22 janv. 2015

LiverCenter

Hepatitis C: Natural History Thierry Poynard Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C

DU 2015!Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière

22 janv. 2015

1945-2014: 423,796 Publications (PubMed) in Cirrhosis or Hepatitis

1 Publication per 24 minutes, 59 per day

22 janv. 2015

Thruth survival of Hepatologists’ conclusions Half-life = 40 years

Poynard Ann Med 2002, Plos One 2010

n=474

F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country

1.000.000 700.000 deaths

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 150 300 450 600

No advanced fibrosis Advanced fibrosis

Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

2012 Global (France) Deaths !

1. Lung: 1,590 000 (31,000) !

2. Liver: 746,000 (8,000) !

3. Stomach: 723,000 (4,400) !

4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000) !

5. Breast ... 6. Prostate !

7. Pancreas 330,372 (9,500)

22 janv. 2015

Plan

• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

10

22 janv. 2015

Resenti grand public

• Ce n’est pas une maladie

• C’est une maladie bénigne

• C’est une maladie majeure

• C’est une maladie éradiquée ?

Transaminite 1970

Non-A non-B 1980

Hépatite C 1990

Hépatite C 2020

22 janv. 2015

Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste

• 85 ans

• Transfusée âge de 10 ans

• HIV négative

• Pas d’alcool

• Pas de diabète

• A0 F1

12

22 janv. 2015

Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste

• Mort à 40 ans

• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans

• HIV positif

• Alcool 60g par jour

• Diabétique

• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire

13

22 janv. 2015

Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste

• Infecté VHC à l’âge de 20 ans

• Cirrhose 60 ans

• Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans

• Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans

• Pleine forme 70 ans

14

22 janv. 2015

Prevalence of extra-hepatic manifestations

0

15

30

45

60

HCV n=1614 Control n=412

FatigueArthralgiaParesthesiaMyalgiaPruritusSicca syndromHypertensionDiabetesRaynaudThyroiditisPsoriasis

Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001

22 janv. 2015

Plan

• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

16

22 janv. 2015

Natural cost of Hepatitis C

• No complications 1 610

• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930

• HCC 43 510

• Transplantation 143 290

• Mean Life cost 70 000

Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013

17

22 janv. 2015

5

3

6

4

2

1

Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype

Thomas Nature 2009

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 150 300 450 600

No advanced fibrosis Advanced fibrosis

Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)

22 janv. 2015

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 1 2 3 4 5 6

No advanced fibrosis Advanced fibrosis

24

French population (1% world) at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)

22 janv. 2015

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000

Liver Other Liver Cancer

25

French liver related mortality: Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)

Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013

22 janv. 2015

1994-2014: Hepatitis C in France

0

150 000

300 000

450 000

600 000

1994 2004 2014

HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead

4000 deaths

22 janv. 2015

S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004

22 janv. 2015

Plan

• Resenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

29

22 janv. 2015

Risque élevé: Exposition au sang

• Transfusion avant 1991

• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies

• Injection drogue intra-veineuse

• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang

• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV

30

22 janv. 2015

Risque modéré: Exposition au sang

• Comportement sexuel à risque

• Infection herpes simplex 2, syphilis

• Cocaine et paille

• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...

• Para-médical: acupuncture, sclérose...

• Autres: tatouage, piercing, bagarre...

31

22 janv. 2015

Risque nul ?

• Urines

• Selles

• Sécrétions vaginales

• Sperme ?

• Moustiques

• Tiques ??

32

22 janv. 2015

Facteurs de risque et dépistage: points clés

• Baby boomer 45-65: urgence

• Nouveaux infectés

• IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index

• Hard-sex*: éradiquer les sujets index

• Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage

33

* too much, too gothic

Poynard, 2015

Poynard, 2015

22 janv. 2015

Drug-related or Sex-related ?

HCV transmission From global statistics to case control study

HCV transmission From global statistics to case control study

22 janv. 2015

Plan

• Natures

• Prévalence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

44

22 janv. 2015

HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells

Feld Hepatology 2006

Steatosis

Alcohol

Alcohol

22 janv. 2015

HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis

Shuppan Cell Death Differ 2003

22 janv. 2015

Survival of truth in HCV natural history

• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT

• Chronic persistent or active

• 1990-2000: Fibrosis biopsy

• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR

• 2000-2020?: Non invasive markers

• FibroTest, FibroScan…

47

F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

No sex No alcohol No sugar

No fat No drug

HBV vaccination

FibroTest

Screening Virus Treatment

Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010

22 janv. 2015

Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate:

• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography

• « Single»: 1 estimate,

• Time estimate:

• Between biopsies: short, bias, small sample

• Time of infection to biopsy: variability

• Age at biopsy = age at infection + infection duration

• Type of association between time and fibrosis:

• Linear, exponential…

• Time dependent : hazard function

• Markov transition

49

22 janv. 2015

Fibrosis progression modeling

• Poynard Lancet 1997*

• Kenny-Walsh NEJM 1999

• Poynard J Hepatol 2001*

• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002*

• Ghany Gastroenterology 2003

• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003*

• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004

• Thein Hepatology 2008

• Davis Gastroenterology 2010*

• Poynard J Hepatol 2012*

• Razavi Hepatology 2013*

50

22 janv. 2015

Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection

Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI) !!F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) !F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) !F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) !F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)

Thein Hepatology 2008

22 janv. 2015

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Stage Fibrosis METAVIR

Duration in years

Rapid fibroser

Slow fibroser

Poynard et al Lancet 1997

Dynamic Concept: Fibrosis progression rate

Intermediate fibroser

22 janv. 2015

Poynard et al Lancet 1997

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Duration in years

Male, > 40y, > 50 g alcohol

Female, < 40y, < 50 g

Stage Fibrosis METAVIR

2313 patients

>50 n=14941-50 n=211

31-40 n=348

21-30 n=851

<21 n=754

Poynard T et al. J Hepatol 2001

Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender

n=196,666n=145,666

Poynard J Hepatol 2012

Fibrosis progression (F4) according to gender

n=196,666n=145,666

Poynard J Hepatol 2012

FibroSure

Poynard, 2015

Davis, Gastroenterology 2010

Age at infection, Gender, Duration Infection

Long term survival (35 year): treatment, overweight

SVR

NT

NR

Wiese Hepatology 2014

BMI <25

25<= BMI <40

BMI >40

22 janv. 2015

Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

Before therapy Response Relapse

22 janv. 2015

Probst JVH 2011

Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy

22 janv. 2015

Effect of HCV Treatment on SteatosisGenotype Non-3

0

20

40

60

80

Sustained Responders n=461 Non Responders n=439

Before After

Poynard et al Hepatology, 2003

22 janv. 2015

0

25

50

75

100

Sustained Responders n=113 Non Responders n=21

Before After

Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3

Viral Steatosis

Poynard et al Hepatology, 2003

22 janv. 2015

Où sont les gènes ??

64

22 janv. 2015

Poynard circa 1990

Patients are seen 15 years after Infection

« Qui a fibrosé fibrosera »

« Who had fibrosed will fibrose »

65

22 janv. 2015

Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)

66

22 janv. 2015

Risk of errors : 3 major errors of many leaders

• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy

• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2

• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression

Ghany Gastroenterology 2003

68

7 févr. 2012

Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»

4

«We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly»

Bedossa, Hepatology 2003

22 janv. 2015

FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression Progression to cirrhosis in 2472 patients

Biopsy FibroTest

Poynard et al, J Hepatol 2012

Fibrosis progression (F4) according to ALT value

1- <10 IU/L n=3906 2- 10-50 IU/L n=177,660 3- > 50 IU/L n= 160,766

Poynard J Hepatol 2012

22 janv. 2015

Factors associated with fibrosis progression in HCVSure

• Fibrosis stage

• Age (Duration)

• Alcohol >50g/d

• HIV

• CD4 <200/ml

• Male

• Necrosis

• BMI, Steatosis,Diabetes,

• Schistosomiasis, HBV

• Genotype 3

Not sure

• Inflammation

• Hemochromatosis hH

• Cigarette, Cannabis

• Alcohol >50g/d

• Coffee ≤ 3/d

• Transplantation

Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004, AASLD 2014

Not associated

• Last viral load

• Genotype non-3

• Mode of infection

http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1

22 janv. 2015

• Ressenti

• Prévalence, Incidence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

• Utilité de l’histoire naturelle en 2015 si HCV éliminé 100% patients ???

0%

25%

50%

75%

100%

0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis

5

1520

30

60

100

50

90

100100100100

Ideal Observed

5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B)

Fibrosis StageMotivation patient Duration treatment

Fibrosis StageDetection Cancer in previous F3F4

13

Three reasons to assess fibrosis stages in 2014

!

•Expensive IFN-free regimen, priority to severe fibrosis

•Cirrhosis could need longer treatment

•Viral cure is not fibrosis cure

Cohen, Science 2013, Afdahl NEJM 2014, Poynard J Hepatol 2013

F4

F1

F0

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

HCV Infection

Mortality

TreatmentVirus VaricesNodules

Cancer without Virus!

Hirashima, JGH 1996

Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010

Van Der Meer, JAMA 2012

22 janv. 2015

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV

Progression Rate using FibroTest

Poynard, J Hepatol 2013

22 janv. 2015

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV

Mortality Progression Rate using FibroTest

Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

22 janv. 2015

Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV

Mortality Progression Rate using FibroScan

Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

F4

F1

F0

HCV HBV Infection

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010

Virus treatment

Fibrosis Cure ?

F1

F0

F2

Hemorrhage Liver failure Cancer

F3

F4Virus treatment

Poynard, J Hepatol 2013

22 janv. 2015

Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Balance between progression and regression n=933

Regression Progression

Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr

Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)

FibroTest = 0.74

Poynard, J Hepatol 2013

Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)

FibroTest = 0.74

Poynard, J Hepatol 2013

Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)

FibroTest = 0.74

Net difference in cirrhosis prevalence:

9 cases only

Poynard, J Hepatol 2013

22 janv. 2015

Message: !

Primary liver cancer is the main remaining risk.....at 10 years

22 janv. 2015

Fibrosis

Cirrhosis

Cancer

Virus

22 janv. 2015

Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV

Cancer Progression Rate using FibroTest

Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013

22 janv. 2015

Survival without liver complications

n = 933 NS

SVR n=43 HCC1 CholangiocarcinomaAll F4 before SVR2 F2 after

22 janv. 2015

Message 6 for patients: !

Follow-up of F3F4 SVR !

Ultrasonography / 6 month Fibrosis biomarker / 12 month

F4.1

F1

F0

F2

F3

7 Stages Presumed by Biomarkers

Decompensated

F4.2

F4.3

Varices

FibroTest

0.48

0.74

0.85

0.95

TE

7.1

9.5

20

50

Poynard J Hepatol 2014

7 févr. 2012

8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000

$ 1125 per pill

F4

F1

F0

HCV Infection

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

EMEA, FDA, Payers, EASL, AASLD…

High PriorityPriority

22 janv. 2015

Severe Fibrosis F2 High Priority ? high speed activity

ActiTest: Activity A2-A3FibroTest: FPR >20%

F4

F1

F0

HCV

F2

F3

Hemorrhage Failure Cancer

22 janv. 2015

Résumé: Mortalité

• Tueur lent et silencieux

• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur

98

22 janv. 2015

Résumé: Progression de la fibrose

• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans

• Confirmation

• du rôle majeur de l ’âge

• de l’alcool > 50 g

• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)

• immuno-suppression

• VIH

99

22 janv. 2015

Résumé: Hépatite C en France

• 220.000 contaminés

• 4.000 morts / an (en augmentation)

• 50 % détectés

• 25 % guéris du virus, pas de la cirrhose: Echo tous les 6 mois F3-F4

• Augmenter le dépistage

100

22 janv. 2015

Conclusion: !

Dépister plus