurs les plus fréquents sont l’expression

faciale (85%) une vocalisation (82%, i.e, grognement, cris).

La source principale de douleur est gastro-intestinales (66%). La fréquence de la douleur

est significativement correlée à l’âge, le nombre de sources de douleurs,et des co-

morbidités du Rett.

2.12 Echelles


Echelles d’évaluation dans le syndrome de Rett





43


Plos One 2016 (Downs et

al. 2016)

Validation de l’échelle Rett Syndrome Gross Motor Scale could be an appropriate measure

of gross motor skills in clinical practice and clinical trials.

J Child Neurol. 2015 (Neul

et al. 2015)

Identification de critères spécifiques du syndrome de Rett pour l’échelle Clinical Global

Impression (CGI).

Il s’agit d‘une échelle de type Likert en 7 points. Les critères spécifiques comportent de

items intépendants déterminant la sévérité de la maladie (CGI-S) et des items de mesure

de l’amélioration (CGI-I).


(Smeets et al. 2009)

Echelle de sévérité simplifiée

Les informations portent sur 6 caractéristiques du Rett : capacité à tenir assise, marcher,

utilisation des mains, langage, épilepsie et scoliose. Chaque domaine est coté de 0 à 3,

dans lequel :

0 est la situation normale

1 indique une capacité diminuée à tenir assise et à marcher, une utilisation réduite des

mains, quelques mots, une épilepsie controlée et une scoliose légère

2 indique que les capacités à tenir assise et marcher, ainsi que l’utilisation des mains et du

langage sont perdues, une épilepsie non contrôlée, une absence de langage, et une

scoliose sévère

3 indique que les capacités à tenir assise et marcher, ainsi que l’utilisation des mains et du langage n’ont jamais été acquises, l’existence d’états de mal épileptiques, et une scoliose sévère, opérée

Le score maximal de 18 permet d’évaluer de façon globale la sévérité du syndrome de Rett en se concentrant sur les items considérés comme étant déterminants sur l’évolution et la sévérité à long terme.

J Autism Dev Disord. 2007

(Fyfe et al. 2007)

Développement d’un outil d’évaluation vidéo du syndrome de Rett

Les items évalués portent sur l’alimentation, la capacité à boire, la communication,

l’utilisation des mains, les mouvements anormaux, la mobilité, la dépendance aux soins.

Mov Disord. 1990

(FitzGerald et al. 1990)

Analyse du comportment moteur et du comportement (MBA Motor Behavioral analysis)

L’échelle MBA inclue des mesures du comportement/ interactions sociales (intervalle 0–64),

une évaluation orofaciale/respiratoire (intervalle 0–28), et une évaluation motrice et des

signes physiques (intervalle 0–56).



44


L’échelle est plus exhaustive que la CSS car elle permet d’évaluer la dysfonction motrice,

comportementale, respiratoire tout en étant dynamique. Il existe une redondance entre les

échelles MBA et CSS. La différence entre les 2 échelles est que la MBA est plus exhaustive

et la CSS porte plutôt sur des signes développementaux.

Ann Neurol. 2010 (Percy et

al. 2010)

L’échelle de sévérité globale (CSS Clinical Severity Scale) a été utilisée pour évaluer plus

de 1000 RTT, étude des corrélations phénotype-génotype.

Cette échelle permet au clinicien de noter les symptômes clé. Il permet de grader les

symptômes clés de la maladie sur une échelle de Likert de 0-4 ou 0-5 avec un score total

maximum 58. La CSS permet d’évaluer 13 groupes d’items : âge du début de la régression

(range 1–5), statut de croissance somatique et du périmètre crânien (range 0–8), fonction

motrice (range 0–19), communication (range 0–9), comportement et singes neurologiques

du Rett (range 0–17). Les scores de tous les items sont additionnés pour un score global

(range 1–58).

J Child Psychol Psychiatry.

2002 (Mount et al. 2002)

Le questionnaire Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) permet d’évaluer le

phénotype comportemental dans le RTT.

Il s’agit d’une checklist de 42 items comportementaux et émotionels chez les filles RTT,

avec pour but de définir les types et la sévérité des symptômes comportementaux chez les

filles RTT par rapport aux filles atteintes d’une déficience intellectuelle sévère.

Huit domaines sont explorés : humeur générale, problèmes respiratoires, comportement

des mains, mouvements répétitifs de la face, balancement du tronc et le facies sans

expression, les comportements nocturnes, anxiété/frayeur, et la capacité à marcher/tenir

debout.

2.13 Survie et causes de décès





La survie est estimée à 77.6% à 20 ans, 71.5% à 25 ans et 59.8% à 37 ans.



45


L’âge médian de la cohorte est de 25 ans (de 18 à 54 ans). La majorité des filles RTT

(71%) vivent au domicile familial, et les autres vivent en institution. Plus de la moitié

marchent soit indépendamment (18%) ou avec assistance (43%).


2010 (Freilinger et al.

2010)

Brain Dev. 2001 (Berg and

Hagberg 2001)

Brain Dev. 2001

(Hagberg et al. 2001)

J Pediatr. 2006 (Laurvick et

al. 2006)

Étude de la survie dans le RTT: comparaison de la cohorte originale suédoise avec les

données obtenues de l’Australian Rett Syndrome Database

Dans la série suédoise 1971-1999, Berg and Hagberg rapportent un taux de mortalité de

18% (âge médian au décès 24 ans) dans une cohorte de 54 filles RTT (intervalle d’âge 5–

60 ans; médian 20 ans). Dans la cohorte de l’Australian Rett Syndrome Database (ARSD),

la patiente la plus âgée à 28 ans, la mortalité est de 2% à 10 ans et de 22% à 25 ans. Dans

la série suédoise, la plupart des décès sont liés à une mort subite inattendue dans le

sommeil ou une infection aigue, alors que dans la cohorte australienne, la plupart des

décès sont liés à une pneumopathie. Les autres causes de décès sont la mort subite

inattendue dans un contexte d’épilepsie (SUDEP), un dysautonomie sévère avec ou sans

arythmie cardiaque, une dilatation gastrique aigüe avec rupture gastrique, ou des

problèmes liés aux traitements.

J Paediatr Child Health.

2016 (Downs et al. 2016)

Management éthique des comorbidités (scoliose et retard de croissance) dans le syndrome

de RTT (revue de la litterature et expérience de Australian Rett Syndrome Database 1993-

2016)

L’arthrodèse est associée à une réduction de la mortalité et une amélioration respiratoire.

La gastrostomie est associée à une reprise pondérale. Ces 2 traitements agressifs doivent

être réalisés en concertation avec le projet familial, avec une attention particulière avec

leurs besoins et leurs souhaits.

Des pratiques basées sur l’évidence accompagnées d’un cadre éthique solide permettent

de construire un projet médical avec les familles en solidifiant les liens avec les familles en

réduisant l’impact négatif du handicap sur les familles, ce qui permet d’améliorer la santé et

la qualité de vie des filles RTT.



46

Annexe 1. Liste des participants Rédacteurs

Pr Nadia Bahi-Buisson, neuropédiatre, Paris

Pr Christophe Philippe, généticien biologiste, Dijon

Groupe de travail multidisciplinaire

Dr Alessandro Amaddeo, pneumologue pédiatre, Paris

Pr Dominique Brémond-Gignac, ophtalmologiste, Paris

Elisabeth Célestin, assistante parcours de santé, Paris

Pr Brigitte Fauroux, pneumologue pédiatre, Paris

Pr Agnès Linglart, endocrinologue pédiatre, Paris

Dr Lofti Miladi, chirurgien orthopédiste pédiatrique, Paris

Pr Mathieu Milh, neuropédiatre, Marseille

Dr Marlène Rio, généticien clinicien, Paris

Dr Robert Rubinsztajn, réanimateur pédiatre, Paris

Livio de Sanctis, neuropsychologue, ingénieur du sommeil, Paris

Dr Cécile Talbotec, gastro-entérologue Pédiatre, Paris

Groupe de lecture

Pr Thierry Bienvenu, généticien biologiste, Paris

Dr Perrine Charles, neurologue, Paris

Pr Jean-Christophe Dubus, pneumologue pédiatre, Marseille

Pr Patricia Franco, neuropédiatre, spécialiste du sommeil, Lyon

Dr Marie Hully, neuropédiatre, Paris Sixtine Jarde, assistante sociale, Paris

Pr Sylvie Odent, généticien - coordonnatrice CLAD-Ouest, Rennes

Pr Thierry Odent, chirurgien orthopédiste pédiatrique, Tours

Dr Sylviane Peudeunier, neuropédiatre, Brest

Pr Nicole Philip, généticien clinicien - coordonnatrice CLAD-Sud-PACA, Marseille

Pr Vincent des Portes, neuropédiatre - coordonnateur CRMR Déficiences intellectuelles de

causes rares, Lyon

Dr Célia Rech, médecine physique et réadaptation, Paris

Véronique Richard, coordinatrice espace maladies rares, maladies chroniques et handicap, Paris

Membres ou consultants spécialistes hors sites

Dr Isabelle Fontaine, médecin généraliste en IME, Ile de France

Association Française du Syndrome de Rett

- Mélanie Sembeni, présidente

- Sophie Bourdon, vice-présidente



47

Références bibliographiques

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