pharmacologie du système nerveux parasympathique
DESCRIPTION
Pharmacologie Du Système nerveux parasympathiqueTRANSCRIPT
UNIVERSITE MOHAMMED V – RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
Laboratoire de Pharmacologie & Toxicologie
Médicaments du SNAMédicaments du SNA
Pr S. Ahid1ère année Pharmacie : 2014 - 2015
Objectifs du cours :
• Connaitre les médicaments agissant sur le SNA
• Comprendre les mécanismes d’action des médicaments
agissant sur le SNA
• Les propriétés pharmacologiques
• Les indications
• Les contre-indications
• Les effets indésirables
Introduction
• Famille très importante de médicaments
• SNA : mécanismes nerveux et humoraux qui régule les fonctions des organes végétatifs dont le fonctionnement est autonome (respiration, circulation, digestion…)
• Rôle crucial du SNA dans les phénomènes d’adaptation (Claude Bernard et par Cannon)
• SNA : cible pour des médicaments dans le traitement de maladies dont l’étiologie n’est pas forcément connue
• Exemple : l’HTA essentielle
Organisation anatomique
Organisation du SNA
Le SNA a trois grandes composantes :
• le système orthosympathique : noradrénaline et Ach
(neurotransmetteur)
• le système parasympathique : Ach (neuromédiateur)
• les glandes surrénales :
– innervées par des neurones sympathiques – elles secrètent de l’adrénaline et peu de noradrénaline
dans des conditions physiologiques
Organisation du SNA
Une double innervation, orthosympathique et parasympathique � actions opposées : l’une est stimulante, l’autre est inhibitrice
Le fonctionnement physiologique des organes : balance entre Le fonctionnement physiologique des organes : balance entre ces deux systèmes
Toute altération de cette balance � des pathologies
Exemple : Cœur
Exceptions : territoires vasculaires et l’utérus : innervation orthosympathique
Organisation anatomique
Organisation anatomique
Système nerveux parasympathiqueparasympathique
RétrécissementSécrétions ↑
Myosis
↓Fréquence↓ Tension artérielle
↑Sécrétions↑ Péristaltisme↓ Tonus du sphincter
↓ Tonus du sphincter
Potentiel d’action
Ach estérasePseudo-cholinestérase
Structure chimique
Le neuromédiateur parasympathiquesynthèse enzymatique
• Précurseur d’origine alimentaire• Capture par les neurones cholinergiques
par un transporteur spécifique
• Acétylation par la choline acétyltransferase
– Spécifique des neurones cholinergiques– Donneur Acétyl Co-A dans le cytosol
Récepteurs cholinergiques
• Muscariniques : M1, M2 et M3 (terminaisons parasympathiques)
• Nicotiniques : N1 et N2 (ganglions, plaque motrice)
RétrécissementSécrétions ↑
Myosis
↓Fréquence↓ Tension artérielle
M3 M3
M2
↑Sécrétions↑ Péristaltisme↓ Tonus du sphincter
↓ Tonus du sphincter
M1
M3
M3
Organes innervés - effets physiologiques
Organisation du parasympathique
LOCALISATIONS RÉCEPTEUR ANTAGONISTE
Terminaisons parasympathiques
muscarinique atropine et les atropiniques
ganglions végétatifs Nicotinique (Centraux) ganglioplégiques : hexaméthoniumhexaméthonium
plaques motrices type nicotiniques (Périphériques)
« curares vrais ou non dépolarisants » : mivacurium
SNC -Muscariniques du cortex et du mésencéphale
-nicotiniques de la moelle épinière et du toit optique
-les antagonistes-type sont les antiparkinsoniens
-Non défini
Classification des médicaments du système
cholinergique
Parasympathomimétiques :
cholinomimétiques cholinomimétiques
Parasympathomimétiques
• activent directement les récepteurs muscariniques � effets stimulants
• Exception : Le cœur (M2) � effets inhibiteurs
• L‘Acétylcholine :– stimule la sécrétion glandulaire – induit une contraction du muscle lisse – provoque de manière indirecte une vasodilatation par
libération de NO des cellules endothéliales vasculaires
Effets des parasympathomimétiques
Organe Effet Utile Effet indésirableContre-
indication
Sécrétions :•sueur •larmes •salive •sécr.arbre respir
Augmentation des secrétions
si xérostomie (après radiothérapie)
sudation gênante
hypersécrétion peropératoire
•sécr.arbre respir•Secr digestives
•Oeil •Sphincter de l'iris•m ciliaire du cristallin
myosis spasme de l'accomodation
- si glaucome à angle ouvert -facilite l'évac. De l'hum. aqueuse. (sf
bloc pupillaire) - pour vision de près
Gêne pour vision de nuit
absence d'adaptation = myopie induite
•Coeur ralentissement -noeud SA - noeud
AV - force de contract
(via réflexes) : si tachycardie
paroxystique
pause vagale -exacerbe FA ou flutter - bloc AV
hyperthyroïdie (augm. FA)
Effets des parasympathomimétiques
Organe Effet Utile Effet indésirableContre-
indication
•Vaisseaux C endothéliales
des récepteurs non innervés petite dilatation
via libération de Monoxyde d'azote (NO)
{si endothelium endommagé,
constriction fibre lisse}
•F lisse vessie contraction du détrusor si rétention urinaire vessie instable •F lisse vessie contraction du détrusor si rétention urinaire (après
administration parasympatho-
lytique)
vessie instable (incontinence)
•F lisse intestinale
contraction fibres (cardia) augmentation du
péristaltisme
si reflux gastro-oesophagien si
occlusion intestinale (après para-)
nausées, diarrhée, crampes
intestinales
•F lisse bronchique
contract, spasme crise d'asthme Asthmatique
Effets des parasympathomimétiques
Organe Effet UtileEffet
indésirableContre-
indication
•Secr ou motilité gastriques
augm secr acide per opératoire ulcère de l'estomac
•Ganglions stimul et para effets nbreux...selon que c'est le ou le para qui
HTAc'est le ou le para qui
l'emporte
•Muscles fasciculations récepteur bloqué par un antagoniste, ou
myasthénie
curarisation, à forte doses (où l'agoniste reste
sur la plaque
•SNC cauchemars, stimulation
- si maladie d'Alzheimer -si confusion induite par un parasympatholytique
Parasympathomimétiques directs (Médicaments)
• L'acétylcholine : usage en pharmacologie expérimentale
• Carbamate de choline (ou carbachol) : – plus stable et lentement hydrolysé par la cholinestérase– actif sur les muscles lisses du tube digestif et de la vessie– actif sur les muscles lisses du tube digestif et de la vessie– Usage à la dose de 0,5-2 mg/j per os et de 0,5-1 mg en SC – Indication : Atonie postopératoire, constipation, rétention
d'urine
• Béthanéchol (Carbamate de bétaméthylcholine) : – 10 x moins actif que le carbachol – Indication :
• Glaucome collyre à 4 % • Reflux œsophagien grave
Parasympathomimétiques directs (Médicaments)
• Arécoline– retirée de l'Areca Catechu, – effet muscarinique. – vermifuge vétérinaire à la faveur de l'effet purgatif
• Muscarine– acétylcholine cyclisée – 4 à 5 x plus active que cette dernière– Extraction : Amanita muscaria, Amanita pantherina, Inocybe
patouillardi– réactif de laboratoire en pharmacodynamie
Parasympathomimétiques directs (Médicaments)
• Oxotrémorine – métabolite actif de la trémorine. – Parasympathomimétique muscarinique, – traverse la BHE � réactions cholinergiques centrales: (tremblements,
rigidité, analgésie, hypothermie). – propriétés parasympathomimétiques périphériques: myosis, – propriétés parasympathomimétiques périphériques: myosis,
bradycardie, larmoiement, salivation, diarrhée. – Réactif pharmacologique
• Cisapride. Prepulsid– accélère la vidange gastrique et s'oppose au reflux œsophagien : 15 à
40 mg/j per os – risques de torsades de pointes.
• Aceclidine (Glaucostat) – collyre antiglaucomateux
Parasympathomimétiques directs (Médicaments)
Pilocarpine
• N tertiaire � plus liposoluble � diffusion dans la cornée
• propriétés muscariniques Pilocarpus jaborandi• propriétés muscariniques • hypersécrétion sudorale, salivaire et
gastrique• myotique chez l'homme
• Pilocarpine PILO® 1% 2% collyre
Pilocarpus jaborandi
Indications et contre-indications des parasympathomimétiques directs
Indications :
– l'artérite oblitérante ou maladie de Raynaud
– l'atonie gastrique
– l'atonie vésicale postopératoire ou du post-partum avec
rétention d'urine
– En collyre, ils servent dans le glaucome
Indications et contre-indications des parasympathomimétiques directs
Contre-indication :
– l'asthme
– les affections cardiaques et l'hypertension
– dans les ulcères gastro-duodénaux
Effets secondaires :
– nausées, vomissements, défécation involontaire
– syncope avec arrêt cardiaque
– Les effets muscariniques sont antagonisés par l'atropine
Parasympathomimétiques indirects
• Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et de la pseudocholinestérase (anticholinestérasiques)
• � accumulation de l‘Ach libérée � symptômes muscariniques, nicotiniques périphériques et centraux. muscariniques, nicotiniques périphériques et centraux.
• Action sur les organes innervés par les fibres parasympathiques, sur les jonctions neuromusculaires, sur les synapses centrales
• Action réversible (ésérine, néostigmine). • action irréversible ou très lentement réversible : (Pesticides,
insecticides ou des toxiques de guerre très dangereux)
Parasympathomimétiques indirects
Effets muscariniques• la bradycardie• l'hypotension• l'augmentation du péristaltisme intestinal• la bronchoconstriction• le myosis• le myosis• la sudation et la salivation
Effets nicotiniques• Les effets nicotiniques sont révélés en présence d'atropine• Accélération cardiaque• une diminution du tonus intestinal• une légère hypertension par action sur la médullosurrénale qui
sécrète de l'adrénaline
Parasympathomimétiques indirects
Effets sur la transmission neuromusculaire• L'injection intra-artérielle � fibrillations, des fasciculations et
des secousses des muscles striés atteints
• A dose forte : tremblements et même des convulsions • A dose forte : tremblements et même des convulsions
• L'augmentation du tonus musculaire strié est utilisée dans la myasthénie grave.
• De plus, les anticholinestérasiques antagonisent l'effet paralysant de la d-tubocurarine et des pachycurares mais augmentent la paralysie provoquée par les curarisants acétylcholinomimétiques
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
• Anticholinestérasiques
– Pyridostigmine MESTINON® cp 60 mg
– Ambénonium MYTELASE® cp 10 mg
– Néostigmine PROSTIGMINE® inj : atonie post-opératoire, myasthénie– Néostigmine PROSTIGMINE® inj : atonie post-opératoire, myasthénie
– Donepezil ARICEPT®
– Malathion PIRODERM® : pédiculoses du cuir chevelu
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
Ésérine ou physostigmine
• alcaloïde (fève de Calabar, Physostigma venenosum)
• Lœwi et Navratil : action était due à l'inhibition de la
cholinestérase cholinestérase
• Était utilisée : glaucome, (collyre 0,5 %) à base de salicylate
d'ésérine
• son aminoxyde (généserine) : moins toxique ; à la dose de 1 à 3
mg per os (troubles gastro-intestinaux, l'hypochlorhydrie)
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
Néostigmine, Prostigmine
• Rapidité de son action
• Dépourvue d'action centrale
• Moins active sur l'œil, le cœur, la pression artérielle, moins
toxique, mais plus active sur l'intestin et la vessie
• Usage :
– atonie vésicale et atonie intestinale postopératoires (0,5 à 1 mg en S.c)
– myasthénie grave (15 mg/j per os
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
Pyridostigmine. Mestinon
• analogue structural de la néostigmine
• mêmes actions mais plus durables et plus • mêmes actions mais plus durables et plus
progressives
• Usage : myasthénie grave per os (0,12 à 0,48 g/j)
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
Édrophonium
• Agent de diagnostic dans la myasthénie grave
• Antagoniste des curarimimétiques• Antagoniste des curarimimétiques
• Actuellement : réactif pharmacologique
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
Tacrine
• inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase.
• Lipophile (BHE)• Lipophile (BHE)
• Indication : maladie d'Alzheimer (dégénérescence des neurones centraux avec déficit de l‘Ach et excès de glutamate)
• dose de 25 à 125 mg/j per os
• Elle provoque une cytolyse hépatique réversible à l'arrêt du traitement, une bradycardie, des larmoiements, des diarrhées
Parasympathomimétiques indirectsmédicaments
• Deux inhibiteurs réversibles sans hépatotoxicité :
• Donépézil, Aricept®:
– dérivé de la pipéridine – 5 à 10 mg/j – 5 à 10 mg/j
• Rivastigmine, Exelon® :– dérivé d'un carbamate– 3 à 6 mg/j– effets indésirables : bradycardie, diarrhées, etc.
Parasympathomimétiques indirects
Les organophosphorés :• agissent en phosphorylant le site estérasique d'une façon
irréversible
• Entraînent une démyélinisation et une paralysie progressive• Entraînent une démyélinisation et une paralysie progressive
• Le parathion et le paraoxon sont des insecticides
• Le tabou et le sarin sont des toxiques de guerre
• De nombreuses autres formules d'esters phosphoriques toxiques sont tenues secrètes
Parasympathomimétiques indirects
Signes d’intoxication par les anticholinestérasiques :
– Signes muscariniques : myosis, nausées, salivation, vomissements,
diarrhées, bradycardie, encombrement bronchique
– Signes nicotiniques : fourmillements, fasciculations, crampes,– Signes nicotiniques : fourmillements, fasciculations, crampes,
paralysie
– Signes centraux : céphalées, somnolence, désorientation, coma ou
crises convulsives
Parasympathomimétiques indirects
Antidotes :
• Les nucléophiles puissants (ex, pralidoxime) peuvent
scinder le lien phosphore-enzyme initialement formé par scinder le lien phosphore-enzyme initialement formé par
les composés organophosphorés � régénérer l'enzyme
• Il ne faut cependant pas trop tarder car un processus de
«vieillissement» survient qui renforce le lien phosphore-
enzyme
Parasympatholytiques
Parasympatholytiques
• Les antagonistes muscariniques bloquent les effets de l‘Ach
• Les sécrétions salivaires, bronchiques et sudoripares sont les plus sensibles à l'inhibition
• De fortes doses d'antagonistes induisent :– une dilatation des pupilles– une dilatation des pupilles– une paralysie d'accommodation – une tachycardie par blocage du tonus vagal du cœur
• Des doses encore plus élevées – inhibent le contrôle parasympathique du tractus gastro-intestinal – inhibent le contrôle parasympathique de la vessie,
• Les sécrétions gastriques acides sont les plus résistantes au blocage
Effets des parasympatholytiques
Organe Effet UtileEffet
indésirable
Précaution d'emploi,
contre-indication
Sécrétions sueur larmes
• blocage sueurs• yeux secs
pendant une intervention
Gêne la régulation
Bronchite chroniquesueur larmes
salive sécr.arbre respir. Secr digestives
• yeux secs• bouche sèche• inhib. clairance mucociliaire
intervention chir
régulation thermique (ex : si fièvre du nourrisson) + pathol respir
chronique
OEil sphincter de l'iris m ciliaire du cristallin
• mydriase • paralysie de l'accomodation
pour pratiquer un fond d'oeil pour voir de loin
glaucome à angle étroit éblouissement gêne pour voir de près
glaucome à angle étroit
Effets des parasympatholytiques
Organe Effet UtileEffet
indésirable
Précaution d'emploi,
contre-indication
Cœur ralenti (présyn.), - pour supprimer « palpitatio Insuffisance Cœur ralenti (présyn.), puis accéléré
- pour supprimer le réflexe vagal
(per-opératoire) -pour lever blocs
auriculo-ventriculaires
« palpitations »
Insuffisance coronaire,
hyperthyroidie, troubles du
rythme
Vaisseaux C endothéliales
pas d'effet, puisque les récepteurs ne sont pas innervés
Effets des parasympatholytiques
Organe Effet UtileEffet
indésirable
Précaution d'emploi,
contre-indication
F lisse vessie, uretères
relacht détrusor Certaines incontinences
rétention d'urine
obstacle prostatique
F lisse intestinale
-relachement du cardia - tonus intest ; ralentit/paralyse
diarrhée motrice si reflux gastro-oesophagien
Atonie intestinale
F lisse bronchique
bronchodilatateur (faiblement)
certains asthmes
Médicaments parasympatholytiques
• Muscariniques : atropine et atropiniques
Atropa belladonna
Médicaments parasympatholytiques
• Atropine :
– Cœur : tachycardie
– Œil : mydriase, ↑ pression intra-oculaire
Muscles lisses : antispasmodique– Muscles lisses : antispasmodique
– Sécrétions : ↓
Thérapeutique : spasmes viscéraux divers, prémédication anesthésique
(0.25mg /SC), affections inflammatoires du segment antérieur de l’oeil
Contre-Indications : glaucome, hypertrophie de prostate
Médicaments parasympatholytiques
• Atropiniques :
– Scopolamine : anti-nauséeux (mal des transports)
– Bronchodilatateurs atropiniques– Bronchodilatateurs atropiniques
– Antispasmodiques intestinaux (tiemonium VISCERALGINE®)
– Urologie : incontinence urinaire (Oxybutinine Ditropan®)
– Antiparkinsoniens
Médicaments parasympatholytiques
• Certains semblent avoir une spécificité pour certains organes :
• Ipratropium (Atrovent*) si inhalé, pour les bronches, avec peu d'effet sur
la clairance mucociliaire
• Tolterodine (Détrusitol*) spécificité (limitée) pour la vessie ?
• Atropine en collyre : effet très prolongé
• Tropicamide, cyclopentolate en collyre : effet durant quelques heures
Médicaments parasympatholytiques
• Neuromusculaires : curarisants ou curares
Inhibiteurs des Rc nicotiniques neuro-musculaires
(cours des curares)
Médicaments parasympatholytiques
• Inhibiteurs de libération de l’acétylcholine :
Toxine botulinique BOTOX® par voie locale :
Dystonies : strabisme, torticolis spasmodique, Dystonies : strabisme, torticolis spasmodique,
hémispasme facial
FINFIN