particularités de la prise en charge de la sep chez la femme sandra vukusic service de neurologie a...

Particularités de la Particularités de la prise en charge de la prise en charge de la SEP chez la femmeSEP chez la femme

Sandra VUKUSICService de Neurologie A et Centre de Coordination EDMUS pour la Sclérose en plaques

Hospices Civils de Lyon – Université Lyon I – INSERM U 842 - LYON

© S. Vukusic – © S. Vukusic – Montpellier – 14 décembre Montpellier – 14 décembre 20072007

Influence des Facteurs Influence des Facteurs Hormonaux dans la Hormonaux dans la Sclérose en PlaquesSclérose en Plaques


1. Pourquoi cette question ?1. Pourquoi cette question ?

• Maladie auto-immune

• Deux fois plus de femmes que d’hommes

• Plus sévère chez les hommes que chez les femmes


2. Leçons de l’observation 2. Leçons de l’observation cliniqueclinique


Cycle menstruelCycle menstruel

• Aggravation des symptômes dans la période prémenstruelle

• Aucune différence à l’IRM en terme d’activité de la maladie selon les différentes phase du cycle


ContraceptionContraception

• Pas de différence de risque d’avoir une SEP chez les patientes prenant ou non une contraception hormonale

• Pas d’effet de la contraception sur l’évolution de la maladie (sauf une étude)


MénopauseMénopause

• Pas de reprise d’évolutivité de la maladie à la ménopause

• Pas d’effet des traitements hormonaux substitutifs

• Mais période moins « inflammatoire » de la maladie


GrossesseGrossesse

Historiquement, 3 périodes :

1.1. Grossesse contre-indiquéeGrossesse contre-indiquée

2.2. Grossesse déconseilléeGrossesse déconseillée

3.3. Grossesse « normale »Grossesse « normale » =>

Etude PRIMS (1998)


Sclérose en Plaques et Sclérose en Plaques et GrossesseGrossesse

1.1. La grossesse est déconseilléeLa grossesse est déconseillée aux femmes aux femmes atteintes de SEP car elle aggrave la maladie. atteintes de SEP car elle aggrave la maladie.

Cas isolés, séries de cas rétrospectivesCas isolés, séries de cas rétrospectives

Biais de mémorisation

Biais de publication



2.2. La grossesse n’est pas conseillée aux femmes La grossesse n’est pas conseillée aux femmes atteintes de SEPatteintes de SEP

Etudes rétrospectivesEtudes rétrospectives : tendent à montrer une augmentation de fréquence des poussées dans

les 3 mois suivant l’accouchement et une élévation significative du nombre de poussées sur « l’année-grossesse »



3.3. La grossesse n’influe pas l’évolution de la SEP à La grossesse n’influe pas l’évolution de la SEP à moyen et long termemoyen et long terme

Etudes prospectivesEtudes prospectives

L’étude P.R.I.M.S. (1998)

Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Confavreux et al. N Engl J Med 1998; 339: 285-91.

Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60.Vukusic et al. Brain 2004; 127: 1353-60.


Grossesse : l’étude PRIMSGrossesse : l’étude PRIMS

Etude prospective, multicentrique, Etude prospective, multicentrique, dans 12 pays européens, conduite dans 12 pays européens, conduite entre Janvier 1993 et Juillet 1995entre Janvier 1993 et Juillet 1995

269 grossesses chez 254 femmes269 grossesses chez 254 femmes


FemmesFemmes NN 254254AgeAge 29.9 ans29.9 ans

GrossesseGrossesse DuréeDurée 17.1 semaines17.1 semaines

SEPSEP Durée Durée 5.5 ans5.5 ansDSS résiduelDSS résiduel 1.41.4

Poussées antérieures (N)Poussées antérieures (N) 4.44.4SEP Cliniquement CertainesSEP Cliniquement Certaines 53 %53 %

SEP RémittentesSEP Rémittentes 94 %94 %

Caractéristiques des patientes Caractéristiques des patientes suivies dans PRIMSsuivies dans PRIMS


PRIMS : Suivi et devenir de la PRIMS : Suivi et devenir de la grossessegrossesse

269 Grossesses269 Grossesses

252 grossesse 252 grossesse entièrement suiviesentièrement suivies

17 perdues de vue 17 perdues de vue avant accouchementavant accouchement

12 fausses 12 fausses couchescouches

227 accouchements 227 accouchements enfants vivantsenfants vivants

(1ère grossesse dans PRIMS seulement)(1ère grossesse dans PRIMS seulement)

3 enfants 3 enfants morts-nésmorts-nés

• durée grossesse : 39.4 semaines, < 36SA : 25 durée grossesse : 39.4 semaines, < 36SA : 25 cascas

• Poids de naissance : 3.3 kg, < 2.5kg : 7 casPoids de naissance : 3.3 kg, < 2.5kg : 7 cas

• Sex ratio : 1.16Sex ratio : 1.16

• Paires de jumeaux : 8Paires de jumeaux : 8


Accouchement, enfantAccouchement, enfant

• durée grossesse : normaledurée grossesse : normale

• voie basse ou césarienne : indication voie basse ou césarienne : indication obstétricaleobstétricale

• poids de naissance : normalpoids de naissance : normal


0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

GrossesseGrossesse

1 2 3 4 1 2 3 8 7 6 5 4 3 2 1

An

nu

al R

elap

se R

ate

Trimesters during Pregnancy

Trimesters after Pregnancy

Trimesters before Pregnancy

AccouchementAccouchement

Grossesse : l’étude PRIMSGrossesse : l’étude PRIMS


PRIMS : Effet de la grossesse sur le PRIMS : Effet de la grossesse sur le handicaphandicap

N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Brain 2004; 127: N Engl J Med 1998; 339: 285-91. Brain 2004; 127: 1353-60.1353-60.

0

1

2

3

N° of patients Mean DSS

Standard Deviation 95% Confidence Interval

201 1.1 1.3

[0.9-1.3]

211 1.3 1.4

[1.1-1.5]

227 1.6 1.5

[1.4-1.8]

216 1.7 1.5

[1.5-1.9]

201 1.8 1.6

[1.6-2.0]

161 2.0 1.7

[1.7-2.3]



1 2 3 4 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8


Pregnancy

Delivery

Mean

Con

firm

ed

Dis

ab

ilit

y (

DS

S)


Analgésie périduraleAnalgésie péridurale

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

GrossessGrossessee

AccouchemenAccouchementt

1 2 3 4 1 2 3 8 7 5 4 2 1




63

PériduralePéridurale

Oui (42)Oui (42)

Non (180)Non (180)

An

nu

al R

elap

se R

ate


AllaitementAllaitement

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

AccouchemeAccouchementnt AllaitementAllaitement

Oui (124)Oui (124)

Non (86)Non (86)

1 2 3 4 1 2 3 8 7 5 4 2 1




63

An

nu

al R

elap

se R

ate

GrossessGrossessee


Peut-on extrapoler les résultats de Peut-on extrapoler les résultats de PRIMS à l’ensemble des femmes PRIMS à l’ensemble des femmes

SEP ?SEP ?

La population de l’étude PRIMS peut être considérée La population de l’étude PRIMS peut être considérée comme représentative des femmes SEP désirant comme représentative des femmes SEP désirant avoir un enfant :avoir un enfant :

• Suivi effectué par le neurologue habituel, hospitalier ou libéral

• Age moyen lors de la grossesse : 30 ans

• Forme rémittente

• DSS moyen : 1.3

• Taux moyen de poussées avant grossesse : 0.7

Validité externe : confirmation par une autre étude


PRIMS : Indicateurs de la survenue d’une poussée PRIMS : Indicateurs de la survenue d’une poussée dans le premier trimestre post-partum, analyse dans le premier trimestre post-partum, analyse

univariéeunivariée


Explanatory variables n OR* [95% CI] p value

No. of relapses in the pre-pregnancy year 223 1.7 [1.2-2.3] 0.002

No. of relapses during pregnancy 223 1.8 [1.1-3.0] 0.02

DSS score at pregnancy onset 207 1.3 [1.0-1.5] 0.04

Epidural analgesia 218

No 177 Ref - -

Yes 41 1.4 [0.7-2.9] 0.37

Breast-feeding 208

No 85 Ref - -

Yes 123 0.8 [0.4-1.4] 0.37

No. of relapses before pregnancy 210 1.1 [1.0-1.2] 0.10

MS duration (years) 223 1.0 [1.0-1.1] 0.21

Age at MS onset (years) 223 1.0 [0.9-1.1] 0.46

Age at pregnancy onset (years) 223 1.0 [0.9-1.1] 0.66

No. of previous pregnancies 216 1.2 [0.9-1.6] 0.24

Child Gender 219

Male 115 Ref - -

Female 107 0.8 [0.4-1.3] 0.29


Poussées Poussées PréditesPrédites

Poussées Poussées ObservéesObservées

1616

207207 160160

6363

88

88

5555

152152

MMal Classéesal Classées

YesYes YesYes

NoNo NoNo

++

++

--

--

PRIMS : Indicateurs de la survenue d’une poussée PRIMS : Indicateurs de la survenue d’une poussée dans le premier trimestre post-partum, analyse dans le premier trimestre post-partum, analyse

multivariéemultivariée



GrossesseGrossesse

AccouchementAccouchement

ImmunitéImmunité

« Tolérance du greffon »« Tolérance du greffon »

« Rejet du greffon »« Rejet du greffon »

PousséPousséeses

HormonHormones es

sexuellsexuelleses


http://images.google.fr/imgres?imgurl=www.prevention.ch/merebebe.gif&imgrefurl=http://www.prevention.ch/sida_d14bis.htm&h=202&w=170&sz=4&tbnid=oThPpilKxCAJ:&tbnh=98&tbnw=83&start=238&prev=/images%3Fq%3Dm%25C3%25A8re%2Benfant%26start%3D220%26hl%3Dfr%26lr%3D%26ie%3DUTF-8%26sa%3DN

3. Leçons de la médecine 3. Leçons de la médecine expérimentaleexpérimentale


3. Leçons de la médecine 3. Leçons de la médecine expérimentaleexpérimentale

• Modèle de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE) : Modèle de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE) : Effets bénéfiques des oestrogènes et de la progestérone Effets bénéfiques des oestrogènes et de la progestérone dans la dans la prévention et le traitement de l’EAEprévention et le traitement de l’EAE

• Effets in vitroEffets in vitro sur les lymphocytes : inhibition des LT sur les lymphocytes : inhibition des LT Th1 et activation des LT Th2 (effet anti-inflammatoire)Th1 et activation des LT Th2 (effet anti-inflammatoire)

• Effet de la progestérone sur la Effet de la progestérone sur la remyélinisation du nerf remyélinisation du nerf périphériquepériphérique. Effet sur le SNC ?. Effet sur le SNC ?


4. Les hormones : 4. Les hormones :

une piste thérapeutique ?une piste thérapeutique ?


Etude prospective, observationnelle, ouverte. Etude prospective, observationnelle, ouverte.

10 SEP (6 rémittentes, 4 secondairement progressives)10 SEP (6 rémittentes, 4 secondairement progressives)

Observation :Observation :

6 mois avant traitement6 mois avant traitement6 mois sous 6 mois sous Estriol 8mg/jourEstriol 8mg/jour par voie orale par voie orale6 mois après arrêt du traitement6 mois après arrêt du traitement

Essai thérapeutique avec l’ESTRIOLEssai thérapeutique avec l’ESTRIOL


Résultats :Résultats :

Réduction du volume et du nombre de lésions prenant le Réduction du volume et du nombre de lésions prenant le Gadolinium à l’IRM chez les patients rémittents seulementGadolinium à l’IRM chez les patients rémittents seulement

Poussées, handicap : pas de modificationPoussées, handicap : pas de modification



Inconvénients : Inconvénients :

Anomalies du cycle menstruel chez toutes les patientesAnomalies du cycle menstruel chez toutes les patientes

Hémorragies importantes avec nécessité de faire une Hémorragies importantes avec nécessité de faire une biopsie de l’endomètre chez trois patientesbiopsie de l’endomètre chez trois patientes

Risque carcinologique et vasculaire à long terme ?Risque carcinologique et vasculaire à long terme ?



Après l’accouchement : Après l’accouchement :

Proposer un traitement spécifique ?Proposer un traitement spécifique ?

• Particularités de cette période de la vieParticularités de cette période de la vie

Recrudescence des poussées après l’accouchement

Séparation mère-enfant

• Délai d’action des traitements de fondDélai d’action des traitements de fond

• FatigueFatigue


Quelles options thérapeutiques ?Quelles options thérapeutiques ?

• Immunoglobulines IV Immunoglobulines IV (Achiron et al, J Neurol 2004)(Achiron et al, J Neurol 2004)

Réduction du nombre de poussées pendant la grossesse et Réduction du nombre de poussées pendant la grossesse et dans le dans le post-partum dans les groupes traitéspost-partum dans les groupes traités

Augmentation du % de patientes sans poussées dans les Augmentation du % de patientes sans poussées dans les groupes groupes traitéstraités

Groupe 1 (31%) < Groupe 2 (51%) < Groupe 3 (78%)Groupe 1 (31%) < Groupe 2 (51%) < Groupe 3 (78%)

• Corticoïdes IV Corticoïdes IV (De Seze et al, Mult Scler 2004)(De Seze et al, Mult Scler 2004)

(-) de poussées dans le 1er trimestre de post-partum chez (-) de poussées dans le 1er trimestre de post-partum chez les patientes traitées par corticoïdes : 0.8 vs 2, p = 0.02les patientes traitées par corticoïdes : 0.8 vs 2, p = 0.02

• Les Stéroïdes sexuels ??Les Stéroïdes sexuels ??


POPART’MUSPOPART’MUS

Prévention des poussées du post-Prévention des poussées du post-partum par la progestérone et partum par la progestérone et

l’œstradiol au cours de la sclérose l’œstradiol au cours de la sclérose en plaquesen plaques

Sandra VUKUSIC, Martine EL-ETR, Catherine CORNU, Michel CUCHERAT, Laurence GIGNOUX, Françoise DURAND-DUBIEF, Romain MARIGNIER, Serge NATAF, Etienne-

Emile BAULIEU, Christian CONFAVREUX.

Service de Neurologie A et Centre de Coordination EDMUS – LYONINSERM unité 488 – LE KREMLIN BICETRECentre d’Investigation Clinique - LYON


En pratique ? En pratique ?

• Avant la grossesse = ANTICIPERAvant la grossesse = ANTICIPER

Informer +++ (parfois très précocement)Informer +++ (parfois très précocement)

Essayer de « programmer » la grossesseEssayer de « programmer » la grossesse

Que faire des traitements ?Que faire des traitements ?

• Pendant la grossesse = INFORMERPendant la grossesse = INFORMER

Informer le gynéco / l’obstétricien / la sage-femme / Informer le gynéco / l’obstétricien / la sage-femme / l’anesthésistel’anesthésiste

GROSSESSE NORMALE !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!GROSSESSE NORMALE !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

• Après l’accouchement = TRAITER ??Après l’accouchement = TRAITER ??


particularités de la prise en charge de la sep chez la femme sandra vukusic service de neurologie a...

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