propri??t??s pharmacologiques du glim??piride

Propriétés pharmacologiques duglimépirideApplications cliniques pour la prise en chargedu diabète de type 2

V. Profozic et Z. Metelko

Vuk Vrhovac University Clinic, Zagreb, Croatie

Abstract Pharmacological Properties of Glimepiride: Rationale for Clinical Use in Type 2 Diabetes

The sulphonylurea glimepiride is a new oral hypoglycaemic agent; it has beenproposed for the treatment of non–insulin-dependent diabetes mellitus (type 2)whenever blood glucose levels cannot be adequately controlled by diet, physicalexercise and weight reduction alone. Glimepiride may be combined with othernon–β-cytotropic, oral antidiabetic agents.

Glimepiride stimulates insulin secretion by acting at adenosine triphosphate(ATP)-sensitive potassium channels on pancreatic β cells. In contrast to othersulphonylurea agents, it binds specifically to a 65kD protein located in the mem-brane of the β cell. Glimepiride closes the potassium channel and inducesdepolarisation of the β-cell membrane, which results in the opening of voltage-sensitive calcium channels and the influx of calcium into the cell. The rise in theintracellular calcium concentration activates the exocytosis of insulin. Glimepir-ide associates with and dissociates from ATP-sensitive potassium channels farmore rapidly and frequently than glibenclamide. It is proposed that this charac-teristic is responsible for the pronounced glucose-sensitising effect of glimepir-ide, and for protecting the β cells from desensitisation and premature exhaustion.

Studies in animals and humans have shown that glimepiride enhances thenormal action of insulin on peripheral glucose uptake (insulin-sensitising effect).It also enhances peripheral glucose uptake and inhibits glucose output (insulin-mimetic effects). It directly increases the number of glucose transporters in theplasma membranes of muscle and fat cells. The increased influx of glucose fol-lows activation of glycosyl-phosphatidyl-inositol–specific phospholipase C, re-sulting in a reduction in cellular levels of cyclic adenosine monophosphate(cAMP). The consequent reduced activity of protein kinase A finally results instimulation of glucose metabolism. Glimepiride inhibits hepatic glucose outputby increasing the fructose-2-6-biphosphate concentration, which inhibits gluco-neogenesis. Glimepiride inhibits platelet aggregation in vitro and in vivo. Thiseffect is probably the result of a selective inhibition of cyclooxygenase, which isresponsible for the production of thromboxane A, an endogenous platelet aggre-gating factor. Investigations in animals have shown that, in comparison with othersulphonylureas, glimepiride is associated with fewer and less severe effects on

REVIEW ARTICLE Dis Manage Health Outcomes 1998; 4 Suppl. 1: 29-411173-8790/98/0001-0029/$06.50/0

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cardiovascular variables. This might be explained by the specific interaction withthe binding protein of the ATP-sensitive potassium channels.

The absolute bioavailability of glimepiride is complete. Food intake has norelevant influence on absorption. Peak serum concentrations are reached approx-imately 2.5 hours after oral intake. Glimepiride has a very low volume of distri-bution (approximately 8.8 litres), which is roughly equal to that of albumin. Itshows high plasma protein binding (99%) and a low clearance rate (approxi-mately 48 ml/min). Mean serum elimination half-life, which is of relevance forserum concentrations during multiple administration, is about 5 to 8 hours. Aftera single dose of radiolabelled glimepiride, 58% of the radioactivity was recoveredin the urine and 35% in the faeces. No unchanged substance was detected in theurine. Two metabolites, M1 and M2, were identified in the urine and faeces.Single and multiple once-daily administration revealed no significant differencesin pharmacokinetic variables. There was no relevant accumulation. Pharmacoki-netics were similar in males and females, as well as in young and elderly (morethan 65 years) patients. In patients with impaired kidney function, no additionalrisk of glimepiride accumulation and hypoglycaemia is expected. Pharmacoki-netic variables in 5 patients without diabetes who had undergone bile-duct surgerywere similar to those in healthy individuals. In animals, glimepiride is excretedin milk.

The effect of glimepiride is both dose dependent and reproducible. The phys-iological response to acute physical exercise, reduced insulin secretion, persistswith glimepiride treatment. Glimepiride expressed an insulin-sparing effect andminimal interaction with the cardiovascular system.

The usual starting dose of glimepiride is 1mg in the morning, immediatelybefore breakfast; here, the patient’s dietary habits are a particularly importantconsideration. The dose can be gradually increased, at 1- to 2-week intervals upto a maximum dose of 6mg. The most commonly used daily doses are 1 to 4mgof glimepiride.

During the development of glimepiride, tolerability and drug interactions wereassessed in more than 4500 patients. The most frequently reported adverse eventswere hypoglycaemia, dizziness, headache and diarrhoea. Other adverse eventsknown with the use of sulphonylureas should be taken into consideration. Certaindrugs are known to potentiate or, in contrast, weaken the hypoglycaemic activityof glimepiride. General practitioners should be made aware of these potentialinteractions. Hyperglycaemia or hypoglycaemia may hinder a patient’s ability todrive or operate machinery.

In conclusion, glimepiride offers a qualitative improvement in the knownproperties of sulphonylureas already widely used for the treatment of type 2diabetes mellitus:

– Blood glucose reductions with glimepiride are similar to those withglibenclamide, while insulin concentrations are lower than with glibenclamide.

– Glimepiride has a more rapid onset of action than glibenclamide.– Glimepiride has a long-lasting effect, allowing for once-daily administra-

tion, and thus improves patient compliance.– Glimepiride is associated with a lower risk of hypoglycaemia than

glibenclamide in the first weeks of treatment.– There is no increased risk of accumulation in elderly patients or in those with

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© Adis International Limited. All rights reserved. Dis Manage Health Outcomes 1998; 4 Suppl. 1

impaired kidney function. In addition, there may be less risk of hypoglycaemiaduring physical exercise than with glibenclamide.

Résumé Le glimépiride est un nouveau sulfamide hypoglycémiant appartenant à laclasse des sulfonylurées. Il est proposé dans le traitement du diabète noninsulinodépendant (de type 2) lorsque le régime, l’exercice physique et la réduc-tion de la surcharge pondérale s’avèrent insuffisants pour rétablir l’équilibreglycémique.

Le glimépiride stimule l’insulinosécrétion par son interaction avec les canauxpotassiques dépendants de l’adénosine triphosphate dans la membrane des cel-lules β.

Les études sur l’animal et sur l’homme ont montré que le glimépiride renforcel’activité normale de l’insuline sur l’utilisation périphérique du glucose (effetinsulino-sensibilisateur). Le glimépiride augmente l’utilisation périphérique duglucose et inhibe la libération hépatique du glucose (effets insulino-mimétiques).Le glimépiride inhibe l’agrégation plaquettaire à la fois in vitro et in vivo. Parrapport aux autres sulfonylurées, le glimépiride exerce un effet significativementmoins important sur le système cardiovasculaire chez l’animal.

La biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d’aliments n’a aucuneffet significatif sur l’absorption. La concentration plasmatique maximale estatteinte environ 2,5 heures après administration orale. Le volume de distributiondu glimépiride est faible. Sa liaison protéique est forte et sa clairance faible. Lademi-vie d’élimination moyenne se situe entre 5 et 8 heures. Après administrationd’une dose unique de glimépiride radio-marqué, 58% de la radioactivité estretrouvée dans les urines et 35% dans les fèces. Deux métabolites, M1 et M2, ontété identifiés dans les urines et les fèces. En ce qui concerne les paramètrespharmacocinétiques, aucune différence significative n’a été constatée entrel’administration de doses quotidiennes uniques ou répétées. Aucune accumula-tion significative du produit n’a été observée. La pharmacocinétique est compa-rable dans les deux sexes ainsi que chez le sujet jeune et le sujet âgé. Aucun risquesupplémentaire d’accumulation du glimépiride ou d’hypoglycémie n’est àcraindre chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Chez l’animal, leglimépiride passe dans le lait maternel.

L’action du glimépiride est dose-dépendante et reproductible. La réponsephysiologique à l’exercice physique intense, entraînant une réduction del’insulinosécrétion, n’est pas modifiée par le glimépiride.

La dose initiale de début de traitement est de 1mg de glimépiride le matin,immédiatement avant le petit déjeuner ou le premier repas principal. Les dosesquotidiennes les plus fréquemment utilisées se situent entre 1 et 4mg deglimépiride. La dose maximale recommandée, atteinte par paliers de 1 à 2semaines, est de 6mg en une prise quotidienne unique.

Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemmentobservés avec le glimépiride ont été: hypoglycémie, vertiges, céphalées etdiarrhées. Il existe un certain nombre de médicaments susceptibles de provoquerune potentialisation ou, au contraire, une réduction de l’effet hypoglycémiant duglimépiride.

Dans le traitement du diabète non insulinodépendant, le glimépiride apporte

Pharmacologie du Glimépiride 31


une amélioration qualitative des propriétés bien établies des sulfonylurées déjàlargement employées:

– un effet hypoglycémiant comparable à celui induit par le glibenclamide maisavec une insulinosécrétion plus faible

– un délai d’action de l’effet hypoglycémiant plus court– un effet prolongé permettant une prise quotidienne unique et de ce fait, une

meilleure observance– un risque d’hypoglycémie moins important que celui observé avec le

glibenclamide pendant les premières semaines de traitement– sans risque accru chez le sujet âgé ou l’insuffisant rénal. De plus, le risque

hypoglycémique pendant l’exercice physique serait moindre que sousglibenclamide.

L’utilisation des sulfonylurées comme anti-diabétiques oraux datait déjà d’une vingtained’années avant que l’on ne comprenne leur actioninhibitrice sur les canaux potassiques dépendantsde l’adénosine triphosphate (ATP).[1-6] A l’aide destechniques modernes de la biologie moléculaire, ona pu identifier des canaux ioniques et leursdifférentes ultra-structures ont été démontrées.[7]

Ces données laissent donc présager la possibilitéde mise au point de médicaments induisant uncontrôle métabolique du diabète de type 2supérieur à celui obtenu jusqu’ici.[8] Ces agents in-hibiteurs de canaux ont permis aux chercheurs demieux comprendre une des voies de communica-tion cellulaire les plus importantes et les plus large-ment répandues. Les ligands de synthèse actuelle-ment disponibles pour provoquer l’ouverture et lafermeture des canaux potassiques ATP-dépendantsne possèdent pas de spécificité tissulaire suffisante.A l’avenir, il est permis d’espérer que par clonagemoléculaire des canaux potassiques, il sera possiblede développer des médicaments dont la liaison sefera exclusivement avec le récepteur d’un seul canalionique spécifiquement sélectionné. Un traitementhautement sélectif de ce type permettrait éventuel-lement de prévenir les complications tardives dudiabète de type 2 qui sont associées à des taux glycé-miques élevés. Ainsi, il serait peut-être possibled’améliorer à la fois l’espérance et la qualité devie des millions de personnes qui souffrent dediabète de type 2.[9,10] Le développement duglimépiride dans les essais cliniques (fig. 1) s’est

appuyé sur les nombreuses données obtenues lorsd’études sur l’animal où le glimépiride a montré uncertain nombre d’avantages par rapport auglibenclamide parmi lesquels:• une baisse glycémique plus rapide après ad-

ministration orale chez trois espèces animales• une baisse glycémique globalement plus forte

chez le lapin après administration orale• une forte baisse glycémique chez le chien à jeun

entre 12 et 48 heures après administration oraleet ce, sans augmentation notable des tauxinsulinémiques

• une insulinosécrétion plus rapide chez le chienaprès administration orale

• une libération d’insuline plus rapide dans lepancréas perfusé isolé et dans les îlots deLangerhans perfusés du rat et enfin,

• aucun effet glucagonotropique dans le pancréasperfusé isolé du rat.

1. Mécanisme d’action du glimépiride

1.1 Effets pancréatiques sur les cellules β

Les canaux potassiques ATP-dépendants, quisont spécifiques de tissus, existent sous denombreuses formes et se trouvent notamment dansles cellules β pancréatiques, dans diverses cellulesmusculaires, nerveuses ainsi que dans d’autreslocalisations.[9,10]

La réponse aux sulfonylurées des canauxpotassiques ATP-dépendants des cellules β estmille fois supérieure à celle des canaux potassiques



correspondants des muscles lisses.[8,10] En plus del’augmentation intracellulaire d’ATP, qui reflèteune utilisation accrue de glucose, les canauxpotassiques des cellules β sont également réguléspar de nombreux autres stimuli extracellulaires etintracellulaires. Les hormones peptidiquessomatostatine et Galanine, transportent les infor-mations de l’extérieur vers la cellule et modulentl’insulinosécrétion. Ces hormones se lient à unrécepteur qui est en contact avec la protéine G ausein de la cellule β. La protéine G stimule l’ouver-ture des canaux potassiques ATP-dépendants.Ainsi, la somatostatine et la Galanine inhibentl’insulinosécrétion.[11,12] Les sulfonylurées hypo-glycémiantes simulent le signal qui, en casd’élévation du taux de glycémie, est normalementtransmis à la cellule. Elles surmontent l’incapacitédes cellules β des diabétiques de type 2 à recon-naître le stimulus glycémique. La réponse intra-cellulaire consécutive à ce stimulus de la cellule βest identique, que la fermeture des canauxpotassiques ATP-dépendants soit due à l’élévationdu taux du glucose ou aux sulfonylurées.[8] Il existeune corrélation directe entre l’affinité de liaison

d’une sulfonylurée pour le canal potassique ATP-dépendant et sa puissance inhibitrice. Leglibenclamide possède la constante de liaison rela-tive la plus élevée ainsi que l’action inhibitrice laplus puissante.[13,14] Les protéines de liaison duglimépiride et du glibenclamide sont impliquéesdans la régulation de l’activité des canauxpotassiques ATP-dépendants. Leurs deux protéinesde liaison ne sont pas les mêmes; alors que leglibenclamide se lie à une sous-unité de 140kD durécepteur des sulfonylurées, le glimépiride se liede façon spécifique à une sous-unité de 65kD (fig.2). Le glimépiride s’associe à son récepteur 2,5 à3 fois plus rapidement que le glibenclamide et s’endissocie 8 à 9 fois plus vite. En raison de ce tauxd’échange plus élevé, l’affinité de liaison duglimépiride à la membrane des cellules β est 2 à 3fois plus faible que celle du glibenclamide.[16,17] Leglimépiride n’a eu aucun effet sur l’insulino-sécrétion dans les îlots de rats perfusés.[18] Cettecaractéristique serait à l’origine de son effetmarqué insulino-sensibilisateur et de son effetprotecteur sur les cellules β face au risquede désensibilisation et d’épuisement prématuré.

N C NH

O

CH2

H3C

H5C2O

CH3

O

NHCNHSO2CH2

N C NH

O

CH2

H3C

H5C2O

CH2

O

NHCNHSO2CH2 OH

N C NH

O

CH2

H3C

H5C2O

COOH

O

NHCNHSO2CH2

Glimépiride

Métabolite M1

Métabolite M2

Fig. 1. Structures moléculaires du glimépiride et de ses métabolites M1 et M2.



Le glimépiride bloque les canaux potassiques, induitla dépolarisation de la membrane des cellules β cequi provoque l’ouverture des canaux calciquesvoltage-dépendants et l’entrée du calcium dans lacellule. L’augmentation de la concentration intra-cellulaire de calcium stimule la libération d’insu-line par exocytose.[8,19-21]

1.2 Effets extra-pancréatiques

1.2.1 Effet sur la translocation/déphosphorylationdes transporteurs du glucose, les GLUT 4Le clonage moléculaire des transporteurs du

glucose, régulés par l’insuline, a constitué uneavancée scientifique particulièrement importantedans la recherche et la compréhension du transportdu glucose.[22,23] Le mécanisme moléculaire de lastimulation par l’insuline du transport du glucosedans les cellules musculaires et adipeuses dépend

principalement de la translocation vers la mem-brane plasmatique de l’isoforme GLUT 4 du trans-porteur du glucose à partir des stocks intracellu-laires.[22] Le glimépiride induit une redistributiondes GLUT 4 entre les microsomes et la membrane plas-matique (dans les adipocytes du rat). Ce phénomène estrégulé par l’état de phosphorylation des GLUT 4.L’insuline et le glimépiride ont provoqué une diminu-tion d’environ 25 à 35% de la phosphorylation desGLUT 4 dans toutes les membranes.[24,25]

1.2.2 Effet sur les enzymes métabolisant leglucoseLes enzymes métaboliques clés, la glycérol-3-

phosphate acyltransférase (lipogenèse) et laglycogène synthétase (synthèse de glycogène) sonttoutes deux activées par l’insuline par voie dedéphosphorylation.

K+K+

K+

Ca++

K+K+

Site de liaison ATP Site de liaisonATP/Mg++ ADP

Transporteur de glucose 2

65kD

140kD

K+

K+

K+

Ca++

K+ K+

Métabolisme

65kD

140kD

K+Ca++

Ca++/Calmoduline kinase

ATP

ATP/Mg++

ADPATP

Phosphorylation des protéines

Exocytose

Libération d'insuline

Glimépiride

Glibenclamide

Glucose

Canal K+ ATP-dépendant Canal Ca++ voltage-dépendant

Fig. 2. Interaction du glimépiride et du glibenclamide avec le canal potassique adénosine triphosphate (ATP)-dépendant de la celluleβ des îlots de Langerhans du pancréas (d’après Stamberger 1994[15]).



L’augmentation de glucose fait suite à une acti-vation de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyl-inositol ayant pour résultatune diminution du taux d’adénosine monophos-phate (AMPc) cellulaire entraînant une diminutionde l’activité de la protéine-kinase A, avec pourconséquence la stimulation du métabolisme duglucose. L’activation de phosphatases spécifiquesdes protéines au niveau du muscle et dans les adi-pocytes correspond au mécanisme moléculaired’augmentation de l’utilisation du glucose dansles tissus périphériques, obtenue avec les sulfo-nylurées.[26-28] Le glibenclamide et le glimépiridestimulent l’activité de la glycérol-3-phosphateacyltransférase jusqu’à 35 à 40% de l’effet in-sulinique maximal.[24]

Le glibenclamide et le glimépiride ont induitune augmentation du rapport d’activité de laglycogène synthétase jusqu’à 45 à 50% de l’effetinsulinique maximal. L’augmentation dépend de laconcentration. Le glimépiride inhibe la libérationde glucose par le foie en augmentant la concentra-tion du fructose-2-6-diphosphate qui inhibe lanéoglucogenèse.[24,29,30]

1.2.3 Interaction sur l’agrégation plaquettaireLe glimépiride inhibe l’agrégation plaquettaire

à la fois in vitro et in vivo. Il semble que cet effetsoit la conséquence d’une inhibition sélective de lacyclo-oxygénase responsable de la production duthromboxane A, facteur endogène de l’agrégationplaquettaire. Ceci pourrait induire un effet pro-tecteur sur le développement de complicationsmicrovasculaires tardives chez le diabétique.

Cet effet est plus spécifique que celui du gli-benclamide.[31,32]

1.3 Effet sur la sécrétion du glucagon

L’effet a été étudié à la fois in vitro, dans lepancréas perfusé isolé de rat et dans les îlots deLangerhans perfusés de rat, et in vivo, chez le lapinet le chien normal à jeun.

Dans le pancréas perfusé isolé de rat, dans unmilieu contenant des concentrations normales deglucose, le glimépiride n’a eu aucun effetstimulateur sur la sécrétion de glucagon. En re-vanche, le glibenclamide a induit une sécrétionmaximale de glucagon pendant une période de 5minutes. Cette concentration de glucagon a baissédès la libération d’insuline et de somatostatine.L’action du glibenclamide a été dose-dépen-dante.[19,33]

En terme d’effets extra-pancréatiques, lesdifférences entre la rapidité de la baisse glycé-mique après administration orale de glimépiride etla baisse plus lente après perfusion, chez le chien,ne sont toujours pas expliquées.[19] En raison de lafaible sécrétion de glucagon, une dose orale deglimépiride agit, chez le rat, 6,5 fois plus rapide-ment que le glibenclamide alors qu’une dose in-traveineuse de glimépiride agit 2 fois plus rapide-ment que ce même médicament de référence. Chezle lapin, le glimépiride a agi 5,8 fois plus rapide-ment après administration orale et 2,8 fois plusrapidement après administration intraveineuse.[19]

Cette moindre sécrétion de glucagon contribueraità la prolongation de l’effet hypoglycémiant.

Tableau I. Variables pharmacocinétiques du glimépiride par rapport aux autres sulfonylurées

Sulfonylurée fnl % CL (ml/min) Vd (L) t1⁄2 (h) Qe Elimination

Glimépiride 0,6 48 9 5-8 0 2 métabolites, 1 actif, élimination rénale à 40-50%

Glibenclamide <3 101 8 2-5a 0 2 métabolites, faibles ou inactifs, élimination rénale à25-50%

Glipizide 2 50 10-12 1-4 7 Métabolites inactifs, élimination rénale à 65-90%

Gliclazide 3-15 13 15 8-21 0 2 métabolites principaux, inactifs, élimination rénale à60-70%

a 8 à 13 heures lors d’une administration à doses répétées chez les patients diabétiques (d’après Hoechst Marion Roussel[57]).

CL = clairance totale; fnl = fraction non-liée aux protéines plasmatiques; Qe = quantité totale éliminée à l’état inchangé dans les urines;t1⁄2 = demi-vie d’élimination; Vd = volume de distribution.



Depuis plus de 20 ans, les données concernantl’influence des sulfonylurées sur la sécrétion deglucagon sont controversées.[34-37] Récemment,des canaux potassiques ATP-dépendants, possé-dant des récepteurs aux sulfonylurées, ont étédécouverts dans les cellules α des îlots deLangerhans. Leur implication dans la sécrétion duglucagon n’est toujours pas élucidée.[38,39]

2. Profil pharmacocinétique duglimépiride

Une méthode par chromatographie (HPLC) sen-sible et spécifique a été mise au point pour leglimépiride permettant l’analyse des échantillonsd’urines et de sérum prélevés lors des étudespharmacocinétiques chez l’homme.[40]

La biodisponibilité du glimépiride est totale.[41]

La prise d’aliments n’a aucun effet significatif surl’absorption du médicament.[42] La concentrationplasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ2,5 heures après une prise orale (309 mg/L lorsd’une administration quotidienne de 4mg en dosesrépétées), et il existe une relation linéaire entre ladose administrée et la Cmax ou l’aire sous la courbedes concentrations en fonction du temps(ASC).[43,44] Le volume de distribution du glimé-piride est très faible (environ 8,8 litres) ce qui cor-respond approximativement à celui de l’albumine.Sa liaison protéique est forte (99%) et sa clairanceest faible (environ 48 ml/min). La demi-vied’élimination moyenne, prise en considérationpour le calcul des concentrations sériques lorsd’administrations répétées, se situe entre 5 et 8heures. Après administration de doses élevées, desdemi-vies plus longues ont été observées.[45-47]

Après administration d’une dose unique deglimépiride radio-marqué, 58% de la radioactivitéa été retrouvée dans les urines et 35% dans lesfèces.[48] Aucune trace de produit inchangé n’a étédétectée dans les urines. Deux métabolites, ledérivé hydroxy et le dérivé carboxy, ont étéidentifiés dans les urines et les fèces.[48] En ce quiconcerne les paramètres pharmacocinétiques, au-cune différence significative n’a été constatée entrel’administration de doses quotidiennes uniques ou

répétées et les variations intraindividuelles ont ététrès faibles. Aucune accumulation significative duproduit n’a été observée.[45] La pharmacocinétiquea été comparable dans les deux sexes, de même quechez le sujet jeune et le sujet âgé (supérieur à 65ans).[46,49] L’insuffisance rénale entraîne une aug-mentation de l’élimination du glimépirideinchangé, vraisemblablement en raison d’uneélimination plus rapide due à une plus faible liaisonaux protéines plasmatiques. A l’inverse,l’élimination rénale des métabolites hydroxy etcarboxy (inactifs) est altérée. La dose initiale de1mg a été augmentée lorsque cela s’est avérénécessaire. Dans la plupart des cas, un bon contrôlemétabolique a été maintenu avec les doses de 1 à4mg, ce qui correspond à l’éventail posologiquehabituel de ce médicament chez les patients ayantune fonction rénale normale. Aucun risquesupplémentaire d’accumulation du glimépiride oud’hypoglycémie n’est à craindre chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale.[50,51] Lesparamètres pharmacocinétiques chez cinq patientsnon diabétiques ayant subi une intervention sur lesvoies biliaires ont été comparables à ceux observéschez des sujets sains.[52] Chez l’animal, leglimépiride passe dans le lait maternel.[53] Lesdonnées concernant la pharmacocinétique duglimépiride par rapport aux autres sulfonyluréessont présentées dans le tableau I.[54-56]

La pharmacocinétique plasmatique du glimé-piride a été influencée par l’administration con-comitante de propranolol. En effet, cette moléculediminue le flux sanguin vers tous les tissus àl’exception de ceux du cerveau. La réduction dudébit sanguin rénal induite par un traitement aupropranolol peut influencer la vitesse de biotrans-formation du glimépiride.[58]

3. Propriétés pharmacodynamiquesdu glimépiride et applicationscliniques pour la prise en charge dudiabète de type 2

Une étude clinique en double aveugle sur unepériode d’une année et incluant 1044 patientsprésentant un diabète de type 2 a comparé le



glimépiride au glibenclamide. Les deux moléculesont permis d’atteindre un contrôle glycémiqueéquivalent mais les taux d’insuline et de peptide Cont été significativement plus bas avec leglimépiride qu’avec le glibenclamide. Dans legroupe glimépiride, le niveau d’insuline a aug-menté de 8,3% par rapport au niveau initial alorsque dans le groupe glibenclamide, cette augmenta-tion a été de 14,2%. La différence estimée entre lesgroupes glimépiride et glibenclamide semble sesituer dans un éventail correspondant auxdifférentes observations. Le glimépiride a montréun effet d’épargne sur l’insuline.[59,60]

Dans une étude en double aveugle incluant 189diabétiques de type 2, des réductions significativesdu peptide C et de la concentration sanguined’insuline ont été constatées après une heure d’exer-cice sur vélo ergométrique par rapport au gliben-clamide. Il en a été conclu que le glimépiriderespectait la suppression physiologique de lalibération endogène d’insuline pendant l’exercicephysique intense.[61]

Les canaux potassiques cardiovasculaires ATP-dépendants jouent un rôle important dans lesmécanismes cardioprotecteurs endogènes. Dans unmodèle animal, il a été suggéré que les dérivéssulfonylurées pouvaient inhiber ces mécanismesde protection.[62]

Des études portant sur des volontaires sainstraités par perfusion de diazoxide, n’ont montré au-cun effet du glimépiride sur le débit sanguin à desconcentrations thérapeutiques.[63] Cette étude,ainsi qu’une autre sur modèle animal,[62] suggèrentune interaction minime du glimépiride sur lesystème cardiovasculaire.

Lors d’essais cliniques randomisés en doubleaveugle portant sur des diabétiques de type 2, unrisque moindre de manifestations hypoglycé-miques a été observé avec le glimépiride par rap-port au glibenclamide chez les sujets récemmentdiagnostiqués ainsi que chez les patients mis sousglimépiride après traitement par d’autressulfonylurées.[59,60] Une méta-analyse de toutes lesétudes contrôlées sur le glibenclamide a confirméque le risque d’hypoglycémie avec cette molécule

est deux fois plus important pendant les premièressemaines de traitement qu’avec le glimépiride.[60,61]

Un effet hypoglycémiant cliniquementsignificatif par rapport au placebo a été observéaprès administration d’une dose unique de 1mg parjour de glimépiride lors d’essais cliniques chez desdiabétiques de type 2. La dose de 8mg n’a pas étéplus efficace que la dose de 4mg bien que certainseffets bénéfiques aient été constatés dans un sous-groupe de patients.[60] C’est pour cette raison quela dose de 6 mg par jour a été recommandée.L’efficacité d’une dose unique de 6mg par jour deglimépiride a été comparée à celle d’une dose de3mg deux fois par jour dans une étude croisée endouble aveugle chez des diabétiques de type 2. Sur24 heures, il n’y a eu aucune différence clinique-ment significative entre les deux modalités de pres-cription. En revanche, la dose quotidienne uniqueassure une meilleure observance du traitement.[60]

Il convient d’utiliser la dose minimale efficacede glimépiride permettant d’obtenir l’équilibreglycémique. La surveillance biologique, notam-ment des taux de glucose sanguin et urinaire et del’hémoglobine glycosylée (HbA1c), doit êtrepratiquée régulièrement. La dose initiale habituelleest de 1mg de glimépiride le matin, immédiatementavant un petit déjeuner substantiel. Il convient icide tenir compte des habitudes alimentaires des pa-tients. La dose peut être augmentée progressive-ment par paliers successifs avec des intervallesd’une à deux semaines, pour atteindre la dosemaximale de 6mg. Les doses quotidiennes les plusfréquemment utilisées se situent entre 1 et 4mg deglimépiride.

La dose doit être systématiquement adaptée àtoute modification pondérale chez le patient, à toutchangement de mode de vie et selon la présence detout autre facteur susceptible d’augmenter le risqued’hypoglycémie ou d’hyperglycémie.

Lors de la mise sous glimépiride de patientsprécédemment traités par d’autres antidiabétiquesoraux, il est recommandé de respecter la mêmeprocédure que lors de l’instauration initiale de cetraitement et de commencer par 1mg deglimépiride. Il est important de tenir compte de la



puissance et de la durée d’action de l’agenthypoglycémiant dont l’administration a été inter-rompue afin d’éviter tout risque d’hypogly-cémie.[57]

En cas de contrôle métabolique insuffisant, leglimépiride peut être associé à d’autres hypo-glycémiants tels que la metformine ou l’acarbose.En cas d’échec d’une monothérapie orale, la pres-cription d’une association doit être considéréecomme le traitement de choix.[57,60,61]

4. Sécurité d’emploi du glimépiride etinteractions médicamenteuses

4.1 Sécurité d’emploi

Avant sa mise sur le marché, la sécuritéd’emploi du glimépiride a été évaluée chez plus de4500 patients diabétiques de type 2. Parmi cesmalades, 2013 ont été étudiés lors d’essaiscliniques aux Etats-Unis, 2106 dans des essaiscontrôlés en Europe et le restant dans des essaiscontrôlés au Japon. Les trois effets indésirables lesplus fréquemment observés avec le glimépiride, etqui ont été également rapportés lors des étudescontrôlées sur le glibenclamide, sont l’hypo-glycémie, les vertiges et les céphalées, ces deuxderniers étant des symptômes éventuellement im-putables à une hypoglycémie. Le risque d’unehypoglycémie est très faible lors de la mise en routedu traitement par le glimépiride ce qui constitue unavantage par rapport au glibenclamide. L’avantagepour les patients dont l’équilibre glycémique estmoins stable est que le risque ne semble pas êtreplus important avec des doses plus élevées à con-dition que la dose quotidienne soit correctementtitrée. Lors de toute utilisation clinique duglimépiride, il convient de tenir compte des autressymptômes d’une hypoglycémie. Des signes d’unecontre-régulation adrénergique peuvent seprésenter: hypersudation, peau moite, anxiété,tachycardie, hypertension, palpitations, angine depoitrine et troubles du rythme. Les diarrhées ont étéclassées en quatrième position parmi les effetsindésirables les plus fréquemment observés avecun taux de 0,3% pour le glibenclamide et un taux

de 0,7% pour le glimépiride. L’ensemble desrésultats de tous les essais cliniques sur leglimépiride n’ont montré aucune augmentation durisque cardiovasculaire avec le glimépiride.D’autres études doivent venir confirmer cetteamélioration du rapport risque/bénéfice car-diovasculaire. Au début du traitement, des troublesvisuels transitoires peuvent se manifester en raisondes modifications des taux de glycémie. Quelquesrares cas de troubles digestifs ont été signalés,parmi lesquels, nausées, vomissements, pesanteursgastriques, douleurs abdominales, de même qu’uneélévation des taux d’enzymes hépatiques. D’autreseffets, signalés très rarement, sont survenus lors del’administration clinique des autres sulfonyluréeset ne peuvent pas être exclus avec le glimépiride:thrombopénie, anémie, leucopénie, pancytopénie,urticaire, éruptions cutanées, vascularite allergiqueet photosensibilité; reste à établir la comparaisonentre leur incidence avec le glimépiride et cellerapportée avec les autres sulfonylurées.[57,60,61]

4.2 Interactions médicamenteuses

Les données enregistrées lors de l’utilisation dessulfonylurées au long cours et plus particu-lièrement, l’expérience du glimépiride, doivent in-citer à certaines précautions quant aux interactionsmédicamenteuses dans deux situations cliniques.

Premièrement, une potentialisation de l’effethypoglycémiant peut survenir lors de l’administra-tion d’un des médicaments suivants: insuline etautres hypoglycémiants oraux, metformine,inhibiteurs de l’enzyme de conversion, stéroïdesanabolisants, chloramphénicol, dérivés coumari-niques, cyclophosphamide, disopyramide, feny-ramidol, clofibrate et fénofibrate, fluoxétine,guanéthidine, isofosfamide, inhibiteurs de lamono-amine-oxydase, miconazole, acide para-aminosalicylique, pentoxifylline (à forte dosepar voie parentérale), anti-inflammatoires non-stéroïdiens (notamment phénylbutazone), probé-nécide, fluoroquinolones, salicylates, sulfamidesantibactériens, sulphinpyrazone, tétracyclines,tritoqualine, trofosfamide et fenfluramine, allo-purinol et sympatholytiques (voir les mentions



légales à la fin de ce document pour l’ensemble desinteractions médicamenteuses).

Deuxièmement, une baisse de l’effet hypo-glycémiant peut survenir lors de l’administrationconcomitante de glimépiride et des médicamentssuivants: acétazolamide, barbituriques, corticoïdes,diazoxide, diurétiques, épinéphrine et autres sympa-thicomimétiques, glucagon, laxatifs, acide nico-tinique à fortes doses, œstrogènes et progestatifs,phénothiazines, phénytoïne, rifampicine et hormonesthyroïdiennes.

Les anti-H2, les β-bloquants, la clonidine et laréserpine peuvent entraîner une potentialisation ouune diminution de l’effet hypoglycémiant. Lessympathicomimétiques tels que les β-bloquants, laclonidine, la guanéthidine et la réserpine peuventmasquer partiellement ou totalement les signesd’une contre-régulation adrénergique à l’hypo-glycémie. La prise d’alcool, aiguë ou chronique,peut potentialiser ou diminuer l’effet hypogly-cémiant du glimépiride de manière imprévisible.L’effet des coumariniques risque également d’êtrepotentialisé ou atténué. Les médecins doivent êtreinformés des interactions potentielles les plus im-portantes.

Tout comme les autres sulfonylurées, leglimépiride ne doit pas être administré pendant lagrossesse. L’hyperglycémie et l’hypoglycémiepeuvent provoquer un ralentissement des temps deréaction en raison du diabète ou d’un manqued’observance du traitement par glimépiride.L’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée de façon importante.[57]

5. Conclusion

Dans le traitement du diabète de type 2, leglimépiride apporte une amélioration qualitativedes propriétés connues des hypoglycémiantsoraux. Il offre des avantages en terme de qualité deprise en charge par rapport aux autres hypo-glycémiants oraux: amélioration du rapport risque-bénéfice, un profil physiopathologique mieuxadapté et une meilleure observance cliniquecomparé aux autres molécules de sa classe.

La liaison protéique du glimépiride aux canauxpotassiques ATP-dépendants de la membrane descellules β se fait de façon spécifique pour uneprotéine de liaison qui lui est propre. Son interac-tion avec le récepteur est plus rapide que celle duglibenclamide.

Le glimépiride induit une insulinosécrétionrapide mais à des concentrations moindres quecelles provoquées par le glibenclamide.

L’action hypoglycémiante du glimépiride estplus prolongée que l’effet sur les cellules βpancréatiques en raison, d’une part, de l’activitéextrapancréatique exprimée au niveau desprincipales enzymes hépatiques et musculairesmétabolisantes et, d’autre part, d’une actionminime sur la sécrétion de glucagon. D’un point devue thérapeutique, une dose quotidienne uniqueoffre un avantage lui conférant une meilleure ob-servance par le patient.

Le glimépiride est efficace à des dosesinférieures à celles requises par toutes les autressulfonylurées de seconde génération. La dosequotidienne habituelle se situe entre 1 et 4mg. Lesdoses quotidiennes de 6mg s’avèrent plus efficaceschez seulement une minorité de patients.

Le risque de survenue d’épisodes hypogly-cémiques est moins important que celui observéavec le glibenclamide, pendant le premier moisd’administration.

Il n’y a aucune augmentation du risquehypoglycémique pendant l’exercice physique,chez le sujet âgé ou chez l’insuffisant rénal.

L’absorption du glimépiride n’est pas modifiéepar la prise d’aliments. Ainsi, il peut êtreadministré juste avant le repas.

Le glimépiride possède une interaction minimeavec le système cardiovasculaire en raison de saspécificité pour les cellules β. Il ne produit aucuneffet vasoconstricteur chez l’homme.

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Correspondance et réimpression: Asst Pr V. Profozic, VukVrhovac University Clinic, Dugi dol 4a, 10000 Zagreb,Croatia.



propri??t??s pharmacologiques du glim??piride

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