presentation to ga 2003

Etude ToGA

Benoît AVISSE, DES octobre 2010

The Lancet 2010;376(9742):687-697

CANCER GASTRIQUE ET DE LA JONCTION OESO-GASTRIQUE

• Incidence diminue (sauf les formes diffuses et jonction oeso-gastique):

- 4 cancer 1000000 cas/an (7000 en France) - 2 cause de décès 800 000/an (5000 en France)

- disparité au niveau mondial (Asie> Amérique du sud > Europe)

ème

ème

Kamangar F et al, J Clin Oncol 2006;24:2137-50 Remontet L et al, Rev Epidemiol Santé Publ 2003;51:3-30 Benhamiche AM et al, Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1040-7

• Pronostic sombre du cancer localement avancé ou métastatique:

- survie à 5 ans : 10-15% - médiane de survie < 1 an

• Poly-chimiothérapie = standard thérapeutique du cancer gastrique avancé:

CANCER GASTRIQUE ET DE LA JONCTION OESO-GASTRIQUE

Fayçal et al, Gastroenterol Clin Biol 2005;29:23-32

fluoropyrimidine (capécitabine ou 5-FU) + sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine)+/- épirubicine ou docétaxel

RATIONNEL : TRASTUZUMAB ET CANCER GASTRIQUE AVANCE HER2 +

• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) glycoprotéine membranaire impliquée dans une voie de signalisation intra-cellulaire contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaire

• Trastuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal murin humanisé inhibant la voie de signalisation HER2

Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29

• Trastuzumab = standard thérapeutique dans le cancer du sein HER2 surexprimé:

- adjuvant et métastatique - survie globale et la survie sans progression

• 7 à 34% des adénocarcinomes gastriques sont HER2+ (équivalent au cancer du sein)

• Efficace in vivo et in vitro dans essai pré-clinique


Piccart-Gebhart et al, N Engl J Med 2005;353:1659-72

Gravalos C et al, Ann Oncol 2008;19:1523-29

Fujimoto-Ouchi, Cancer Chemother Pharmacol 2007;59:795-805

Etude ToGATrastuzumab for Gastric Cancer

Objectif principal : évaluer s’il existe un bénéfice clinique à associer le trastuzumab à une chimiothérapie classique en 1 ligne d’un cancer gastrique (ou de la jonction oeso-gastrique) HER2 +

Essai internationnal de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert, multicentrique

ère

METHODOLOGIE

SCHEMA DE L’ETUDE

Patients avec cancer gastriqueHER2 + à un stade avancé

5 FU ou capécitabine + Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles

R

5 FU ou capécitabine + Cisplatine 1/3 sem X 6 cycles + Trastuzumab 1/3 sem jusqu’à progression

CRITERES DE SELECTION DES PATIENTS

Critères d’inclusion

• AdénoK gastrique (ou de la jonction oeso-gastrique)

• Inopérable (localement avancé ou métastatique)

• État général conservé (OMS 0-2)• Lésions mesurables (RECIST) ou

non mesurables évaluables• Tumeur HER 2 surexprimé +++• Consentement éclairé signé• Age > 18 ans

Critères d’exclusion

• Chimiothérapie antérieure• Insuffisance cardiaque congestive

ou FEVG < 50%• HTA non contrôlée• Clairance de la créatinine < 60

ml/min• Métastases cérébrales• ATCD d’IDM transmural, d’arythmie

sévère, valvulopathie symptomatique…

ALGORITHME DES TESTS HER2

Echantillon de tumeur

IHC

FISH

0 + 1 + 2 + 3

- +

Considérés comme éligible au traitement

CRITERES D’EVALUATION

• Objectif principal: survie globale

• Objectifs secondaires: - survie sans progression - temps jusqu’à progression - taux de réponse tumorale - durée de la réponse tumorale - bénéfice clinique

PARAMETRES DE STRATIFICATION

• Avancé vs métastatique

• Gastrique vs jonction oeso-gastrique

• Lésions mesurables vs non mesurables

• OMS 0-1 vs OMS 2

• Capécitabine vs 5 FU

ANALYSE STATISTIQUE

• Objectif: amélioration de la survie globale de 10 à 13 mois (HR = 0,77)

584 patients (α = 0,05 ; P = 80%)

• Analyses intermédiaires planifiées à 50% et 75% évènements

• Laboratoire Roche exclu de l’interprétation des données

RESULTATS

PROFIL DE L’ESSAI

CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

CRITERE PRINCIPAL: SURVIE GLOBALE

11,1 13,8

0,74 (0,60-0,91)

0,0046

CRITERES SECONDAIRES: SURVIE SANS PROGRESSION

5,5 6,7

0,71(0,59-0,85)

0,0002

CRITERES SECONDAIRES: TAUX DE REPONSE

0

10

20

30

40

50

60

2%5%

32%

42%

35%

47%

P=0,0599

P=0,0145 P=0,0017

Patie

nts

(%)

Réponse complète

Réponsepartielle

Réponseglobale

ANALYSE DE SOUS-GROUPES: SURVIE GLOBALE


OMS 2


Formes diffuses

SURVIE GLOBALE SELON LE STATUT HER2

SURVIE GLOBLALE SI SURREXPRESSION HER2 (IHC2+/FISH+ ; IHC3+)

11,8 16,0

P = 0,036

ALGORYTHME DES TESTS HER2

Echantillon de tumeur

IHC

FISH

0 + 1 + 2 + 3

- +éligible au trastuzumab

TOLERANCE

TOLERANCE CARDIAQUE

• Evènements cardiaques symptomatiques: pas de différence significative (18 vs 17)

• Réduction asymptomatique de la FEVG significativement plus élevée dans le groupe trastuzumab (5,9% vs 1,1%)

DISCUSSION

LIMITES

• Essai en ouvert (connaissance de la nature du traitement)

• Financement pharmaceutique (laboratoire Roche) => interprétation réellement indépendante?

SURVIE GLOBALE OPTIMISTE?

• Médianes de survie globale des poly-chimiothérapies retrouvées dans les études récentes: 7 à 10 mois

• Survie globale du groupe chimiothérapie seule: 11,1 mois

HER2+ de meilleur pronostic?

Cunningham et al, New Engl J Med 2008;358:36-46Kang et al,Ann Oncol 2009;20:666-73

CONSEQUENCES POLITIQUES ET MORALES DE CE TYPE D’ETUDES

Edito du Lancet Août 2010

• ToGA a permis au trastuzumab d’obtenir l’AMM dans les cancers gastriques avancés

• Bénéfices attendus minimes (médiane de survie prolongée de 11 semaines, progression retardée de 5 semaines)

• Taux de survie similaire à long terme

• Aujourd’hui, seules les firmes pharmaceutiques peuvent financer ce type d’études

• Grâce à cette AMM: - marché estimé à 265 millions de dollars / an - 13850 dollars / patients (dépense de santé annuelle de 40 à 5500 dollars / an)

Question morale sur la justification d’un trt permettant de vivre 5 mois de plus mais consommant la totalité des dépenses de santé annuelles pour une majorité des citoyens?

CONCLUSION

• Trastuzumab = 1 ère biothérapie montrant une amélioration de la survie dans le cancer gastrique avancé

• Augmentation de la survie globale de 5 mois pour le sous groupe HER2 sur-exprimé (IHC2+/FISH+ ou IHC3+)

• AMM obtenue dans cette indication• Tests HER2 pour tout cancer gastrique ou de

la jonction oeso-gastrique

CONCLUSION

• Nécessité d’autres essais: - essai de désescalade - essai de maintenance - essai avec d’autres biothérapies (REAL-3 avec le bévacizumab) - essai après echec d’une chimiothérapie de première ligne - essai avec d’autres chimiothérapie

presentation to ga 2003

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