peron vha vhe epidémio et histoire naturelle

Hépatite Virale AEpidémiologie

Histoire Naturelle

Jean-Marie Péron

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hôpital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

1947

1965

1973

1989

1983

1990

McCallumHépatite A

Hépatite B

Identification VHB

Identification VHA

Identification VHE

Identification VHC

Clonage VHE

Balayan

Reyes

Rizzetto 1977 Identification VHD

Houghton

Feinstone

Blumberg

Historique

• 1973 : mise en évidence, en microscopie électronique, des particules virales de 27 nm de diamètre dans les selles de volontaires infectés par le VHA

Feinstone Science 1973

• 1979 : réplication du virus dans un système de culture cellulaire in vitro

• 1983 : clonage Ticehurst PNAS 1983

• 1985 : séquençage du génome viral Baroudy PNAS 1985

Mode de transmission

• Incubation 1 mois

• Excrétion du virus dans les selles 15 jours avant l’ictère et disparaissant quelques jours après son apparition

• Virémie fugace : quelques jours en fin d’incubation

• Le VHA peut survivre dans le milieu extérieur

plusieurs mois


• Voie oro-fécale• Endémiques dans les pays en voie de développement• Contacts interpersonnels, consommation d’eau,

d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par des matières fécales

• Hygiène précaire• Contact avec un patient juste avant les signes cliniques • Sous les latitudes tempérées, pics à la fin de l’automne


• Groupes à risque– Voyageurs se rendant en zone endémiques– Personnel militaire stationnant en zone endémique– Sujets travaillant en contact avec des primates– Enfants (et parent) en crèches, employés de crèches – Employés des institutions pour handicapés– Homosexuels masculins– Usagers de drogue (hygiène précaire)– Transmission périnatale et transfusionnelle

exceptionnelle – Pas de risque majoré chez les professionnels de santé

Distribution au sein des populations

• 1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe)• Incidence annuelle d’environ 0,05%• Exposition inversement proportionnelle au statut

économique

• Augmentation de la fréquence des anti-VHA avec l’âge : en France, 60% de la population n’a pas rencontré le virus avant l’âge de 30 ans

• Diminution régulière de la fréquence de l’infection dans les pays développés

• Gradient Nord/Sud en Europe

Distribution au sein des populations

• L’hépatite A atteint principalement les enfants (asymptomatique)

• L’âge moyen d’exposition augmente avec l’amélioration du niveau d’hygiène et des conditions sanitaires (formes plus graves)

• Exposition au VHA dans l’enfance dans les pays en voie de développement pratiquement universelle, immunité acquise avant l’âge de 10 ans

Caractéristiques cliniques

• Le virus n’est pas cytopathogène• Sévérité variable• Jamais d’hépatite ou de portage chronique

• Incubation de 2 à 6 semaines• Phase prodromique :

– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule– Myalgies, arthralgies– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement

1 mois

Caractéristiques cliniques

• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère• Hépatomégalie sensible

• Guérison clinique et biologique en 3 semaines

• Rarement anomalies biologiques > 1 an• L’asthénie peut persister après la disparition des

signes cliniques et biologiques

Caractéristiques biologiques

• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les ALAT

• Elévation des transaminases avant l’élévation de la bilirubine

• La bilirubine peut augmenter alors que les transaminases diminuent

• PA normales ou discrètement élevée• Neutropénie transitoire, lymphocytose

Diagnostic

• L’excrétion virale a le plus souvent disparue quand le patient présente des signes cliniques

• Les IgM apparaissent précocement, persistent 3 mois– Sensibilité 100%

• Les IgG persistent indéfiniment, immunité définitive

Complications

• Hépatite fulminante : 0,01% des formes symptomatiques (1% pour l’hépatite B)– Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite

fulminante : 4% (survie 50%)– Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite

fulminante : 35% (survie 22%) J Bernuau

• Mortalité 0,3%– 1,8% chez les patients > 50 ans

Complications

• Forme cholestatique– Ictère et prurit prolongé– Persistance des symptômes plusieurs mois à

années– Guérison complète

• Forme à rechute– 5 à 10 % des cas– Augmentation asymptomatique des transaminases

quelques semaines à quelques mois après la normalisation de la biologie

– Guérison complète

Complications

• Syndrome de Guillain-Barré• Pancréatite aiguë• Cholécysite• Anémie• Insuffisance rénale• Encéphalite

Traitement• Paracétamol CI

• Abstention de boissons alcoolisées

• Transplantation pour les formes fulminantes

• N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si prise de paracétamol

Prise de paracétamol au cours des infections virales graves

• Polson et al. Hepatology 2003 (abstract AASLD)– 53 patients avec une hépatite aiguë fulminante A ou B

– 20% de prise de paracétamol

– Cytolyse plus élevée, coagulopathie plus sévère chez les patients ayant pris du paracétamol

• Rezende et al. Hepatology 2003– 50 patients avec une hépatite A aiguë, 19 hépatites fulminantes, 10

transplantés

– Plus d’encéphalopathie chez les patients ayant consommé du paracétamol

– Patients traités par N-acétylcystéine

Prévention

• Lavage des mains

• Mesures d’hygiènes simples, pas de précautions particulières vis-à-vis de l’entourage, à l’école ou au travail des patients atteints

• L’isolement en chambre seule, le port de gants pas nécessaire en cas d’hospitalisation

Vaccination

• Depuis 1992• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)

• 1 injections IM (deltoïde)

– Séroconversion 88 % au 15ème jour– Séroconversion 99% à partir du 30ème jour– Persistance de l’immunité au moins 1 an

• Rappel 6 à 12 mois plus tard et tous les 10 ans

Vaccination

• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie

• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés

• Personnels de traitement des eaux usées• Personnels de cuisines des restaurations collectives • Professions de santés• Homosexuels masculins• Toxicomanes par voie intra-veineuse

• Voyageurs se rendant dans les pays en voie de développement (15 j avant le départ)

L’hépatite E en France : une maladie émergente

Jean-Marie Péron

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hôpital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

Epidémiologie : distribution géographique

Epidémiologie : modalités de transmission

• Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains– 106 à 108 particules virales/g de selles

• Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)

• Les aliments ont un rôle secondaire : coquillage et crudités lavées ou « rafraîchies »


• Transmission verticale materno-foetale– Foetus contaminé par passage transplacentaire

au cours du troisième trimestre

Morbidité et mortalité sévère pour l’enfant et la mère


• Zoonose : réservoir animal– Porcs (séroprévalence de 90% dans certains

élevages)– Bovins– Caprins– Ovins– Cervidés– Rats

1. Asymptomatiques2. Uniquement génotypes 3 et 4


• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384– Etude américaine (Caroline du Nord)– La prévalence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les

ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)

• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371– Hépatite aiguë E chez 3 patients de la même famille et un ami ayant

mangé du cerf cru – Mise en évidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf – Séquences nucléotidiques identiques

• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007– Hépatite aiguë E chez un patient– Mise en évidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de

compagnie

Adolescents et adultes jeunes

Manifestations cliniques : 50%

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique : 50%

Pas de formes chroniquesHépatites sévères et fulminantes

Mortalité de 0,5 à 4% pop générale10 à 42% femmes enceintes

Hépatite E d’importation

Génotypes 1, 2, 4

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

Excrétion du VHE

• L’ARN du VHE peut être détecté dans les selles dès la phase ictérique et persiste habituellement 10 jours à 1 mois

• Administration à un volontaire : disparition de la virémie 16 jours après le début de l’ictère

Chauhan A Lancet 1993

• Virémie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais décrites Nanda SK Gastroenterology 1995

Diagnostic virologique

• Diagnostic indirect : détection des anticorps– Précoce ou IgM :

• Kits disponibles manquent spécificité ou sensibilité– Kits ELISA sensibles mais peu spécifiques– Kit immunochromatographique peu sensible mais

spécifique– Tardifs ou IgG :

• Meilleure spécificité que IgM mais sensibilité variable– IgA :

• Pas utilisé en routine peu sensibles pour génotype 3

• Diagnostic direct : détection des antigènes– Kit ELISA : un peu plus précoce que Ac– Pas utilisé en routine

Diagnostic virologique

• Diagnostic direct– Détection du génome viral par « polymerase chain

reaction »– Sensible et spécifique– Preuve de la présence virale dans le sang ou les

selles– 8 techniques publiées avec détection de

l’amplification du génome en temps réel, principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée.

Contexte clinique : hépatite aiguë

Sérum + sellesARN VHE

CNR VHE et J Izopet

+ Hépatite E quel que soitles profils sérologiques-

Sérologie IgG/IgM par technique ELISA

IgG +/IgM+ IgG -/IgM+IgG +/IgM- IgG -/IgM-

Autre cause?Immunité Ancienne ?

Faux positifFaux positif ?Prélèvement retardé?

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie

• Hépatites fulminantes

• Formes chroniques chez l’immunodéprimé

Expérience toulousaine• 23 patients sur une période de 13 mois (août 2001-

sept 2002)– 6 femmes – 17 hommes

• Hépatite aiguë cytolytique• Présence d’IgG anti-VHE (technique

immunoenzymatique) et/ou mise en évidence du virus dans le sang ou les selles par PCR– JM Mansuy/ J Izopet service de Virologie Hôpital Purpan

Mansuy JM, J Med Virol 2004Péron JM, GCB 2006

Expérience toulousaine

• IgG isolés chez 5 patients• IgG + ARN viral chez 16 patients• ARN viral uniquement chez 2 patients

• Diagnostique génomique chez 18 patients– Uniquement dans le sérum chez 12 patient– Uniquement dans les selles chez 4 patients– Dans le sérum et dans les selles chez 2 patients– Pas de prélèvement de selles chez 11 patients

• Génotype III dans tous les cas

0.01

MP9

AY115488-Canada-swine

AF0828843-US

AB089824-japan

AF060668-US

79

79

4567

MP8

MP7MP6

MP5

MP4MP3PATIENT

MP2

MP1

88

AJ272108-china

M74506-mexico

54

D10330-myanmarM73218-burma

AF459438-inde

35

AF185822-pakistan

D11093-china

M80581-pakistan

50

100IV

III

III

Age (Year) 54.4 ± 16.6

Se (x /M F) 17/6

Ethni c gro (up Eur /ope othe)r 23/0

Activ e alcoho l abuse > 40 /g da y (Y /esn )o

7/16

Chroni c live r diseas e (Yes/no) 3/20

Trave l outsi de ofEuro pe (Yes/ )no 3/19

Leng h of hospitalisatio n (Days) 10.1 ± 5.8

Encephalopath (y Yes/no) 2/21

Expérience toulousaine

• ALAT : 55.4 48.6 x N • ASAT : 44.25 38.16 x N • Phos alc : 2.0 1.1 x N GT : 8.13 4.64 x N• Bilirubine : 9.48 10.3 x N • TP : 76.6 26.1%

• 2 patients DCD (8 %)

Comparaison à l’hépatite A

• 23 patients avec une hépatite E comparés à 23 patients avec une hépatite A

• Age des patients (54.4 16.6 x N pour le VHE vs 24.5 16.6 pour le VHA, p < 0.05)

• ALAT (55.4 48.6 pour le VHE vs 107. 8 82.8 pour le VHA, p< 0.05)

• Origine ethnique (100% d’européens pour le VHE vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA)

• Récent voyage en dehors de l’Europe (13% dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p< 0.05).

• Sexe ratio H/F– 68% (36 hommes, 17 femmes)

• Age– 56,1±15,6 ans (8-72)

• ASAT– 1555±1560 UI/l (63-7203)– 42,6±41,4 N (2-186)

• ALAT– 2182±1569 UI/l (334-6715)– 53,1±38,9 N (10-184)

Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008


129

1

10

1

21

1

2

1 11

11

15

11

Guyane = 1 case

85%(44/52 cas)

15%(8/52 cas)

Anatomo-Pathologie

• Forme cholestatique : 60%• Cholangite et prolifération cholangiolaire• Infiltrat polymorphe des espaces portes et des lobules

• Forme classique : 40%• Nécrose hépatocytaire focale, ballonisation • Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal

Péron JM et al Virchows Archiv 2007

Hépatite E autochtones

• Epidémologie


• Formes prolongées chez l’immunodéprimé

Expérience toulousaine : formes fulminantes

Péron JM J Virol Hepat 2007

Variable Patient

1

Patient

2

Patient

3

Patient

4

Patient

5

Patient

6

Patient

7

Age (year) 70 50 51 78 76 72 61

Sex (M/F) F F M M M M M

Alcohol abuse (> 40g/day) No Yes Yes No Yes Yes Yes

Chronic liver disease Yes Yes Yes No Yes Yes Yes

Travel outside of France Yes Yes Non No No No Yes

Lengh of hospitalisation

(Days)

15 60 18 21 22 13 8

Death Yes Yes Yes Yes Yes No No

Aspa rtate tra ns am inase AST*

(< 35 IU/L)

1950 1590 1995 4420 5304 2415 4500

Ala nine tra ns a mina s e ALT* (<

45 IU/L)

1710 1290 1387 6216 4625 2552 5000

Alkaline p hos phata s e (100-

280 IU/L)

868 273 188 448 448 247 186

GT (11-60 IU/L) 150 70 288 390 120 304 89

Bilirubin ( mol/L) 391 663 234 134 629 152 400

Pro throm bin index (%) 47 24 16 38 32 44 26

Acce lerin (%) 86 44 25 58 44 34 58

Acet am inophen No Yes No Yes Yes No No


Variables Severe form

(encephalopathy)

Mild form

(no

encephalopathy)

Univariate

analysis

(n = 7) (n = 33)

Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 NS

Sex (M/ )F 5/2 25/8 NS

Active alcohol abuse

> 40 /g day (Yes / )no

5/2 6/27 = 0.p 04

Chronic liver disease (Yes / )no 6/1 4/29 < p 00005

Len gh of hospitalisation ( )Days 21 ± 18 6±6 < 0.p 0005

Death ( /Yes n )o 5/2 0/33 p < 0.0005

Aspartate transaminase AS *T

(< 35 IU/ )L

3181 ± 1512 1833 ± 1498 = 0.p 037

Alanine transaminase A *LT

(< 45 IU/ )L

3239 ± 2003 2498 ± 1855 NS

Alkal ine phosphatase

(100-280 I / )U L

430 ± 217 650 ± 410 NS

GT (11 -60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053

Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005

Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005

Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002


Variables Severe form

(encephalopathy)

Mild form

(no

encephalopathy)

Univariate

analysis

(n = 7) (n = 33)

Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 NS

Sex (M/ )F 5/2 25/8 NS

Active alcohol abuse

> 40 /g day (Yes / )no

5/2 6/27 = 0.p 04

Chronic liver disease (Yes / )no 6/1 4/29 < p 00005

Len gh of hospitalisation ( )Days 21 ± 18 6±6 < 0.p 0005

Death ( /Yes n )o 5/2 0/33 p < 0.0005

Aspartate transaminase AS *T

(< 35 IU/ )L

3181 ± 1512 1833 ± 1498 = 0.p 037

Alanine transaminase A *LT

(< 45 IU/ )L

3239 ± 2003 2498 ± 1855 NS

Alkal ine phosphatase

(100-280 I / )U L

430 ± 217 650 ± 410 NS

GT (11 -60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053

Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005

Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005

Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002

Mortalité globale: 12%Mortalité si ECP : 71%

• 2 décès


Sexe Homme Homme

Age 76 ans 59 ans

Facteur de risque d’hépatopathie

Alcoolisme chronique 0

Circonstance de découverte ICM ICM avec hyperthermie

Valeur maximale d’ALAT

ALAT = 4928 UI/L (<45) ALAT = 2274 UI/L (<45)

Diagnostic IgG et ARN selles +Génotype autochtone 3f

IgG, IgM, ARN sang et selles Génotype autochtone 3f

Facteurs de risque de contamination

Animaux domestiques Consommation de sanglier et eau de fontaine

Fibrose PBH post-mortemPas de signe HAA

Greffe hépatique à 2 reprisesDécès

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie


• Formes prolongées chez l’immunodéprimé

1000

500

250

100

23/0

8/03

28/0

8/03

01/0

9/03

25/0

9/03

22/1

0/03

1 8/1

1/03

24/1

1/03

18/1

2/03

26/0

1/04

05/0

2/04

11/0

5/04

25/0

5/04

28/0

7/04

29/1

2/03

0AST

ALT

G-GT

Autologus bone marrow transplantation

IU

02/0

9/04

Chemotherapy

HEV RNAHEV RNAHEV RNA

HEV RNA

HEV RNAHEV RNA

HEV RNAnegative

Péron JM J Gastroenterol Hepatol 2006

10 mois

Expérience toulousaine : formes chroniques chez l’immunodéprimé

14 cas d’hépatite E active chez 14 transplantés d’organes non infectés ni par le VHC ni le VHB, ayant une altération inexpliquée du bilan hépatique:

Présentation clinique:

7/14 : asymptomatiques

7/14 : Myalgies et une fatigue

1/14 : Ictère et amaigrissement de 8 kg en 1 mois

0/14: Fièvre

2/14: contacts directs avec des animaux: canaris (n=1) et animaux de la ferme

(n=1)

Aucun n’a fait un voyage à l’étranger durant l’année précédant le diagnostic

Kamar et al NEJM 2008

Expérience toulousaine : formes chroniques chez l’immunodéprimé

Age (ans)

Sexe M/F

Délai depuis la transplantation (mois)

Type de transplantation- Foie- Rein- Rein-Pancréas

Immunosuppression:- FK + MMF C- FK + AZA + C- CsA MMF C- SRL + C MMF - EVR + MPS + C- MMF + C

47,5 (28-67)

10/3

57 (6-168)

3

9

2

5

1

3

3

1

1

Evolution

6/14 (43%): Guérison dans les 3 mois suivant le diagnostic

- Négativation ARN viral: 6/6- Séroconversion: 4/6 (un patient séro (+) lors du diagnostic a perdu ses anticorps)- Normalisation bilan hépatique à M3: 6/6

8/14 (57%): Evolution vers la chronicité

- ARN VHE positif: 7/7, médiane de 15 mois (10-24)- Séroconversion: 7/8, à 3, 6, 12, 13, 15 mois après le diagnostic- Au dernier suivi: * ASAT: 89 ± 31 UI/L * ALAT: 145 ± 58 UI/L * GGT: 221 ± 113 UI/L- PBF: 6/8: Aspect d’hépatite chronique: aspect de fibrose portale

Comparaison Hépatite Aiguë et chronique

Hépatite aiguë

(n = 6)

Hépatite Chronique

(n = 8)

P

Délai Tx / Diagnostic (mois)

Leucocytes lors Dg (/ mm3)

Lymphocytes lors Dg (/ mm3)

Lymphocytes CD2 lors Dg (/ mm3)



Plaquettes lors Dg (/ mm3)

ASAT au dernier suivi (UI/L)

ALAT au dernier suivi (UI/L)

78

8,85 (6-9,66)

1,73 (1,12-2,33)

1,59 (0,84-2,25)

1,54 (0,70-1,88)

0,93 (0,49-1,07)

261 (190-285)

52 ± 14

25 ± 29

38

4,31 (2,19-7,20)

0,75 (0,63-1,04)

0,66 (0,58-0,92)

0,61 (0,49-0,79)

0,22 (0,16-0,40)

155 (75-250)

181 ± 55

340 ± 120

0,02

0,015

0,04

0,03

0,08

0,14

0,03

0,05

0,03

Conclusion

• Les formes autochtones d’hépatite E ont 6 particularités

1. Elles sont beaucoup plus fréquentes que les formes importés

2. Elles surviennent chez des personnes plus âgées (> 50 ans) et sont potentiellement graves (formes fulminantes)

3. Elles peuvent évoluer vers la chronicité chez des patients immunodéprimés

4. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible

5. Elles sont du génotype 3

6. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR

peron vha vhe epidémio et histoire naturelle

Health & Medicine