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ACADEMIE DE PARIS UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE

(PARIS VI)

Année 2012

MEMOIRE

Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier JOURNOIS

Par

El Mahdi HAFIANI, né le 06 Novembre 1980 à Casablanca (Maroc)

Présenté et soutenu le 10 Avril 2012

Mécanismes de correction des hyponatrémies de neuro-réanimation après un traitement par urée per os.

Travail effectué sous la direction de : Docteur Pierre Etienne LEBLANC

Docteur Bernard VIGUE Professeur Jacques DURANTEAU

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2

Table des matières ABREVIATIONS ................................................................................................................................ 3

INTRODUCTION ............................................................................................................................... 4 1. POURQUOI L’UREE DANS LE TRAITEMENT DE L’HYPONATREMIE CHEZ LES PATIENTS DE NEURO-‐REANIMATION ? 4 2. OBJECTIFS DE L’ETUDE. ..................................................................................................................... 6

PATIENTS ET METHODES ................................................................................................................. 7 1. DESCRIPTION DES MODALITES DE PRESCRIPTION. ................................................................................... 7 2. PATIENTS ETUDIES. ........................................................................................................................... 8 3. DONNEES RECUEILLIES ET CALCULEES. .................................................................................................. 9 4. DEFINITIONS. ................................................................................................................................ 11

4.1. Définition des clairances. .................................................................................................... 11 4.2. Définition des fractions excrétées. ..................................................................................... 13

5. ANALYSE STATISTIQUE. .................................................................................................................... 14

RESULTATS .................................................................................................................................... 15 1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ETUDIES. ........................................................................................ 15 2. RESPECT DES PRESCRIPTIONS. ........................................................................................................... 17 3. PARAMETRES SANGUINS RECUEILLIS. ................................................................................................. 18 4. PARAMETRES URINAIRES RECUEILLIS. ................................................................................................. 20 5. PARAMETRES CALCULES. ................................................................................................................. 24 6. TOLERANCE DU TRAITEMENT. ........................................................................................................... 26

DISCUSSION .................................................................................................................................. 27 1. MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES DES HYPONATREMIES DE NEURO-‐REANIMATION. ............................. 27 2. EFFICACITE DU TRAITEMENT. ............................................................................................................ 29 3. ANALYSE DU MECANISME D’ACTION DE L’UREE DANS LE TRAITEMENT DE L’HYPONATREMIE. ........................ 30

3.1. Part de la diurèse osmotique dans la correction de l’hyponatrémie. .................................... 30 3.2. Mécanismes tubulaires. ......................................................................................................... 30

4. SECURITE DU TRAITEMENT : ............................................................................................................. 34 5. LIMITES DE L’ETUDE. ....................................................................................................................... 35

CONCLUSION ET PERSPECTIVES DE L’ETUDE .................................................................................. 36

BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................................. 37

ANNEXES ....................................................................................................................................... 39

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3

ABREVIATIONS

ADH : Hormone antidiurétique

ANOVA : ANalysis Of VAriance (Analyse de la variance)

AVC : Accident vasculaire cérébral

C ESE : Clairance d’eau sans électrolytes

C H2O : Clairance d’eau libre

C lytes : Clairance d’électrolytes

C osm : Clairance osmotique

CSWS : Cerebral Salt Wasting Syndrome (Syndrome de perte de sel d’origine cérébrale)

Fe : Fraction excrétée

GCS : Glasgow Coma Scale (score de Glasgow)

HSA : Hémorragie sous arachnoïdienne

HTIC : Hypertension intracrânienne

PIC : Pression intracrânienne

PT : Polytraumatisme

SIADH : Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

TC : Traumatisme crânien

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4

INTRODUCTION

1. Pourquoi l’urée dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients de neuro-‐réanimation ?

L’hyponatrémie est une complication électrolytique dangereuse des patients de

neuro-réanimation par le biais d’une hypo-osmolarité majorant un œdème

cérébral.

L’incidence des hyponatrémies est de 5% chez les traumatisés craniens, entre

9% et 18% pour les hémorragies méningées 1 2 , et enfin pour les patients de

neurochirurgie elle varie en 3% et 29% 3 4.

On oppose classiquement deux mécanismes physiopathologiques dans

l’apparition de ces hyponatrémies : le syndrome de secrétion inappropriée

d’hormone anti-diurétique (SIADH), et le syndrome de perte de sel d’origine

cérébrale (cerebral salt wasting syndrome ou CSWS).

Plusieurs types de traitements ont été proposés pour corriger rapidement ces

hyponatrémies : restriction hydrique ou utilisation de médicaments antagonistes

de récepteur de l’ADH dans le cadre du SIADH ; apport de NaCl ou utilisation

de minéralo-corticoïdes dans le cadre du CSWS.

En 1980, Decaux et al. proposent l’urée comme traitement oral chez des patients

hyponatrémiques chroniques, dans des pathologies connues pour être

responsables de SIADH 5, 6. Il constate et décrit une correction rapide de la

natrémie.

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5

En neuroréanimation, Reeder et al. ont utilisé l’urée en perfusion pour corriger

des hyponatrémies, quelle qu’en soit l’étiologie 3

Enfin, en 2010, une publication montre que, sur des patients de réanimation, ce

traitement apparait efficace, simple et sans danger 7, 8.

Il existe de nombreuses études cliniques et animales sur l’intérêt de l’urée dans

l’hyponatrémie 8, 9, mais le mécanisme d’action exact de la molécule d’urée n’est

pas bien élucidé. Il est constamment décrit un double effet : d'une part une

diurèse osmotique liée à l'augmentation brutale d'une charge osmotique de

l’urée, et d’autre part un mécanisme tubulaire rénal, lié au gradient de

concentration médullaire et aux interactions sel-urée à ce niveau, qui permet de

diminuer la natriurèse des patients10.

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6

2. Objectifs de l’étude.

Comprendre les mécanismes de correction de l’hyponatrémie après apport d'urée

per os, grâce à l’analyse rétrospective des données biologiques de 11 patients.

Cette analyse doit permettre :

1° de décrire les phénomènes qui permettent la correction de

l’hyponatrémie après l’administration de l’urée per os et d'essayer

de distinguer le mécanisme lié à un effet osmotique et celui lié à des

phénomènes au niveau des tubules rénaux.

2° de décrire l’efficacité et la sécurité de l’urée per os dans le

traitement des hyponatrémies en neuro-réanimation.

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7

PATIENTS ET METHODES

1. Description des modalités de prescription.

L’utilisation de l’urée per os comme moyen de contrôle de la natrémie est

habituelle dans la réanimation chirurgicale de Bicêtre depuis plus de 10 ans.

Le protocole thérapeutique institué est organisé comme suit : en cas d'apparition

d’une hyponatrémie (Na<135 mmol/l), une première phase de 24 heures de

restriction hydrique et de surveillance est instaurée. En fonction des situations, si

une hypovolémie est suspectée, on peut être amené à apporter du Na Cl par voie

orale ou intraveineuse. En cas de mauvaise tolérance ou de majoration de

l'hyponatrémie, l’urée per os, à la posologie de 60 g par jour en trois prises est

prescrite. La dose indiquée dans la littérature est de 1g/kg/jour7. Il est le plus

souvent nécessaire de maintenir ce traitement pendant 3 à 4 jours, avant de

l'interrompre.

Ce traitement est contre indiqué chez les femmes enceintes, et les patients

souffrants d’une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique.

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8

2. Patients étudiés.

L’identité des patients traités par urée dans le service de réanimation

chirurgicale est recueillie depuis plusieurs années. Cette étude rapporte les

patients traités par l’urée, hospitalisés en 2010 et 2011. Il y a eu 2681

admissions en réanimation durant cette période dont 526 avec une atteinte

cérébrale sévère (AVC ischémique ou hémorragique, traumatisme crânien,

hémorragie méningée). 14 patients ont été traités par urée pour une

hyponatrémie, mais 3 patients n’ont pas été inclus dans l’analyse du fait de

données manquantes (absence de ionogrammes réguliers, pas de recueil de

diurèse, sortie en salle sous urée). Il restait 11 patients qui forment la cohorte de

l’étude. Il faut noter que le nombre total de patients hyponatrémiques n’est pas

connu puisqu’il ne s’agissait pas d’une étude prospective.

Le comité de protection des personnes Ile de France VII a pris connaissance de

l'étude. Il a signalé que l'étude apparaissait compatible avec les règles d'éthique

(cf annexe 1). Dans le cadre de ce type étude observationnelle, le consentement

des patients n’était pas jugé nécessaire.

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9

3. Données recueillies et calculées.

Les patients admis pour agression cérébrale sévère (traumatisme crânien,

hémorragie méningée ou AVC hémorragique…), sont surveillés sur le plan de

l'homéostasie par des ionogrammes sanguins et urinaires, au minimum

quotidien. Les dosages sanguins et urinaires, à partir des urines des 24 heures,

sont prélevés le matin à 6h00. L'osmolarité mesurée sanguine et urinaire est

demandée quotidiennement. Chez les patients dysnatrémiques, le bilan

entrée/sortie en eau et en sel est calculé à l'aide d'une feuille de calcul

automatisée, mise au point il y a plusieurs années à partir du logiciel Excel (cf

annexe 2).

Pour l'étude, chaque feuille de recueil Excel avec les calculs des valeurs

d'excrétion rénale de chaque patient a été vérifiée à partir de la pancarte. Si la

feuille n'est pas complète, elle a été complétée avec les ionogrammes recopiés à

partir de la pancarte des examens biologiques. Les apports de chlorure de

sodium (Na Cl), chlorure de potassium (K Cl), eau et la diurèse ont été vérifiés à

partir de la pancarte de surveillance infirmière.

Cette feuille de suivi de chaque patient nous a permis d'obtenir l'ensemble des

entrées hydrosodées, les diurèses et les bilans biologiques quotidiens et d'en

déduire les bilans cumulés en eau et en sel, la clairance de la créatinine, l’eau

libre, l’eau sans électrolytes et les fractions excrétées de diverses molécules.

Les données suivantes sont recueillies quotidiennement depuis le 1er jour

d’hospitalisation :

- ionogrammes sanguin et urinaire

- osmolarités sanguine et urinaire

- apport de Na Cl et de K Cl

- apport hydrique

- diurèse

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10

Les paramètres calculés sont :

- clairance de la créatinine

- clairance de l’eau libre (C H2O)

- clairance de l’eau sans électrolytes (C ESE)

- Fraction excrétée en sodium (Fe Na)

- Fraction excrétée en urée (Fe urée)

Dans cette étude, les résultats des données biologiques sont toujours calculés à

partir des résultats biologiques obtenus à partir des prélèvements du matin,

6h00.

Les jours suivants ont été choisis pour cadrer l'ensemble des patients sur un

même schéma :

J -2 : soit 48 heures avant l’administration de l’urée.

J -1 : soit 24 heures avant l’administration de l’urée.

J 0 : le jour du début de traitement.

J 1 : 24 heures après l’administration de l’urée.

J 2 : 48 heures après l’administration de l’urée.

J 3 : dernier jour, et 72 heures après l’administration de l’urée

J+1 : dans les 24 heures suivant l’arrêt du traitement

J+2 : dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement

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11

4. Définitions.

4.1. Définition des clairances.

Les pertes rénales représentent un volume urinaire recueilli sur une période

donnée, et contenant en solution des électrolytes et des substances organiques

non ionisées (urée, glucose). Ce volume peut être divisé en plusieurs

composants fictifs 11 :

Clairance osmotique (C osm):

C osm = Uosm x V / Posm V = débit urinaire Uosm = osmolarité urinaire Posm = osmolarité plasmatique Volume par unité de temps contenant la totalité des particules de l’urine à une

concentration égale à l’osmolarité plasmatique.

Clairance de l’eau libre (C H2O) :

C H2O = V – C osm V = débit urinaire C osm = Clairance osmotique

Volume par unité de temps représentant la différence entre le débit urinaire et la

clairance osmotique. C’est une clairance d’eau ne contenant ni urée ni

électrolytes.

C H2O est un paramètre de la fonction de concentration et de dilution globale du

rein dépendante de l’urée. Ce concept considère toutes les osmoles comme

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12

équivalentes, qu’elles traversent librement la membrane plasmatique (urée) ou

pas (Na+, K+, glucose).

Iso-osmolarité veut dire qu’un litre d’urine contenant 280 mmol d’urée est

comparable à un litre d’urine contenant 140 mmol de Na+ et 140 mmol de Cl-.

Dans le premier cas, l’eau contenant l’urée provient des deux compartiments

extra et intra cellulaires, donc de l’eau totale. Dans le deuxième cas, l’eau

contenant le Na Cl provient du compartiment extra cellulaire, d’où l’intérêt de

recourir à un autre concept de clairance illustré dans le paragraphe suivant.

Clairance des électrolytes (C lytes) :

C lytes = U(Na+K) xV / P(Na+K) U(Na+K) = concentration de Na+ et K+ dans les urines. P(Na+K) = concentration de Na+ et K+ dans le plasma. V = débit urinaire

Volume par unité de temps nécessaire pour excréter Na+ K urinaires à leur

concentration plasmatique.

Clairance de l’eau sans électrolytes (C ESE) :

C ESE = V – C lytes V = débit urinaire C lytes = Clairance des électrolytes

C ESE est une clairance d’eau qui contient de l’urée mais pas d’électrolytes.

L’excrétion d’ESE a un effet direct sur la tonicité alors que l’excrétion d’eau

libre a un effet sur l’osmolarité globale mais pas nécessairement sur la tonicité.

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13

4.2. Définition des fractions excrétées.

Définition de la fraction excrétée en sodium :

La fraction d'excrétion du sodium (FeNa) est le rapport du sodium excrété

dans les urines comparé à celui qui est filtré par les reins. La quantité de Na

filtré est estimée par la clairance de la créatinine, le Na réellement excrété

est celui présent dans les urines des 24h.

Pour calculer la FeNa, il faut savoir combien de sodium est excrété dans

l'urine, et trouver ensuite son rapport à la quantité totale de sodium qui a

traversé le rein, d’où la formule :

Fe Na = U Na x P Cr / P Na x U Cr

U Na = Sodium urinaire P Na = Sodium plasmatique U Cr = Créatinine urinaire P Cr = Créatinine plasmatique

Une baisse de la fraction d’excrétion du sodium (FeNa<1%) indique la

rétention du sodium par le rein. Plus de 2% indique une perte sodée

importante12.

Fraction excrétée en urée (Fe urée) :

La fraction d’excrétion en Urée (Fe Urée) est le rapport de l’urée excrétée dans les urines comparé à celle qui est filtrée par les reins13.

Fe Urée = U urée x P Cr / P urée x U Cr

U urée = urée urinaire P urée = urée plasmatique U Cr = Créatinine urinaire P Cr = Créatinine plasmatique

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14

5. Analyse statistique.

La valeur référence est la valeur avant toute introduction d’urée, elle correspond

à J0 pour les paramètres sanguins. Pour les paramètres urinaires, c’est la valeur

de J-1 des urines receuillies le matin de J0. En effet, les paramètres urinaires à

J0 correspondent aux valeurs retrouvées sur les urines recueillies le matin de J1.

Nous avons recueilli sur Microsoft Office 2004 (Microsoft Corp, USA)

l'ensemble des données anonymées sur une base à partir de laquelle nous avons

établi les analyses descriptives. Les données quantitatives sont représentées en

moyennes ± écarts-types.

Pour les paramètres receuillis ou calculés, une ANOVA pour mesures répétées a

été pratiquée. En cas de significativité de l’ANOVA, des tests à posteriori ont

été effectués (Statview).

Une analyse de covariance a testé la corrélation entre urée urinaire et natriurèse.

La procédure nlme du logiciel R a été utilisée. Les pentes et les intercepts des

patients ont été testées

Le seuil de significativité retenu est de 0,05.

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15

RESULTATS

14 patients ont été traités par urée pour une hyponatrémie sur une période de

deux ans entre le 1er octobre 2010 et le 31 septembre 2011. 11 dossiers

étaient évaluables pour l’analyse actuelle.

1. Caractéristiques des patients étudiés. Les caractéristiques générales des patients étudiés sont représentées dans le Tableau 1.

Patients Sexe Age (ans)

Motif admission

GCS admission

GCS sortie HTIC Mortalité

réanimation Mortalité

J 28 1 M 47 HSA 15 - Oui Oui -

2 M 52 TC 11 13 Oui Non Non

3 F 69 TC 14 14 Non Non Non

4 M 27 PT + TC 7 14 Oui Non Non

5 M 58 TC 3 - Oui Oui -

6 F 65 HSA 3 10 Oui Non Non

7 F 47 HSA 14 14 Non Non Non

8 M 20 PT +TC 4 11 Oui Non Non

9 M 39 TC 3 13 Oui Non Non

10 M 39 Méningite 6 14 Oui Non Non

11 M 38 PT + TC 7 15 Non Non Non

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et cliniques de la population étudiée. HSA : Hémorragie sous arachnoïdienne. TC : Traumatisme crânien. PT : Polytraumatisme. GCS : Glasgow Coma Scale (score de Glasgow). HTIC : Hypertension intracrânienne.

Dans la population étudiée, nous retrouvons huit hommes et trois femmes, l’âge

moyen des patients est de 45±4 ans.

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16

Le motif d’admission en réanimation était une hémorragie sous-arachnoïdienne

chez trois patients, un traumatisme crânien chez sept patients, et une méningite

post opératoire chez un patient.

Une hypertension intracrânienne (PIC > 20 mmHg) a été retrouvée chez 8

patients.

Deux patients sur 11 sont décédés en réanimation. Les neuf patients vivants à la

sortie de réanimation l’étaient également à J28.

La durée moyenne de séjour en réanimation était de 29±17 jours.

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17

2. Respect des prescriptions.

La figure 1 illustre la dose quotidienne moyenne d’administration de l’urée.

Il existe une bonne observance des 3 sachets de 20 gr par jour, ce qui

correspond à une dose d’environ 1 g/kg/jour à J1 et J2 du traitement. La dose

d’urée n’atteint que 0,6 g/kg à J0 en raison de l’administration de la première

prise à 12h00 et non pas à 8h00, ce qui implique deux prises et non pas trois.

La dose journalière moyenne de 0,75 g/kg/j à J3 s’explique par l’arrêt du

traitement avant la troisième et dernière dose.

Figure 1 : Dose d’urée en g/kg/jour administrée pendant la durée du traitement.

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+20.00

0.25

0.50

0.75

1.00

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18

3. Paramètres sanguins recueillis.

Figure 2 : Evolution des paramètres sanguins mesurés (natrémie, urée sanguine et osmolarité sanguine) 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement. .

Lorsque le résultat de la probabilité obtenue après l'ANOVA est significatif, il est indiqué en haut de la Figure. Le seuil de signification retenu est de 0,05. Les étoiles correspondent aux tests a posteriori, la référence choisie est J0 pour les valeurs plasmatiques.

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2

5

10

15débuturée

finurée

*

*

*

*

p < 0,0001

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2125

130

135

140

145débuturée

finurée

p < 0,0001

** *

* *

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2260

270

280

290

300

310

320 finurée

débuturée

*

**

**

*

p < 0,004

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19

Après l’introduction du traitement, l’urée augmente de manière significative

dès J1 pour atteindre des chiffres trois fois supérieures aux valeurs initiales à

J3, sans dépasser 15 mmol/l. À l’arrêt du traitement, l’urée baisse

rapidement pour revenir aux valeurs antérieures deux jours après

l'interruption du traitement.

Par ailleurs la natrémie n’augmente de manière significative qu’à J3 de

traitement, avant de se stabiliser autour de 140 mmol/l à J+1 soit 24 heures

après l’arrêt de l’urée.

L’osmolarité sanguine augmente de manière significative dès J1, et dépasse

290 mosm/kg à J3 de l’administration de l’urée. Cette augmentation

significative et précoce de l'osmolarité avant la natrémie peut s'expliquer par

la participation de l'augmentation de l'urée dans l'osmolarité.

Ainsi, l’urée a permis la correction de l’osmolarité sanguine et de la natrémie

respectivement 24 et 72 heures après le début du traitement.

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20

4. Paramètres urinaires recueillis.

Figure 3 : Evolution des paramètres urinaires 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement.

Lorsque le résultat de la probabilité obtenue après l'ANOVA est significatif, il est indiqué en haut de la Figure. Le seuil de signification retenu est de 0,05. Les étoiles correspondent aux tests a posteriori, la référence choisie est J-1 pour les paramètres urinaires.

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2

200

300

400

500

600débuturée

finurée

**

* *p<0,0001

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+250

100

150

200

250 débuturée

finurée

*

*

* **

*

p<0,0001

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21

L’urée urinaire évolue de manière parallèle à l’urée sanguine. Au fur et à

mesure que l’urée urinaire augmente, la natriurèse baisse, et ce de manière

significative dès le premier jour de traitement.

La figure 4 représente le graphe de régression logistique de l’urée urinaire par

rapport à la natriurèse. L'analyse de covariance testant la corrélation entre urée

urinaire et natriurèse a montré que la pente de régression n'était pas

significativement différente entre sujets. Par contre l’intercept avec l’axe des

ordonnées (natriurèse) était significativement différent (p<0.001).

Na = 227 - 0.258 x Urée avec r =-0.789, donc r2=0.622, ce qui signifie que la

régression explique 62 % de la variabilité. Tous les sujets ont donc une pente

identique ; par contre, les natriurèses à 0 urée, correspondant à l’intercept, sont

différentes entre les sujets.

Figure 4 : Régression logistique de l’urée urinaire par rapport à la natriurèse.

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22

Par ailleurs il n’y a pas de variations significatives de l’osmolarité urinaire, ni

de la diurèse (Figure 5).

Figure 5 : Evolution de l’osmolarité urinaire et de la diurèse 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement.

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2

1500

2000

2500

3000

3500

débuturée

finurée

ns

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2

600

700

800

900

1000

finurée

débuturée

ns

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23

En tenant compte de la corrélation négative entre l’urée urinaire et la

natriurèse, l’absence de variations significatives de l’osmolarité urinaire, et

l’absence d’augmentation de la diurèse, il est possible que la correction de

l’hyponatrémie par l’administration d’urée soit due à un effet médullaire et

non osmotique.

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24

5. Paramètres calculés.

Figure 6: Evolution des paramètres calculés (C H20, C ESE, Fe urée, Fe Na) 48 heures avant l’administration de l’urée, pendant les 72 heures du traitement, et 48 heures après l’arrêt du traitement. Lorsque le résultat de la probabilité obtenue après l'ANOVA est significatif, il est indiqué en haut de la Figure. Le seuil de signification retenu est de 0,05. Les étoiles correspondent aux tests a posteriori, la référence choisie est J-1 pour les valeurs calculées.

Clairance ESE

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2

-2

-1

0

1

débuturée

finurée

*

***

*

p<0,009 Clairance eau libre

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2-5

-4

-3

-2

-1

0

1

débuturée

finurée

Fe urée

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+2

30

40

50

60

70

80

débuturée

finurée

* *

p < 0,0001

Fe Na

J-2 J-1 J0 J1 J2 J3 J+1 J+20

1

2

débuturée fin

urée

p < 0,0001

* *

** **

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25

La C H2O est une clairance d’eau ne contenant ni urée ni électrolytes. Après

administration de l’urée, la clairance osmotique est plus élevée du fait de

l’élévation de l’urée urinaire, expliquant ainsi la diminution de C H20

(C H2O =V–C osm).

Par ailleurs la C ESE, qui est une clairance d’eau qui contient de l’urée mais pas

d’électrolytes, augmente de manière significative dès J0 de traitement, et devient

positive à partir de J1 d’administration de l’urée. Ceci signifie que l’urine

contient très peu d’électrolytes (notamment Na+) mais contient par contre

beaucoup plus d’urée.

La fraction excrétée en sodium (Fe Na) décroit de manière significative dès le

premier jour d’administration de l’urée pour descendre en dessous de 1% à J3 du

traitement. Ceci est un élément témoignant de la rétention du sodium par le rein.

La fraction excrétée en urée (Fe Urée) augmente de manière significative dès le

premier jour du traitement, puis baisse à partir de J2.

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26

6. Tolérance du traitement.

Le score de Glasgow à l’admission était de 7±4, à la sortie des patients de

réanimation il était de 13±2. Il n’y a eu aucune aggravation du score de Glasgow

chez les survivants (Figure 7).

Figure 7 : Evolution du score de Glasgow entre l’admission et la sortie de réanimation.

Il n’y a eu aucune dégradation de la fonction rénale pendant la prise de l’urée.

La clairance de la créatinine était à 169±63 ml/min avant le début du traitement

versus 163±72 ml/min à l'arrêt de l'urée. L'ANOVA des mesures répétées de

clairance de créatinine est non significative.

Aucune hémorragie digestive n’a été observée. Seul le patient 7 a présenté des

troubles digestifs à type de diarrhées.

évolution du score de Glasgow

admission sortie0

5

10

15

[IAR Paris]. h.



27

DISCUSSION

1. Mécanismes physiopathologiques des hyponatrémies de neuro-‐réanimation.

Le mécanisme physiopathologique à l’origine des hyponatrémies de neuro-

réanimation, a été attribué soit au SIADH, soit au CSWS. La différence entre ces

deux syndromes est la volémie : normale ou augmentée dans le SIADH,

diminuée dans le CSWS. Il en découle la prise en charge thérapeutique :

restriction hydro-sodée dans le premier cas, expansion volémique dans le

second.

Caractériser ces deux syndromes, a fait l’objet de multiples revues14 , de

quelques études cliniques, et d’une conférence d’expert française15.

Il reste difficile d’affirmer un diagnostic de CSWS chez un patient

hyponatrémique, puisqu’il faudrait avoir une mesure de sa volémie.

Cette mesure a été effectuée chez 20 patients hyponatrémiques de neuro-

réanimation (natrémie < 130 mmol/l) et a été comparée à celle de patients

normonatrémiques16. La volémie était mesurée par la technique de dilution au

Chrome 51, méthode de référence chez les patients de neuro-réanimation17. Les

auteurs constataient qu’aucun des patients du groupe hyponatrémique n’était

hypovolémique, ce qui était en faveur d’un diagnostic de SIADH.

L’incidence du syndrome de perte de sel est donc probablement plus faible que

ce qui est habituellement décrit, alors qu’il est facile d’étiqueter CSWS

l’association d’une hyponatrémie et d’une natriurèse augmentée. Cette

association ne doit pas être faite car les hypernatriurèses des patients après

agression cérébrale sont d’origine multifactorielle, liées autant à la pathologie

intracrânienne qu’aux thérapeutiques mises en œuvre18.

[IAR Paris]. h.



28

Il n’est pas possible de préciser dans cette série l’origine des hyponatrémies des

patients ; la natriurèse avant administration d’urée est élevée (212 ± 37 mmol/l),

mais l’absence de mesure de volémie ne permet pas d’orienter vers un

diagnostic de CSWS ou de SIADH. On peut cependant remarquer que le

traitement par urée est à chaque fois efficace, sans prendre en compte l’origine

de l’hyponatrémie.

[IAR Paris]. h.



29

2. Efficacité du traitement.

Après analyse des résultats, l’efficacité de l’urée à la dose de 60 g par jour sur la

correction de la natrémie est décelable en 72 heures. Par ailleurs, dès 24 heures

de traitement, l’osmolarité sanguine augmente et la natriurèse baisse de manière

significative.

En 1980 Decaux et al. ont administré 30g d’urée par voie entérale chez cinq

patients, et 80 g par voie intra veineuse chez deux patients, tous présentant un

SIADH avec hyponatrémie. Huit heures après le début du traitement l’auteur a

observé une augmentation significative de la natrémie et de l’osmolarité

sanguine5.

En 1989 Reeder et al. ont décrit un délai de 24 heures entre l’augmentation

significative de la natrémie et l’administration de 40g d’urée chez des patients

hyponatrémiques de neurochirurgie3.

Une étude rétrospective chez 50 patients de réanimation avec une hyponatrémie

et ayant reçu 0,5 à 1g/kg/j d’urée, retrouve une augmentation significative de la

natrémie après deux jours de traitement7.

Dans notre pratique les patients ayant comme antécédent une insuffisance

rénale, cardiaque ou hépatique ne sont pas concernés par cette prescription

d’urée. Cependant certains auteurs ont décrit le succès de l’urée dans le

traitement d’autres hyponatrémies d’origine cardiaque et/ ou cirrhotique 19, 20.

[IAR Paris]. h.



30

3. Analyse du mécanisme d’action de l’urée dans le traitement de l’hyponatrémie.

3.1. Part de la diurèse osmotique dans la correction de l’hyponatrémie.

La diurèse osmotique est une augmentation de la diurèse provoquée par la

présence de certaines substances (glucose, mannitol…) dans les tubules rénaux.

Ces substances sont filtrées par le glomérule et ne peuvent être réabsorbées par

le tubule provoquant ainsi une augmentation de la pression osmotique dans le

tubule, ce qui entraine un appel d’eau dans la lumière tubulaire21.

Il n’y a pas de variation significative de la diurèse chez les patients traités par

urée, ce qui va contre une diurèse osmotique entrainée par l’urée.

Lorsque la dose d’urée administrée est élevée (> 30 g par prise), l’élimination

de cette charge d’urée pourrait entrainer une diurèse osmotique surtout si la

restriction hydrique n’est pas respectée5. Ceci peut expliquer l’absence de

diurèse osmotique chez nos patients chez qui la dose administrée est de 20 g par

prise. Rappelons que la restriction hydrique n’a été imposée que dans les 24

heures précédant l’introduction de l’urée.

3.2. Mécanismes tubulaires.

La clairance d’eau libre (C H2O) est un paramètre de la fonction de

concentration et de dilution globale du rein dépendante de l’urée. Après le

traitement par l’urée, la C H20 se négative d’avantage du fait de l’élévation de

la clairance osmotique par augmentation de l’urée urinaire. Decaux et al.

[IAR Paris]. h.



31

avancent que cette augmentation de réabsorption de l’eau libre peut expliquer

l’absence d’augmentation de la diurèse5, 6.

Par ailleurs la clairance d’eau sans électrolytes (C ESE), qui contient de l’urée

mais pas d’électrolytes, augmente de manière significative dès J0 et devient

positive à partir de J1 d’administration de l’urée.

L’augmentation de la C ESE représente l’élimination d’une charge hydrique

grâce à l’urée11 mais ne représente en aucun cas une diurèse osmotique.

La figure 8 schématise l’évolution des différentes clairances urinaires après le

traitement par urée per os.

Figure 8 : Evolution des clairances urinaires après administration de l’urée per os.

[IAR Paris]. h.



32

La fraction excrétée en sodium (Fe Na) décroit de manière significative dès le

premier jour d’administration de l’urée pour descendre en dessous de 1% à J3 du

traitement, témoignant de la rétention du sodium par le rein lors du traitement.

Enfin l’analyse des données urinaires met en évidence une corrélation négative

entre l’urée urinaire et la natriurèse; (r=-0.789, p<0,001 et r2=0.622) avec une

osmolarité urinaire stable. De fait, la correction de la natrémie après

administration de l’urée est due à un effet médullaire et non osmotique.

En 1980 Decaux et al. ont étudié 20 patients hyponatrémiques suite à un

SIADH. Il ont observé une corrélation positive entre la natrémie et l’urée

sanguine (r = 0,65 ; p< 0,01). Parmi ces patients un volontaire a été traité par

l’urée, l’auteur a retrouvé une corrélation négative entre la fraction excrétée en

sodium et l’urée urinaire (r = -0,67 ; p < 0,001)5, ce qui est concordant avec nos

résultats.

Pour expliquer la correction de la natrémie après l’administration de l’urée,

Decaux se base sur les travaux de Stephenson10 et Kokko 22 sur le pouvoir de

concentration urinaire de l’urée pour avancer l’hypothèse suivante 5, 23, 24 :

L’ADH augmente la perméabilité du tube collecteur à l’eau et à l’urée.

L’administration exogène de l’urée dans le SIADH contribue à l’augmentation

du trapping de l’urée dans la médullaire interne, ce qui augmente l’osmolarité

locale. Ceci entraine une meilleure réabsorption passive de l’eau dans la

branche fine descendante de Henlé ce qui augmente la concentration du Na+ et

du Cl- dans le fluide tubulaire. La diffusion passive du sodium dans la branche

fine ascendante est alors augmentée, ce qui reflète la diminution de la natriurèse.

Par ailleurs, l’auteur retrouve un résultat concordant au notre sur l’absence

d’augmentation de la diurèse, l’expliquant par l’augmentation de la réabsorption

de l’eau libre 10 25.

[IAR Paris]. h.



33

Toutefois, sur la base de la corrélation négative entre l’urée urinaire et la

natriurèse, l’absence de variations significatives de l’osmolarité urinaire, et

l’absence d’augmentation de la diurèse, il est possible que le mécanisme à

l’origine de la baisse de la natriurèse soit un échange « osmole urée » versus

« osmole Na+ » au niveau du néphron.

[IAR Paris]. h.



34

4. Sécurité du traitement :

Dans notre étude aucune aggravation du score de Glasgow n’a été observée

entre l’admission et la sortie de réanimation.

Historiquement l’urée a été utilisée comme diurétique osmotique et comme

agent réduisant l’hypertension intracrânienne et intraoculaire 26. L’urée a été

abandonnée au profit du mannitol à cause du risque de rebond de l’hypertension

intracrânienne.

Contrairement au mannitol, l’urée pénètre en moins d’une heure dans le secteur

intracellulaire, évitant ainsi une soudaine expansion volémique intravasculaire

qui entrainerait une décompensation cardiaque 27, 28. Par ailleurs, le rôle de l’urée

dans la diminution du liquide interstitiel cérébral et la baisse de la pression

intracrânienne a été prouvé sur des études cliniques et expérimentales26, 29.

Un seul patient étudié a présenté des troubles digestifs au cours du traitement.

Administrée rapidement à la dose de 1 g/kg, l’urée peut engendrer une

accélération du transit intestinal, créant un inconfort pour le patient et l’équipe

soignante paramédicale. De ce fait, certains auteurs conseillent une

administration fractionnée et étalée sur le temps 7.

Aucune insuffisance rénale n’a été notée au décours du traitement chez les

patients de l’étude. Selon une étude sur l’administration de l’urée au long cours,

l’urée peut entrainer une toxicité rénale à une dose cumulée de 626 ± 270 g sur

une durée de deux à cinq jours30.

[IAR Paris]. h.



35

5. Limites de l’étude.

Il s’agit d’une étude rétrospective, et trois patients n’ont pas pu être étudiés du

fait de données insuffisantes. D’autres données sont manquantes pour l’analyse

notamment l’absence de mesure de volémie qui aurait donné l’origine de

l’hyponatrémie (SIADH ou CSWS).

[IAR Paris]. h.



36

CONCLUSION ET PERSPECTIVES DE L’ETUDE

L’urée per os dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients de neuro-

réanimation est un traitement simple, efficace, et sans danger.

A la dose administrée, soit 60 g par jour, le mécanisme d’action n’est pas une

diurèse osmotique mais un mécanisme tubulaire, soit par augmentation de

l’osmolarité interstitielle de la médullaire rénale entrainant une majoration de la

réabsorption de Na+ dans la branche ascendante fine de Henlé, soit un

mécanisme d’échange tubulaire d’urée versus sodium dans un segment du

néphron non élucidé pour le moment.

L’étape suivante dans l’étude de ce traitement dans l’hyponatrémie, que

l’étiologie soit un SIADH ou un CSWS, serait :

- d’explorer de manière plus fine les mécanismes et la topographie

d’échange d’osmoles responsables de la correction de l’hyponatrémie.

- d’explorer le rôle de l’ADH et de la copeptine (précurseur de l’ADH)

dans l’apparition des hyponatrémies et leur évolution après traitement par

urée.

[IAR Paris]. h.



37

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[IAR Paris]. h.



39

ANNEXES

Annexe 1 : Exemplaire de la consultation du comité de protection des personnes sur le projet de l’étude.

[IAR Paris]. h.



40

Initiales Patient sexe Jour Poids (kg) Entrées Eau (L) Na (g) K (g) Sorties Diurèse (L) Insensibles (L) Sang Na (mmol/L) K (mmol/L) Cl (mmol/l) CO2 (mmol/l) Glucose Protides (g/l) Urée (mmol/L) Créat (µmol/L) Urine Na (mmol/L) K (mmol/L) Cl (mmol/l) Urée (mmol/L) Créat (mmol/L) Calculs Eau totale Bilan eau (L/j) 0 0 0 0 0 0 0 Bilan sel (g/j) 0 0 0 0 0 0 0 Bilan K (g/j) 0 0 0 0 0 0 0 Bilan Na + K (mEq/j) 0 0 0 0 0 0 0 Cl. Creat. (ml/mn) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl. Osm. (L/j) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl. eau libre (L/j) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl électrolytes #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Cl eau sans électrolytes #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Osm U calc 0 0 0 0 0 0 0 Osm P calc 0 0 0 0 0 0 0 ∆Eau Cum (L/j) 0 0 0 0 0 0 ∆Sel Cum (g/j) 0 0 0 0 0 0 ∆ Na + K Cum (mEq/j) 0 0 0 0 0 0 Fe Na (%) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Fe urée (%) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Fe K (%) #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Na corigé -2 -2 -2 -2 -2 -2 -2 Na théorique sel cum #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! Na théorique élec cum #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0! #DIV/0!

Annexe 1 : Feuille automatisée excel pour le recueil et le calcul de données

[IAR Paris]. h.



41

Mécanismes de correction des hyponatrémies de neuro-réanimation après un traitement par urée per os.

RESUME

INTRODUCTION L’hyponatrémie est une complication électrolytique dangereuse des patients de neuro-réanimation. Il existe de nombreuses études cliniques et animales sur l’intérêt de l’urée dans la correction de l’hyponatrémie, mais le mécanisme d’action exact n’est pas bien élucidé. OBJECTIF P RINCIPAL Décrire les phénomènes qui permettent la correction de l’hyponatrémie après l’administration de l’urée per os et essayer de distinguer le mécanisme lié à un effet osmotique et celui lié à des phénomènes au niveau des tubules rénaux. OBJECTIF SECONDAIRE Décrire l’efficacité et la sécurité de l’urée per os dans le traitement des hyponatrémies en neuro-réanimation. PATIENTS ET METHODES Analyse rétrospective des données cliniques et biologique de 11 patients cérébro-lésés sévères traités par urée per os à la dose de 60 g par jour pour une hyponatrémie. RESULTATS Correction de l’osmolarité sanguine et de la natrémie et respectivement à J1 et J3 du traitement. Il n’y a pas de variations significatives de la diurèse. La fraction excrétée de sodium (Fe Na) décroit de manière significative dès le premier jour d’administration de l’urée. Il existe une corrélation négative entre l’urée urinaire et la natriurèse; (r=-0.789, p<0,001 et r2=0.622) sans variations significatives de l’osmolarité urinaire. Il n’y a pas eu de complications liées au traitement. DISCUSSION L’urée per os dans le traitement de l’hyponatrémie chez les patients de neuro-réanimation est un traitement simple, efficace, et sans danger. A la dose administrée, le mécanisme d’action n’est pas une diurèse osmotique mais un mécanisme tubulaire, soit par augmentation de l’osmolarité interstitielle de la médullaire rénale entrainant une majoration de la réabsorption de Na+ dans la branche ascendante fine de Henlé, soit un mécanisme d’échange tubulaire d’urée versus sodium dans un segment du néphron non élucidé pour le moment.

Mémoire pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation par El Mahdi HAFIANI

ACADEMIE DE PARIS

pour l’obtention du des...

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