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CN009
Thérapies cibléesConcept, mécanisme d’action, perspectives
Pr. Jean-Louis MerlinCAV, Nancy
CN009 Printemps de l’oncogériatrie 2012
• Le développement d’une tumeur est issu d’unesuccession d’anomalies génétiques d’un tissu
• Génome du patient / Génétique constitutionnelleOncogénétique = prédisposition
• Génome de la tumeur / génétique somatiqueGénétique moléculaire = oncogenèse
• La tumeur a un génome original
Oncogenèse moléculaire
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La signalisation cellulaire régule la vie,la mort et le fonctionnement descellules.Elle contribue au maintiende l’homéostasie
Depuis la découverte des oncogènes,le cancer apparaît lié à ladérégulation de la signalisationcellulaire
MAPKPI3K
AKT
Cancer et signalisation cellulaire
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La signalisation cellulaire, c’est complexe…
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Hanahan & Weinberg, 2010
Mais on peut simplifier…
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Prolifération soutenue(oncogènes)
Moins de frein à laprolifération
(gènes suppresseurs)
Potentiel invasif etmétastatique
Pouvoir deréplication illimité
Résistance à la mortcellulaire
Inductiond’angiogenèse
Hanahan & Weinberg, 2000
Caractéristiques moléculaires du cancer
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Hanahan & Weinberg, 2010
Mais il n’y a pas que des cellules cancéreusesdans une tumeur …
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D’après Hanahan & Weinberg, 2010
Dérégulationmétabolique
Echappementimmunitaire
InflammationoncogéniqueInstabilité génomique
et mutations
Nouvellescaractéristiques
Elémentsfavorisants
Alors ça se complique encore…
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Hanahan & Weinberg, 2010
De la connaissance naissent desthérapies ciblées…
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Anticorpsmonoclonaux ‘mab’
Inhibiteurs deKinase‘inib’
Blocage de latransduction du signal
récepteurMEMBRANE
Noyau
K K
Les thérapies ciblées
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TrastuzumabCetuximab
PanitumumabPertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Lapatinib
D’après Oudard, 2012
L’arsenal disponible
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La tumeur possède un génome original
L’identification d’altérations moléculaires dans les tumeurspermet de sélectionner des agents thérapeutiques
- ciblant spécifiquement ces altérations
- susceptibles d’exercer une meilleure activité
ExemplesTranslocation BCR-ABL dans les LMCMutations KIT dans les GISTAmplification HER2 dans les cancers du seinMutations KRAS dans cancers du côlonMutations EGFR dans les cancers du poumonMutation BRAF dans les mélanomes…/…
Thérapie ciblée et diagnostic moléculaire
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Indication
Cancer colorectal
Cancer du poumon
Cancer du poumon
Mélanome
LMC et LAL Ph+
GIST
Cancer du sein
Molécule
Cetuximab,Panitumumab
Gefitinib, Erlotinib
Crizotinib
Vemurafenib
Imatinib, Nilotinib,Dasatinib
Imatinib
Trastuzumab,Lapatinib
Biomarqueur
Mutations KRAS(codons 12 et 13)
Mutation EGFR
Fusion EML4-ALK
Mutation BRAF V600E
Fusion BCR-ABL
Mutation cKIT
Amplification HER2
Diagnostic moléculaire requis en 2012
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Noyau
MEMBRANE
K K
tyrosine kinaseErlotinibGefitinib
Inhibiteurs dekinase
Vemurafenib
Exemple des thérapies ciblées
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Diagnostic moléculaire
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Mutation EGFR et gefitinib
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Etude IPASSPhase 3 randomisée NSCLC 1ere ligne méta gefitinib vs carboPt-paclitaxel
1217 Patients non ou ex-léger fumeurs porteurs d’adénocarcinomes
origine est-asiatique (Chine, Indonesie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan,Thailande)
Mutations EGFR analysées chez 437 patients (35.9%)
261 (59.7%) EGFR mutés.
EGFR mutés EGFR non mutés
Mok et al, NEJM, 2009
Mutation EGFR et réponse gefitinib
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Diagnostic moléculaire
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RasRaf
PI3K Grb2Sos
MEK1/2
AktPTEN
GSK-3mTOR FKHR BadNF-κβ
Shc
K
K
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KRAS et anti-EGFR CRC métastatique
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Diagnostic moléculaire
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Mutation BRAF et Vemurafenib
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*hors antiangiogéniques
Analyse en IHC ou FISH (amplification, translocation)coupes de tissus fixés en paraffine
Analyse de biologie moléculaire (mutations)extraction d’ADN de tissus en paraffine
Sur tumeurs solides, nécessite une validation du tissuanalysé (pathologiste)biopsies, résections
Nécessite une infrastructure de laboratoire efficiente(délai maxi = 2 semaines)
« Bio-Pathologie moléculaire »
Le génotypage tumoral est obligatoire (EMEA)pour la prescription des thérapies ciblées*
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Issues du Plan Cancer I
Labélisées par l’INCa en 2006
Structures Régionales regroupant
laboratoires de Génétique
laboratoires d’Anatomie pathologique
laboratoires de Biologie moléculaire tumorale
Créées pour donner accès, à tous les patients, à undiagnostic moléculaire innovant utile à une meilleureprise en charge thérapeutique
Plateformes de génétique moléculaire INCa
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28 plateformes en France
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1 - Oncologue
Prescription
2 - Pathologiste
Sélection duspecimen etexpédition
3 - Plateforme de génotypage
Analyse de l’ADN tumoral
Organisation pratique
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En cancérologie, la prescription des thérapies cibléesdoit être basée sur la recherche de marqueursmoléculaires diagnostiques prédictifs de réponse
Intérêt pour le patient : éviter un traitement inutile
Intérêt économique : réduire les coûts des thérapiesciblées
Résumé
CN009 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Diagnostic histopathologique identique
CN009 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Diagnostic histopathologique identiqueGénétique tumorale différente
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Traitement standard
Traitement alternatif
CN009 Printemps de l’oncogériatrie 2012
Thérapies cibléesConcept,
Mécanismes d’action,Perspectives
Pr Jean-Louis MerlinCentre Alexis Vautrin
Unité de Biologie des TumeursDépt de Pathologie et Biologie des TumeursEA4421 SiGReTO Université de Lorraine
Nancy, [email protected]
www.alexisvautrin.fr