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Revue du rhumatisme monographies 80 (2013) 74–77

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rise en charge des fractures des hémodialysés

anagement of fracture in dialysis patients

artine Cohen-Solal ∗, Marie-Christine de Vernejoulnserm U606, hôpital Lariboisière, université Paris-Diderot Paris 7, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 10 janvier 2013isponible sur Internet le 15 avril 2013

ots clés :stéoporoseractureialysés

nsuffisance rénale

r é s u m é

L’ostéodystrophie rénale définit toutes les manifestations osseuses associées à l’insuffisance rénale chro-nique. Initialement fondée sur une définition histomorphométrique, cette entité comportait l’ensembledes anomalies phosphocalciques qu’elles soient osseuses ou métaboliques. Les conférences de consen-sus KDIGO proposent une définition plus systémique de l’ostéodystrophie rénale qui intègre une ou desanomalies suivantes : troubles biochimiques du calcium, phosphore ou de la vitamine D, les anomaliesosseuses telles que celles du remodelage, de la minéralisation ou de la compétence osseuse ou encore lescalcifications extra-squelettiques. La prévalence des fractures périphérique est considérablement accruechez les dialysés en raison des facteurs de comorbidités auxquels s’ajoutent ceux de l’insuffisance rénaleelle-même. La mesure de la densité minérale osseuse et de la micro-architecture osseuse a une faiblevaleur prédictive des fractures alors que les facteurs de risque clinique sont identiques à la populationgénérale. Le traitement spécifique de ces fractures est pour l’instant pauvre car la majorité des molé-cules actuellement disponibles sont contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale. Le développement denouvelles stratégies comme les biothérapies ciblées pourraient représenter enfin une solution à l’avenir.

© 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de rhumatologie.

eywords:steoporosisractureialysisidney failure

a b s t r a c t

Renal osteodystrophy defines all skeletal manifestations associated with chronic renal failure. Initiallybased on a histomorphometric definition, this entity included all the mineral abnormalities related tobone structure or metabolism. The KDIGO consensus conference offers a more systemic definition ofrenal osteodystrophy, which includes one or of the following abnormalities: biochemical disorders ofcalcium, phosphorus or vitamin D anomalies, bone abnormalities such as remodeling, mineralization orcompetence bone or extra-skeletal calcifications. The prevalence of peripheral fractures is significantly

increased in dialysis patients because of the presence of common comorbidity factors in addition to thoseof the kidney failure itself. The measurement of bone mineral density and bone microarchitecture hasa low predictive value of fracture, while clinical risk factors are similar to the general population. Thespecific treatment of these fractures is currently poor because the majority of molecules are currentlyavailable against osteoporosis are not indicated in patients with renal insufficiency. The development ofnew strategies such as targeted biotherapy could finally represent a solution to the future.

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© 2013 Publis

L’ostéodystrophie rénale (ODR) définit toutes les modificationsu métabolisme minéral et osseux concomitantes à l’insuffisanceénale chronique, dont les principales manifestations sont des dou-eurs osseuses ou des anomalies biologiques. La connaissance des

écanismes physiopathologiques a été considérablement amélio-ée cette dernière décennie [1]. L’ODR regroupe plusieurs typesistologiques osseux en lien avec le métabolisme minéral et

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : martine.cohen-solal@inserm.fr (M. Cohen-Solal).

878-6227/$ – see front matter © 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société frattp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2013.01.005

y Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de rhumatologie.

peuvent avoir des répercussions sur d’autres tissus notammentdes calcifications extra-squelettiques. Tout cela a conduit à défi-nir l’ODR de manière plus large en prenant en compte à présent lesanomalies biologiques, les paramètres osseux et les calcificationsextra-squelettiques [2].

1. Définitions et caractérisation de l’ostéodystrophie rénale

L’histologie osseuse reste la référence pour définir le typed’ostéopathie bien que les biopsies osseuses soient rarement pra-tiquées à présent. Les formes d’ODR sont classées en fonction du

nçaise de rhumatologie.

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iveau de remodelage osseux et de la présence d’un trouble de lainéralisation. Le diagnostic est fondé sur la mesure de la vitesse

u remodelage osseux et de l’épaisseur de l’ostéoïde qui définissentes formes principales de l’ODR [3]. Cela permet de regrouper lesyperparathyroïdies secondaires dont l’ostéite fibreuse est la forme

a plus sévère (32 % des cas), les formes modérées ou normales (5 %),es ostéomalacies (10 %) et enfin les ostéopathies adynamiques30 %) [4]. Les études histologiques sont rares et de faible effectifn raison du caractère invasif de la biopsie qui limite son utili-ation à large échelle. Néanmoins, ces études ont eu l’intérêt deontrer une réduction de la prévalence de l’hyperparathyroïdie

u fait des efforts importants réalisés tant au plan diagnostique ethérapeutiques au profit des ostéopathies à bas remodelage [3].

En 2009, la conférence de consensus KDIGO a ajouté deuxouveaux critères que sont le volume osseux et la compétenceécanique. Bien qu’indépendant des critères anciens, ils intro-

uisent la notion de fragilité osseuse et d’ostéoporose en raisone la prévalence des fractures qui sont sources de morbidité accruehez les patients insuffisants rénaux. La nouvelle définition inclutésormais la présence de calcifications des tissus mous. L’existence’une relation entre fragilité/tissu osseux et calcifications arté-ielles est à présent bien démontrée dans la population générale5–7]. Chez les patients dialysés, la présence de calcifications aor-iques est inversement corrélée au niveau de remodelage osseux

esuré en histologie [8] et à la densité osseuse vertébrale [9]. Laature et les mécanismes de cette association ne sont cependantas encore élucidés. Il est possible qu’un niveau de remodelage basmpêche le tissu osseux de jouer son rôle tampon et de stockagealcique, ce qui précipiterait alors le dépôt des minéraux dans lesaisseaux. Néanmoins, on ignore s’il s’agit initialement d’une modi-cation du remodelage vasculaire qui aurait un impact osseux ou’un déséquilibre du métabolisme des cellules osseuses qui auraitn impact vasculaire. Il est aussi probable que plusieurs facteursétaboliques communs aux deux tissus régulent de manière dif-

érentielle les cellules osseuses et vasculaires. Ces facteurs sontombreux : TNF-�, IL-6, RANKL, FGF23 et probablement d’autres

acteurs urémiques toxiques non identifiés.

. Ostéodystrophie rénale et fractures

Les fractures deviennent une préoccupation grandissante chezes patients insuffisants rénaux puisqu’elle en aggrave fortementa morbidité. La prévalence élevée des fractures dans la populationialysée a été identifiée depuis plus d’une décennie. L’analyse duegistre américain Medicare montre que le risque de fracture chezes dialysés est multiplié par 4,4 par rapport à la population géné-ale [10,11]. Le risque augmente avec l’âge et est multiplié par septprès 80 ans. Ce type d’étude collige essentiellement les fracturesériphériques et en particulier les fractures du fémur. La prévalencees fractures du fémur est très élevée quel que soit l’âge, notam-ent chez les sujets de moins de 45 à 54 ans habituellement moins

xposés [10]. Le registre américain des vétérans regroupe plus de3 000 patients avec insuffisance rénale en dialyse ou non. Danse registre, le risque relatif de fracture du fémur progresse avec letade de l’insuffisance rénale avant la dialyse, atteignant 3,6 pourne clairance inférieure à 30 mL/min et surtout chez les patients auelà de 70 ans [12]. Cela se traduit par une mortalité accrue de 30 %près une fracture fémorale dans cette population [13].

L’âge est donc un facteur de risque majeur de fractures périphé-iques chez l’insuffisant rénal comme dans la population générale11,12,14]. Les facteurs de risque ont été identifiés dans une étude

rospective de plus de 10 000 sujets hémodialysés de 12 pays sui-is deux ans [15]. Le risque de fracture périphérique, notammentu fémur, augmente avec l’âge, le sexe féminin, un antécédente fracture du col du fémur, une albuminémie basse et un

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antécédent de transplantation rénale. Ces mêmes facteurs sontretrouvés à partir d’un autre registre américain [14]. La prise demédicaments psychotropes influence la survenue de fractures pos-siblement par le biais des chutes dans un contexte d’insuffisancemusculaire [12,13,16]. Ces études montrent surtout que les facteursde risque classiques des sujets à fonction rénale conservée restentprépondérants chez l’hémodialysé. Toutefois, l’insuffisance rénalechronique majore encore davantage la fragilité osseuse. Cela sug-gère de mieux définir les paramètres qui régissent la compétenceosseuse dans cette population, en particulier de mieux caractéri-ser la micro-architecture, le degré de minéralisation osseuse et lespropriétés matricielles.

3. Évaluation du risque fracturaire par l’imagerie chez lesdialysés

La relation entre densité minérale osseuse (DMO) et fracturen’est pas clairement établie dans l’ODR à l’inverse de la popula-tion générale où chaque diminution d’une déviation standard dela DMO est associée à un doublement du risque de fractures. Chezle patient dialysé, la DMO mesurée au rachis lombaire, au fémurou à l’extrémité distale du radius est diminuée. Il est vraisemblableque la DMO du rachis lombaire est surestimée par l’arthrose rachi-dienne et surtout par les calcifications aortiques qui y sont plusfréquentes. Toutes ces raisons indiquent que ce site peu appropriépour l’évaluation du risque fracturaire. La mesure de la DMO auradius est meilleure car le composant cortical y est majoritaire. Eneffet, il existe fréquemment une corrélation inverse avec les tauxde parathormone, mais la relation avec les fractures a été assez peuétudiée [17]. C’est au fémur où l’os trabéculaire représente envi-ron la moitié de l’os total que l’on s’attend à trouver la meilleurerelation avec les factures et tout particulièrement au col du fémur.

Plusieurs études ont montré une DMO basse chez les patientsdialysés avec fractures comparativement à ceux qui en sontindemnes. Il s’agit essentiellement d’études transversales de faibleeffectif et l’association avec les fractures y est faible. La diminutionde la DMO est faible bien que significative et elle est moins bienassociée aux fractures que dans la population générale. La méta-analyse de six études indique une diminution de la DMO au rachiset au radius et est significativement associée aux fractures [18,19].Cependant, la différence de DMO entre patients dialysés avec ousans fractures est modeste. Toutes ces données suggèrent que lamesure de la DMO a une sensibilité faible pour prédire le risque defracture chez les dialysés [20]. C’est pourquoi la mesure de la DMOquel que soit le site n’est pas utile pour évaluer le risque fracturairedans cette population. Une étude prospective à moyen terme estnécessaire pour établir clairement l’intérêt de cette mesure dans laprédiction du risque fracturaire en particulier au fémur.

La micro-architecture osseuse, mesurée par micro-scannerpériphérique, représente une piste plus intéressante pour la pré-diction du risque de fracture car elle permet de discriminer l’ostrabéculaire et cortical, ce dernier étant plus spécifique des frac-tures périphériques. Elle se justifie aussi par la forte proportiond’hyperparathyroïdie qui peut traduit une fragilité du secteur cor-tical tant au plan de la DMO que de la structure. L’étude initiale de52 patients dialysés a montré que le risque de fracture est augmentélorsque l’épaisseur et la DMO corticale à l’avant bras sont basses,alors que la DMO n’est pas prédictive [21]. Plusieurs autres étudesont été menées sur de petites séries de 70–80 patients. Une épais-seur et une DMO corticale basse et une altération modérée de lamicrostructure trabéculaire ont été trouvés chez les hommes avec

insuffisance rénale modérée de stade II à IV [22] et chez les patientsdialysés [23], l’épaisseur corticale étant négativement corrélée auxtaux de parathormone circulante [24]. Toutefois, ces résultats n’ontpas été confirmés sur 211 patients insuffisants rénaux stade III à

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non dialysés chez qui la présence de fractures est corrélée à laesure de la DMO par absorptiométrie alors que les paramètres

e micro-architecture corticaux ni trabéculaires ne sont pas dis-riminants en dépit d’un taux de PTH élevé [20]. L’absence deésultats convaincants sur des petits effectifs n’élimine pas pourutant l’intérêt de ce type de mesure dans cette population non dia-ysée en association notamment avec les marqueurs biochimiques.

. Évaluation du risque fracturaire par la biochimie

La question principale est d’associer un risque de fracture àn type histologique d’ODR puisque les mesures de la DMO ete l’architecture seules sont peu contributives et que cela pour-ait ultérieurement conditionner un traitement ciblé. Le niveau deemodelage osseux pourrait être utile comme pour la population àonction rénale normale chez qui un remodelage accru est associé

plus de fractures. Les études épidémiologiques ont classé le type’ODR en fonction des taux de parathormone en dépit de l’absence’histologie. Cependant, elles permettent un évaluation du risquet orienteraient les thérapies éventuelles. Les patients dont les tauxe PTH sont supérieurs à 900 pg/mL (soit plus de 10 fois la normale)nt le risque relatif de fracture le plus élevé dans l’étude prospectivee Jadoul et al. [15], et il existe une relation inverse entre den-ité osseuse au radius et taux de PTH dans de nombreuses études17,18]. L’hyperparathyroïdie secondaire sévère serait sans doutelus associée au risque de fractures. Néanmoins, les patients avecractures vertébrales ou fémorales ont plus des taux de PTH bas25,26] et la suppression du remodelage peut s’accompagner deractures atypiques [27]. Ces deux approches ne permettent pase conclure de manière définitive. Il est possible que l’excès ou

’insuffisance de remodelage puisse conditionner la compétenceécanique osseuse ou que d’autres facteurs interviennent, liés à

’urémie et non encore identifiés clairement. En pratique, les KDIGOecommandent d’obtenir un taux de PTH entre trois et neuf fois laaleur normale.

Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux sont majo-itairement excrétés par le rein et sont généralement bien corréléesux taux de PTH. Bien qu’ils ne permettent pas de définir univeau de remodelage de manière précise, ils peuvent être utilesn complément de la PTH pour apprécier le type histologique.

. Traitement des fractures chez le dialysé

La réplétion du stock de vitamine D native peut être recom-andée chez le dialysé comme pour c’est le cas pour les patients

ans insuffisance rénale. En effet, les taux sériques de 25-ydroxyvitamine D sont diminués chez les dialysés du fait d’apportlimentaire et d’une synthèse cutanée faibles [28], majorant ainsie risque d’hyperparathyroïdie secondaire. Cependant, la correctione la carence en vitamine D native réduit les taux de PTH chez lesatients avec insuffisance rénale de stade 3, mais pas chez les dia-

ysés [29,30]. La vitamine D native pourrait néanmoins améliorera minéralisation osseuse bien que des résultats négatifs aient étéubliés [31] ou sur la mortalité en général [9]. Les taux sériquese 25-hydroxyvitamine D recommandés sont identiques à ceuxes sujets non insuffisants rénaux et doivent atteindre environ0 ng/mL.

Le traitement plus spécifique des fractures des patients insuf-sants rénaux est actuellement très pauvre. Les traitements àisée anti-fracturaire utilisés dans l’ostéoporose commune sontontre-indiqués chez les sujets ayant une clairance de la créatinine

nférieure à 30 mL/min. Le raloxifene, seul traitement possible, aug-

ente significativement la densité osseuse au rachis sans que l’onache si les fractures sont réduites dans ces deux études à effectifestreint [32,33]. Les agonistes des estrogènes sont intéressants car

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s’adresserait aux femmes qui seraient plus à risque que les hommes,bien qu’il soit nécessaire de se méfier du risque accrue d’accidentsthrombo-emboliques. Il n’y a pas d’essai du tériparatide chez lespatients hémodialysés.

Les bisphosphonates sont contre-indiqués à partir d’une clai-rance inférieure à 30 mL/min car la réduction de leur éliminationentraînerait des troubles de la minéralisation [18]. Leur utilisationne serait justifiée en cas de fracture survenant dans un contextede haut niveau de remodelage avec PTH élevée, ce qui ne limite lapopulation avec fractures. Les inhibiteurs de la résorption osseusene seraient pas logique en cas de bas remodelage osseux définis surle taux de parathormone inférieur à neuf fois la normale du labora-toire [34]. Le denosumab pourrait être utile chez les patients avecfracture et PTH élevée, d’autant qu’il augmente la DMO dans lesstades III. L’altération de la fonction rénale ne modifie pas la phar-macocinétique du denosumab, ce qui suggère que l’adaptation desdoses n’est pas nécessaire [35]. Toutefois, l’inhibition importantedu remodelage peut conduire à une hypocalcémie chez les patientsavec insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créa-tininémie inférieure à 30 mL/min ou dialysés. Les hypocalcémiessurviennent en présence de taux de 25OH vitamine D sont faibleset sont réversibles après correction vitamino-calcique.

6. Conclusion

Le visage de l’ODR a évolué en tenant compte des complicationsosseuses et extra-osseuses des désordres du métabolisme miné-ral. Cette nouvelle définition souligne davantage l’importance del’os dans la régulation phosphocalcique et traduit bien les consé-quences fracturaires qui émaillent la morbidité de l’insuffisancerénale. Il est nécessaire de développer des outils nécessaires àl’identification plus fine des sujets à risque de fractures afin dedévelopper des traitements spécifiques à cette population.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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