cn009 thérapies ciblées concept, mécanisme daction, perspectives pr. jean-louis merlin cav, nancy

CN009

Thérapies cibléesConcept, mécanisme d’action, perspectives

Pr. Jean-Louis MerlinCAV, Nancy

CN009 Printemps de l’oncogériatrie 2012

• Le développement d’une tumeur est issu d’unesuccession d’anomalies génétiques d’un tissu

• Génome du patient / Génétique constitutionnelleOncogénétique = prédisposition

• Génome de la tumeur / génétique somatiqueGénétique moléculaire = oncogenèse

• La tumeur a un génome original

Oncogenèse moléculaire


La signalisation cellulaire régule la vie,la mort et le fonctionnement descellules.Elle contribue au maintiende l’homéostasie

Depuis la découverte des oncogènes,le cancer apparaît lié à ladérégulation de la signalisationcellulaire

MAPKPI3K

AKT

Cancer et signalisation cellulaire


La signalisation cellulaire, c’est complexe…


Hanahan & Weinberg, 2010

Mais on peut simplifier…


Prolifération soutenue(oncogènes)

Moins de frein à laprolifération

(gènes suppresseurs)

Potentiel invasif etmétastatique

Pouvoir deréplication illimité

Résistance à la mortcellulaire

Inductiond’angiogenèse


Caractéristiques moléculaires du cancer



Mais il n’y a pas que des cellules cancéreusesdans une tumeur …


D’après Hanahan & Weinberg, 2010

Dérégulationmétabolique

Echappementimmunitaire

InflammationoncogéniqueInstabilité génomique

et mutations

Nouvellescaractéristiques

Elémentsfavorisants

Alors ça se complique encore…



De la connaissance naissent desthérapies ciblées…


Anticorpsmonoclonaux ‘mab’

Inhibiteurs deKinase‘inib’

Blocage de latransduction du signal

récepteurMEMBRANE

Noyau

K K

Les thérapies ciblées


TrastuzumabCetuximab

PanitumumabPertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Lapatinib

D’après Oudard, 2012

L’arsenal disponible


La tumeur possède un génome original

L’identification d’altérations moléculaires dans les tumeurspermet de sélectionner des agents thérapeutiques

- ciblant spécifiquement ces altérations

- susceptibles d’exercer une meilleure activité

ExemplesTranslocation BCR-ABL dans les LMCMutations KIT dans les GISTAmplification HER2 dans les cancers du seinMutations KRAS dans cancers du côlonMutations EGFR dans les cancers du poumonMutation BRAF dans les mélanomes…/…

Thérapie ciblée et diagnostic moléculaire


Indication

Cancer colorectal

Cancer du poumon

Cancer du poumon

Mélanome

LMC et LAL Ph+

GIST

Cancer du sein

Molécule

Cetuximab,Panitumumab

Gefitinib, Erlotinib

Crizotinib

Vemurafenib

Imatinib, Nilotinib,Dasatinib

Imatinib

Trastuzumab,Lapatinib

Biomarqueur

Mutations KRAS(codons 12 et 13)

Mutation EGFR

Fusion EML4-ALK

Mutation BRAF V600E

Fusion BCR-ABL

Mutation cKIT

Amplification HER2

Diagnostic moléculaire requis en 2012


Noyau

MEMBRANE

K K

tyrosine kinaseErlotinibGefitinib

Inhibiteurs dekinase

Vemurafenib

Exemple des thérapies ciblées


Diagnostic moléculaire


Mutation EGFR et gefitinib


Etude IPASSPhase 3 randomisée NSCLC 1ere ligne méta gefitinib vs carboPt-paclitaxel

1217 Patients non ou ex-léger fumeurs porteurs d’adénocarcinomes

origine est-asiatique (Chine, Indonesie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan,Thailande)

Mutations EGFR analysées chez 437 patients (35.9%)

261 (59.7%) EGFR mutés.

EGFR mutés EGFR non mutés

Mok et al, NEJM, 2009

Mutation EGFR et réponse gefitinib


RasRaf

PI3K Grb2Sos

MEK1/2

AktPTEN

GSK-3mTOR FKHR BadNF-κβ

Shc

K

K


KRAS et anti-EGFR CRC métastatique


Mutation BRAF et Vemurafenib


*hors antiangiogéniques

Analyse en IHC ou FISH (amplification, translocation)coupes de tissus fixés en paraffine

Analyse de biologie moléculaire (mutations)extraction d’ADN de tissus en paraffine

Sur tumeurs solides, nécessite une validation du tissuanalysé (pathologiste)biopsies, résections

Nécessite une infrastructure de laboratoire efficiente(délai maxi = 2 semaines)

« Bio-Pathologie moléculaire »

Le génotypage tumoral est obligatoire (EMEA)pour la prescription des thérapies ciblées*


Issues du Plan Cancer I

Labélisées par l’INCa en 2006

Structures Régionales regroupant

laboratoires de Génétique

laboratoires d’Anatomie pathologique

laboratoires de Biologie moléculaire tumorale

Créées pour donner accès, à tous les patients, à undiagnostic moléculaire innovant utile à une meilleureprise en charge thérapeutique

Plateformes de génétique moléculaire INCa


28 plateformes en France


1 - Oncologue

Prescription

2 - Pathologiste

Sélection duspecimen etexpédition

3 - Plateforme de génotypage

Analyse de l’ADN tumoral

Organisation pratique


En cancérologie, la prescription des thérapies cibléesdoit être basée sur la recherche de marqueursmoléculaires diagnostiques prédictifs de réponse

Intérêt pour le patient : éviter un traitement inutile

Intérêt économique : réduire les coûts des thérapiesciblées

Résumé


Diagnostic histopathologique identique


Diagnostic histopathologique identiqueGénétique tumorale différente


Traitement standard

Traitement alternatif


Thérapies cibléesConcept,

Mécanismes d’action,Perspectives

Pr Jean-Louis MerlinCentre Alexis Vautrin

Unité de Biologie des TumeursDépt de Pathologie et Biologie des TumeursEA4421 SiGReTO Université de Lorraine

Nancy, [email protected]

www.alexisvautrin.fr

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