Thérapie ciblée et inhibiteurs d’angiogenèse

Pr Jean-Louis MerlinUnité de Biologie des Tumeurs

Centre Alexis Vautrin, Nancy

Depuis la découverte de proto-oncogènes, le cancer est une maladie de la signalisation cellulaire

MAPK

PI3K

AKT

…et les intermédiaires sont très nombreux...

Thérapeutiques ciblées en oncologie

• Les altérations spécifiques des cellules cancéreuses constituent des cibles privilégiées pour des traitements innovants.

• Compte tenu de la spécificité, on peut en attendre:

- Plus d’efficacité

- Moins d’effets secondaires

1. LES RECEPTEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE

1.1 Définition

• Importante famille de récepteurs membranaires impliqués dans de nombreux processus cellulaires

• 18 familles chez les vertébrés

2. HER(Human Epidermal Growth

Factor Receptors)

2.1 Famille HER

• 4 récepteurs homologues

• Activation par différents ligands

• Aucun ligand pour HER-2HER-1

REGFerbB1

EGF, TGFα,Amphiréguline

,β-celluline,HB-EGF

Epiréguline HérégulinesInconnu

Facteurs de croissance

Domaine tyrosine kinase

NRG2, NRG3

Hérégulines

β-celluline

HER-2

erbB2neu

HER-3

erbB3

HER-4

erbB4

Structure schématique des récepteurs HER

• Commune à celle des RTK

• 1 seule chaîne polypeptidique

- Domaine extracellulaire :

1 site fixation ligand

2 domaines riches en cystéine

- Domaine transmembranaire : hélice alpha (ancrage durécepteur)

-Domaine intracytoplasmique : activité TK

Membrane cellulaire

K

K

Ligand

2.3 Activation de HER

• Par dimérisation avec un Récepteur :

- d’un sous groupe différent :

→ Hétérodimère

- d’un sous groupe identique :

→ Homodimère

HER HER HER HER

HER HER HER HER HER HER

Voies de transduction du signal par HER

• Voie de signalisation des MAP kinases

• Voie de signalisation de PI3k/Akt

AP-1Noyau Cytoplasme

GRB2SOS PPP P

PP

ERK

ERK

MEKK1

JNK1

JNK1

MEK JNKK1

RAS

RAS

GTP

GDP

RAF

PROLIFERATION

PDK1Akt

PPP P

PP PI3K

PIP2

PIP3

Survie cellulaire

Synthèseprotéique

Métabolisme cellulaire

3. HER COMME CIBLE BIOLOGIQUE DU CANCER

Rôle de HER-1

• Essentiel pour promouvoir la division et la survie cellulaire

• Impliqué dans l’angiogenèse

• Rôle dans l’invasion

- Inhibe l’apoptose

- Stimule la progression du cycle cellulaire

- Le signal médié par HER-1 stimule la production de

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

- Corrélation avec le niveau d’expression des

Métalloprotéinases (MPPs) de la matriceMPPs

Rôle de HER-2

• Oncogène impliqué dans les phénomènes

de croissance cellulaire anormale

3.2 Tissus tumoraux

• Découverte de mutation sur les gènes codant pour les récepteurs HER

• Principalement, surexpression dans certains types de cancers (sein, poumon, gastointestinaux...)

Expression de HER-1 dans les tumeurs humaines

Cancer colorectal

Cancer tête et cou

Cancer poumon non à petites cellules

40-63%Gliomes

50-90%Rein

31-48%Vessie

65%Prostate

35-70%Ovaire

14-91%Sein

90%Col utérin

33-74%Estomac

43-89%Oesophage

28-77%Côlon-rectum

30-50%Adénocarconome pancréas

45-90%Bronchique

80-100%Tumeurs tête et cou

HERHER--11Type tumoralType tumoral

HER-1 : facteur pronostique de nombreuses tumeurs solides

• Son expression :

- indicateur de l’agressivité tumorale

• ↑ niveaux d’expression :

- survie + courte

- et/ou potentiel métastatique ↑ dans de nombreux cancers

Expression de HER-2 dans les tumeurs humaines

17-71%Vessie

35-56%Prostate

4-30%Ovaire

25-30%Sein

25%Estomac

10%Oesophage

51%Côlon-rectum

17-82%Adénocarconome pancréas

20-30%Bronchique

33-76%Tumeurs tête et cou

HERHER--22Type tumoralType tumoral• L’amplification du gène HER2

ou la surexpression de la protéine transcrite produit une activation des récepteurs qui stimulent la croissance cellulaire

Surexpression de HER2 : facteur pronostique défavorable

• La surexpression de HER2 est un facteur pronostique défavorable pour différents types de tumeurs :

- Cancer du sein

- Cancer de l’ovaire

- CBNPC

- Cancer de vessie

- Cancer des glandes salivaires

- Cancer du pancréas

Métastases

Inhibition de l’apoptose

physiologique

Conséquences des dérégulations

• Famille HER fortement impliquée dans le développement tumoral

(surexpression HER-1 et HER-2)

• L’inhibition de HER-1 et HER-2 : cible de choix pour le traitement de certains cancers

4. STRATEGIES D’INHIBITION ET NOUVELLES

THERAPEUTIQUES ANTI-HER

Buts ?

• Interférer avec les différentes étapes d’activation du récepteur HER

• Thérapeutique ciblée : molécules plus sélectives et moins toxiques

Moyens ?

KKP P

• Anticorps monoclonaux- ciblage partie extracellulaire

du Récepteur HER

• Petites molécules inhibitrices spécifique de la tyrosine kinase (TK)

- ciblage partie intracellulaire

du Récepteur HER Blocage de la transduction du signal

Membrane cellulaire

- Anti-HER1 :

cétuximab ou Erbitux®Panitumumab ou Vectibix®

Anticorps monoclonauxAnticorps monoclonaux

((……mab)mab)

- Anti-HER2 :

trastuzumab ou Herceptin®pertuzumab ou Omnitarg®

Inhibiteurs de tyrosine Inhibiteurs de tyrosine kinase (kinase ( ……tinibtinib ))

- Anti-HER1 :

erlotinib ou tarceva®gefitinib ou Iressa®

- Anti-HER1 et HER2 :

lapatinib ou Tyverb®

4.1 Les anticorps monoclonaux anti HER

Structure schématique d’un anticorps (IgG)

• Deux fragments Fab (Fragment antibody binding), complémentaires de la forme moléculaire de l’Ag, différentes d'un Ac à l'autre : pour chaque Ag, il existe un Ac avec des extrémités de Fab adaptées.

• Un fragment constant (id. pour tous les Ac d'une même espèce) capable de se fixer sur des récepteurs membranaires particuliers des cellules du système immunitaire de l'espèce.

Intérêt des Ac monoclonaux

• Haute spécificité / cible

• Effet « suppresseur »

• Effet immunogène : ADCC

Inconvénients de Ac monoclonaux

• Masse moléculaire élevée :

- Usage limité aux cibles extracellulaires - Administration en IV

•• ImmunogImmunogéénicitnicitéé :

- Réponse immune contre l’Ac monoclonal

•• CoCoûût trt trèès s éélevlevéé :

- Exigent une définition sévère de l’indication thérapeutique

de souris 1975…momab

chimériques 1984…ximab

humanisés 1988-1991…zumab

Humanisation

humains 1994–1999…mumab

ImmunogéniquesMoins

immunogéniques

Ac Monoclonaux à usage humain

Anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs HER

Cancers sein, ovaire, poumon

Phase II et IIIpertuzumab

Cancers prostatePhase IIMDX-H210

Cancers du sein surexprimant HER-2commercialisétraztuzumab

HER-2

--EMD 55900

Cancers tête et cou, peau

Phase IIhR3

Cancers tête et couPhases I et II

ICR62

Cancers tête et cou, cerveau, vessie,

poumon

Phases I et IIMDX- 447

Cancers rein, côlon, poumon NPC,

prostatePhases I et IIABX- EGF

Cancers estomac, col utérin

Pré-cliniqueEMD-7200

Cancers côlon, ORLCommercialisécetuximabHER-1

IndicationPhase d’étudeComposéSpécificité

Anticorps monoclonal anti HER-1

cetuximab ou ERBITUX®

panitumumab ou VECTIBIX®

Cetuximab

• Cancer colorectal métastatique

• Cancer ORL en association avec la radiothérapie

• Poursuite du développement :- cancer colorectal,- cancers des VADS,-cancer bronchique-cancer du sein

• AMM juillet 2004 (spécialité ERBITUX®)

Panitumumab

• Vectibix®

• AMM 2008

• Cancer colorectal métastatique no porteur de mutations KRAS

Mutation K-Ras et réponse au cétuximab

Lièvre et al, JCO, 2008

Mutations KRAS dans les CRC

Prescription

1 - Oncologue 2 - Pathologiste

3 - Plateforme de génotypage

Sélection du bloc et expédition

Analyses de biologie moléculaire

Anticorps monoclonal anti HER-2

trastuzumab ou HERCEPTIN®

HERCEPTIN

: Mécanisme d’action

Blocage sélectifdes récepteurs

HER-2

Effetantiprolifératif

Activationde l’ADCC

Effet cytotoxique

puissant

Indications du trastuzumab

Première ligne du traitement du cancer du sein

métastatique avec surexpression

tumorale de HER-2 (score 3+ par IHC)

HER2 Mise en évidence(diagnostic moléculaire)

SUREXPRESSIONSUREXPRESSIONPROTEINEPROTEINE

HER2HER2

IMMUNOHISTOCHIMIE(IHC)

AMPLIFICATIONAMPLIFICATIONGENEGENEHER2HER2

FISH(Fluorescence In Situ Hybridization)

Herceptin ® + chimio

Chimio seule

p<0.05

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.020 29

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Time (months)

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92

Impact d’Herceptin sur la survie des patientes HER2+++

↑↑↑↑45

PTEN et réponse au Trastuzumab

47 patientes traitées par trastuzumab + taxane

Nagata et al, Cancer Cell 2004

Rép

onse

RC

+R

P

0

10

20

30

40

50

60

70

Perte PTEN PTEN intact

perte de PTEN => réduction du taux de réponse au trastuzumab

4.2 Inhibiteurs de tyrosine kinasenhibiteurs de tyrosine kinase(TKI)(TKI)

Définition des ITK

• Petites molécules inhibant l’activité TK par compétition avec l’ATP

• Inhibition intracellulaire de la phosphorylation de la tyrosine et de la transduction intracellulaire du signal

Particularités des petites molécules inhibitrices de TK

• Spécificité pour la cible et pour d’autres TK

• Cible intracellulaire

• Faible PM :

- Atteinte facile des tumeurs

- Administration orale

• Limites :

- toxicité limitante : diarrhées

- molécules en développement

Inhibiteurs de tyrosine-kinase anti-HER

Cancers poumon NPC, seinPhase IICI 1033Pan HER

--SU 11925

--PD 168393

Cancers du seinAMM mars 2008lapatinib

-Phase IPKI 166HER-1 et HER-2

Cancers sein métastatiquesPhase ITAK 165

Cancers surexprimant HER-2 (sein, ovaires, bronches, pancréas)

-SU 1164HER-2

--PD 158780

--EKI 785

-Phase précliniqueAG 1478

-Phase précliniqueCGP 59326

-Phase précliniquePD 153035

-Phase IIEKB 569

Cancers poumon NPCAMMerlotinib

Cancers poumon NPCATUgefitinibHER-1

IndicationPhase d’étudeComposéSpécificité

TKI anti HER-1

erlotinib ou TARCEVA®

N

N

HN

OO

OO.HCl

Inhibition de HER-1 par l’erlotinib TARCEVA®

K

R

K

R

TarcevaTarceva ��

Ligand Ligand• Dérivé quinazoline

• Voie orale

• inhibiteur sélectif et réversible de la tyrosine kinase de HER-1

• Inhibiteur compétitif de l’ATP

• Synergie avec le CPT

• 2004 : AMM aux EU dans le traitement du CPNPC

• 2005 : homologation européenne- en France : ATU nominative (150 mg/j)2ème ligne de traitement du CPNPC métastatique, en association avec un sel de Pt

Utilisations actuelles

• 2006 : AMM cancer bronchique NPC

TARCEVA®

• Agent actif et bien-toléré

• Profil pharmacologique favorable

• Employé en monothérapie, ou en combinationavec diverses drogues cytotoxiques

• Bénéfices intéressants pour les patients atteintsde CPNPC

Conclusion TKI

• Traitement facile et bien toléré

• Activité indépendante du nombre de récepteurs HER exprimés en surface

• Molécules actives sur les hétérodimères de HER et sur les récepteurs capables de s’autoactiver

• Il y a beaucoup à attendre de l’individualisation des traitements

Conclusion

• Thérapeutiques ciblées = avancée thérapeutique majeure

• Efficacité + spécificité = peu effets indésirables

3. VEGF / VEGFR : AGENTS ANTI-ANGIOGENES

Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10

Small tumour (1–2mm)

• avascular

• dormant

Larger tumour

• vascular

• metastatic potential

Angiogenic switchResults in overexpressionof pro-angiogenic signals,such as VEGF

L’angiogenèse est largement impliquée dans la prolifération tumorale

Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression

Premalignantstage

Malignanttumour

Tumourgrowth

Vascularinvasion

Dormantmicrometastasis

Overtmetastasis

(Avasculartumour)

(Angiogenicswitch)

(Vascularisedtumour)

(Tumour cellintravasation)

(Seeding indistant organs)

(Secondaryangiogenesis)

Stratégies anti-angiog éniques

VEGF

VEGF receptor-2

Cation channel

↑ Permeability

Antibodies inhibiting VEGF(e.g. bevacizumab)

Antibodies inhibiting VEGF receptors Soluble VEGF receptors

(VEGF-TRAP)

Small-molecules inhibiting VEGF receptors

(TKIs)(e.g. sunitinib, sorafenib,

vandetanib)

Ribozymes(Angiozyme)

– P– PP–

P–

– P– P

P–P–

– P– P

P–P–

Migration, permeability, DNA synthesis, survival

LymphangiogenesisAngiogenesis

CONCLUSION

La La comprcomprééhension hension des des mméécanismes canismes de de rréégulation gulation de la de la prolifproliféération tumorale permet ration tumorale permet de de proposer proposer de de nouvelles nouvelles stratstratéégies thgies théérapeutiques rapeutiques ((ththéérapies ciblrapies ciblééeses))

Ces stratCes stratéégies reposent sur gies reposent sur la validation de la validation de marqueurs marqueurs molmolééculaires diagnostiques applicables culaires diagnostiques applicables en en cliniqueclinique

Thérapeutiques ciblées + diagnostic moléculaire

=> thérapeutique à la carte ???

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