nutrition et fertilite masculine : impact sur la … · 2017. 3. 23. · mcv, sm et infertilité...
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Centre d’Assistance Médicale à la Procréation - CECOS
Hôpital Jean Verdier, APHP, Bondy (HUPSSD)
Présidente des BLEFCO www.blefco.com CA SF-DOHAD www.sf-dohad.fr
Management Committee action COST « Epigénétique et environnement périconceptionnel » www.cost.eu
UREN, Unité de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle,
UMR U557 Inserm ; Inra ; Cnam ; Paris 13, Bobigny
NUTRITION ET FERTILITE MASCULINE :
IMPACT SUR LA DESCENDANCE
Pr. RACHEL LEVY
4emes Assises Nationales de Gynécologie Nancy 31 mai 2013
NUTRITION / FERTILITE
Etudes ObEpi
Déclin spermatique ?-32.2% de 1989-2005
Rolland et al., 2013
% d
es
ho
mm
es
2
EFFET : � EVALUER !� MODIFIER →REVERSIBLE ?�TRANSGENERATIONNEL ?
Castetbon et al. 2009
�43 % des femmes avec TT > 88 cm
�27% des hommes avec TT >100 cm
�57 % des hommes et 77% des femmes ont des apports en calcium < ANC
�35% ont une fréquence de consommation en fruits et légumes insuffisante
�35% ont des apports totaux en lipides < 35% des AESA
STATUT NUTRITIONNEL
MEDIOCRE
Seuils NCEP/ATPIII, syndrome métabolique, ObEpi 201 2
ADIPOSITE
ALIMENTATION
- 3 grandes études épidémiologiques : relation dose-effet entre IMC ♂ et
hypofertilité du couple- 1 329 couples, OR surpoids ou obésité = 1,12 (1,01-1,25)
- 49 957 couples, OR surpoids et obésité = 1,15 et 1,49 (1,09-1,22 et 1,34-1,64)Ramlau-Hansen et al., 2007
- 26 303 couples, OR surpoids et obésité = 1,20 et 1,36 (1,04-1,38 et 1,13-1,63)Nguyen et al., 2007
MAIS : biais
- Couples infertiles : incidence plus élevée de l’obésité en cas d’infertilité masculine
Magnusdottir et al., 2005; Hanafy et al., 2007; Zorn et al., 2007; Pauli et al., 2008
MAIS : faibles effectifs (<100), méthodologies peu robustes
IMC ET INFERTILITE MASCULINE
Sallmen et al., 2006
4
IMC DE L’HOMME ET AMP
MAIS : faibles effectifs (~1000 au total), méthodologies peu robustes
Bakos et al., 2011
Keltz et al., 2010
Colaci et al., 2012
5
- Association négative IMC ♂♂♂♂ et chances de grossesse en FIVc
290 cycles
-↓↓↓↓ des taux de naissances vivantes avec l’IMC ♂♂♂♂ en ICSI
86 cycles, OR obésité = 0,16 (0,03-0,90), p=0,04
-↓↓↓↓des taux de blastulation et naissances vivantes avec l’IMC ♂♂♂♂ en FIV ou ICSI
305 cycles
- Impact négatif de ♂♂♂♂ IMC 554 TESE/ICSI (NOA) Ramasamy et al., 2012
IMC ♂♂♂♂ seul facteur pronostic de succès ; 0 grossesse IMC >43
4 groupes :
1. BMI♂ ≤ 25 et ♀ ≤ 252. BMI ♂♂♂♂ > 25 et ♀♀♀♀ > 253. BMI ♂♂♂♂ > 25 et ♀♀♀♀ ≤≤≤≤ 25 4. BMI ♂ ≤ 25 et ♀ > 25
Impact négatif d’un IMC élevé de la femme et de l’homme sur les taux de naissance, de
façon combinée et de façon indépendante en FIV
- Altération des paramètres spermatiques classiques en cas d’IMC élevé ?
- OUI Jensen et al.,2004; Sekhavat et al., 2010; Paasch et al., 2010;
Shayeb et al., 2011; Martini et al., 2010; Kort et al., 2006;
Chavarro et al., 2009; Hammoud et al., 2008
- NON Aggerholm et al., 2008; Li et al., 2009; Ramlau-Hansen et al., 2009
Duits et al., 2010 ; Relwani et al., 2011; Esakndar et al., 2012; Nicopoulou et al., 2009
- Si oui, lesquelles?
- Concentration et/ou numération spermatique +++
- Mobilité ++
- Morphologie +
MAIS : grande variabilité des populations étudiées et des méthodes utilisées
IMC ET SPERME
Controverse
7
Surpoids = augmentation du risque de présenter une oligozoospermie
Obésité = augmentation du risque de présenter une oligozoospermie ou une
azoospermie
Sermondade et al., Archives of Internal Medicine, 2012
- 14 études
- 9779 hommes
- données individuelles agrégées
RESULTATS
21
< 18.5 18.5-24.9 25.0-29.9 30.0-39.9 > 40.0
Body mass index (kg/m 2)
2.50
2.25
2.00
1.75
1.50
1.25
1.00
0.75
Odd
s ra
tios
(95%
CIs
)
Sermondade et al., Human Reproduction Update, 2012
- 21 études, dont les plus récentes
- 13077 hommes
- données individuelles agrégées
Courbe en « J » entre l’IMC et le risque de présenter une diminution
du nombre de spermatozoïdes
RESULTATS
22
.
.
Overall (I-squared = 55.1%, p = 0.001)
Martini et al., 2010
Subtotal (I-squared = 55.8%, p = 0.004)
Lévy et al., unpublished
Authors
Aggerholm et al., 2008
Subtotal (I-squared = 58.9%, p = 0.033)
La Vignera et al., 2012
Zorn et al., 2007 & Zorn et al., 2012
Infertile population
Vujkovic et al., 2009 & Hammiche et al., 2011
Eskandar et al., 2012
Chavarro et al., 2009
Tunc et al., 2011
General population
Jensen et al., 2004
Li et al., 2009
Koloszar et al., 2005 & Fejes et al., 2005 & Fejes et al., 2006
Keltz et al., 2010 & Relwani et al., 2011
Shayeb et al., 2011
Magnusdottir et al., 2005
Eskenazi et al., 2003
Ramlau-Hansen et al., 2009
Braga et al., 2012
Lotti et al., 2011
Duits et al., 2009
Hammiche et al., 2012
1.17 (1.06, 1.29)
1.12 (0.97, 1.29)
1.13 (1.01, 1.27)
1.09 (0.89, 1.33)
RR (95% CI)
1.08 (0.84, 1.40)
1.30 (1.03, 1.65)
2.80 (1.57, 5.01)
1.40 (0.92, 2.13)
0.71 (0.52, 0.97)
2.30 (1.28, 4.14)
1.27 (0.68, 2.40)
2.33 (0.77, 7.06)
1.16 (1.02, 1.31)
1.38 (0.92, 2.07)
1.44 (1.07, 1.94)
1.02 (0.69, 1.51)
1.14 (0.94, 1.38)
1.51 (0.67, 3.37)
2.25 (0.84, 5.98)
0.90 (0.51, 1.61)
0.73 (0.51, 1.04)
0.94 (0.75, 1.19)
1.29 (1.07, 1.56)
1.26 (0.98, 1.61)
1909/6373
309/547
1547/4816
144/388
Treatment
102/793
362/1557
56/100
41/106
42/121
130/379
41/360
20/60
153/299
28/255
108/284
64/143
221/1147
16/46
11/48
12/62
35/120
51/91
196/733
129/291
Events,
1623/6416
124/246
853/3067
111/326
Control
103/868
770/3349
10/50
23/83
50/102
10/67
11/123
3/21
533/1204
79/991
42/159
18/41
136/802
6/26
5/49
40/187
50/125
78/131
137/662
54/153
Events,
100.00
8.89
74.93
7.61
Weight
6.34
25.07
2.32
3.69
5.23
2.27
2.02
0.76
9.26
3.85
5.51
4.08
7.73
1.34
0.95
2.34
4.63
6.90
7.79
6.47
%
1.17 (1.06, 1.29)
1.12 (0.97, 1.29)
1.13 (1.01, 1.27)
1.09 (0.89, 1.33)
OR (95% CI)
1.08 (0.84, 1.40)
1.30 (1.03, 1.65)
2.80 (1.57, 5.01)
1.40 (0.92, 2.13)
0.71 (0.52, 0.97)
2.30 (1.28, 4.14)
1.27 (0.68, 2.40)
2.33 (0.77, 7.06)
1.16 (1.02, 1.31)
1.38 (0.92, 2.07)
1.44 (1.07, 1.94)
1.02 (0.69, 1.51)
1.14 (0.94, 1.38)
1.51 (0.67, 3.37)
2.25 (0.84, 5.98)
0.90 (0.51, 1.61)
0.73 (0.51, 1.04)
0.94 (0.75, 1.19)
1.29 (1.07, 1.56)
1.26 (0.98, 1.61)
1909/6373
309/547
1547/4816
144/388
Cases
102/793
362/1557
56/100
41/106
42/121
130/379
41/360
20/60
153/299
28/255
108/284
64/143
221/1147
16/46
11/48
12/62
35/120
51/91
196/733
129/291
Lower prevalence in abnormal weight Higher prevalence in in abnormal weight 1.142 1 7.06 23
- Augmentation de la fragmentation de l’ADN des
spermatozoïdes en cas d’IMC élevé ?
- OUI Kort et al., 2006; Chavarro et al., 2010; Fariello et al., 2012;
La Vignera et al., 2012
- NON Hammiche et al., 2011; Rybar et al., 2011; Tunc et al., 2011
IMC ET AUTRES PARAMETRES SPERMATIQUES
Controverse
- Autres examens spécialisés
- décondensation de la chromatine La Vignera et al., 2012; Martini et al., 2010;
Rybar et al., 2011; Zorn et al., 2012
- fonction mitochondriale Fariello et al., 2012; La Vignera et al., 2012; Zorn et al., 2012
- fixation à l’acide hyaluronique Wegner et al., 2010
MAIS : effectif total relativement faible (<2000) et multiplicité des techniques
utilisées rendant les comparaisons difficiles
11
RESULTATS
Dupont et al., In press, 2013
Couples infertiles : l’obésité ���� le taux de fragmentation de l’ADN spermatique
L’obésité ���� le risque de présenter une fragmentation ADN spermatique ����
Continuum
�Les cytokines pro inflammatoires :
Indicateurs pronostic du risque de MCV, SM et infertilité
�Stress oxydant systémique:
Étendu au tractus génital masculin
ADIPOSOPATHIE
NORMAL WEIGHT OBESE SYNDROME
Pas seulement le poids (IMC), mais aussi la masse grasse et le statut
métabolique
IL8
INFERTILES FERTILES16
17
18
19
20
21
22
23
24
MIP1a
INFERTILES FERTILES5,6
5,8
6,0
6,2
6,4
6,6
6,8
7,0
7,2
7,4
7,6
7,8
IL6
INFERTILES FERTILES14,0
14,2
14,4
14,6
14,8
15,0
15,2
15,4
15,6
15,8
16,0
16,2
16,4
16,6
16,8
17,0
*
éotaxine
INFERTILES FERTILES80
90
100
110
120
130
140
*
MCP1
INFERTILES FERTILES30
32
34
36
38
40
42
44
46
48
50
52
54
56
58
*
MIP1b
INFERTILES FERTILES80
90
100
110
120
130
140
150
160
*
- Alimentation et paramètres spermatiques
� nombre
� ADN
� ploïdie
- Alimentation et ICSI
ALIMENTATION/ INFERTILITE
Young et al., 2008; Mendiola et al., 2009 ; Vujkovic et al., 2009; Schmidt et al., 2012
Vujkovic et al., 2010 ; Braga et al., 2012; Gaskins et al., 2012
Pas seulement le poids (IMC), la masse grasse, le statut métabolique mais
aussi l’alimentation
-Syndrome métabolique Leisgang, 2012
- Graisse viscérale abdominale
Hakonsen 2011; Fejes 2006, Hammiche 2011
- Dyslipidémie Ramirez et al., 2000
- Hypertension artérielle Muciaccia, 2012
- Hyperglycémie, hyperinsulinémie
Lampiao & Du Plessis, 2008
-Syndrome métabolique Leisgang, 2012
- Graisse viscérale abdominale
Hakonsen 2011; Fejes 2006, Hammiche 2011
- Dyslipidémie Ramirez et al., 2000
- Hypertension artérielle Muciaccia, 2012
- Hyperglycémie, hyperinsulinémie
Lampiao & Du Plessis, 2008
- Hypogonadisme hypogonadotrope
hyperoestrogénique
Schneider et al., 1979
- Altération de l’axe hypothalamo-
hypophyso-gonadique
Blank et al., 1994
- Leptine
Hofny et al., 2009
- Hypogonadisme hypogonadotrope
hyperoestrogénique
Schneider et al., 1979
- Altération de l’axe hypothalamo-
hypophyso-gonadique
Blank et al., 1994
- Leptine
Hofny et al., 2009
PHYSIOPATHOLOGIE
- Atteinte des fonctions sertoliennes et
de la spermatogenèse
Winters et al., 2006
- Augmentation de la température
scrotale
Shafik & Olfat, 1981
- Récepteurs à la leptine et à l’insuline
sur les spermatozoïdes
Lampiao & Du Plessis, 2008
- Atteinte des fonctions sertoliennes et
de la spermatogenèse
Winters et al., 2006
- Augmentation de la température
scrotale
Shafik & Olfat, 1981
- Récepteurs à la leptine et à l’insuline
sur les spermatozoïdes
Lampiao & Du Plessis, 2008
- Toxiques et perturbateurs
endocriniens lipophiles
Magnusdottir et al., 2005
- Syndrome d’apnées du sommeil
Hammoud et al., 2012
- Dysfonction érectile et éjaculatoire
(controversée)
- Toxiques et perturbateurs
endocriniens lipophiles
Magnusdottir et al., 2005
- Syndrome d’apnées du sommeil
Hammoud et al., 2012
- Dysfonction érectile et éjaculatoire
(controversée)
Quantité et qualité des gamètes Quantité et qualité des gamètes
�Stress oxydant accru
�Capacité antioxydante diminuée
Pouvoir fécondantPouvoir fécondant
ChromatineChromatine
Grossesse et
développement fœtal
Grossesse et
développement fœtal
Obésité/ Adiposité/AlimentationObésité/ Adiposité/Alimentation
STRESS OXYDANTSTRESS OXYDANT
MembraneMembrane
Développement
embryonnaire
Développement
embryonnaire
SystémiqueSystémique
ImplantationImplantation
LocalLocal
�Activation immunitaire
chronique
�Cytokines pro-
inflammatoires TRACTUS GENITAL
CONTACT DES GAMETES
CONTACT DU FOETUS
TRACTUS GENITAL
CONTACT DES GAMETES
CONTACT DU FOETUS
MitochondriesMitochondries
Tissu adipeuxTissu adipeux
MICROVASCULARISATIONMICROVASCULARISATION
DOHAD
Restriction de la croissance foetale
“Malnutrition” maternelle Anomalie placentaire
Structure et/ou fonction altérée(cellules ß, muscle, adipocytes, rein, foie, ....)
Obésité Diabète Type 2 MCV
SYNDROME METABOLIQUE
Programmation
fœtale
Réponse adaptative
prédictive
Adulte
Phénotype :
“ECONOME”
Qualité épigénétique des gamètes
Reproduction
D’après Pascale Chavatte-Palmer
HTA
51 hommes, partenaires de couple infertile (infertilité idiopathique)
� Poids de naissance
� Mesures anthropométriques, impédancemétrie, bilan métabolique� Paramètres spermatiques ; Fragmentation de l’ADN des
spermatozoïdes (TUNEL)
Corrélation entre poids de naissance et numération spermatique (P=0,007)
Corrélation entre poids de naissance et fragmentation de l’ADN spermatique (P=0,038)
Faure and Dupont et al. , 2013
POIDS DE NAISSANCE ET QUALITE DU SPERME ?
Ng et al, 2010 Carone et al., 2010
ET LE PERE ?
Chronic HFD in fathers
♀ adult obese diabetic offspring
Low protein diet in fathers
Cholesterol and lipid metabolism in
offspring
42
HFD in fathers
♂ /♀ compromised both F1/F2
generation metabolic and
reproductive healthFullston et al., 2012
Transmission transgénérationnelle d’un phénotype métabolique
via des marques épigénétiques héritables portées par un spermatozoïde
L’alimentation /obésité paternelle au moment de la conception a un impact à long terme
sur la santé du conceptus impliquant directement le spermatozoïde = vecteur
L’alimentation /obésité paternelle au moment de la conception a un impact à long terme
sur la santé du conceptus impliquant directement le spermatozoïde = vecteur
Modifications moléculaires de méthylation et acétylation
des cellules germinales males
Modifications moléculaires de méthylation et acétylation
des cellules germinales males
Palmer et al., 2012 (in vivo); Binder 2013 (in vitro)
COMMENT ?
Retard cinétique embryonnaire
-15 minutes syngamie
-1H 2nd clivage
↓↓↓↓ potentiel membrane mitochondrial
↓↓↓↓ cellules ICM (RCIB)
↓↓↓↓ implantation
↓↓↓↓ poids foetus
↓↓↓↓ poids placenta
Retard formation des membres
Diminution longueur cranio caudale
Retard développement fœtal (RCIU)
0.25 jours
79 bébés entre 2005-2006
leucocytes sang du cordon
IGF2 DMR et H19 DMR
79 bébés entre 2005-2006
leucocytes sang du cordon
IGF2 DMR et H19 DMR
Association entre hypométhylation DMR IGF2 sang du cordon et obésité paternelle
après ajustement, p 0.003
Défaut empreinte génomique paternelle (incomplète ou instable) durant la spermatogenèse
Associé à l’obésité paternelle
Transmis à la descendance
Défaut empreinte génomique paternelle (incomplète ou instable) durant la spermatogenèse
Associé à l’obésité paternelle
Transmis à la descendance
Ma
sho
od
h e
t a
l.,
PN
AS
, 2
01
2
Génétique :
FTO, PTER, MC4R, MAF, NPC1
Epigénétique : Environnement
Alimentation ↔ perturbateurs endocriniens
Empreinte
maternelle
Empreinte
paternelle
Polymorphismes
Génétiques
MTHFR
Stress
oxydant……
PolymorphismesPolymorphismes
GGéénnéétiquestiques
MTHFR MTHFR
Stress Stress
oxydantoxydant…………
OBESITE / DESCENDANCE
PROTECTIVE
PROFILE
PROFILE
AT RISK
VARIANTS
OR = 2,88 [1,10-7,51]
1/2 Ala MnSOD ↗↗↗↗ risk for male infertility
OR = 1,91 [1,04-3,54]
2 G eNOS ↗↗↗↗ risk for infertility
Faure et al submitted, 2013
Genetic polymorphisms affecting MnSOD and eNOS may modulate
the risk of unexplained infertility
- Modèle souris obèse HDF : l’activité physique et le régime
améliorent la santé métabolique et restaurent les fonctions
spermatiques altérées
ACTIVITE PHYSIQUE ET REGIME
Palmer et al., 2012
- Amaigrissement par régime et/ou exercice
- Normalisation du bilan hormonal Kaukua et al., 2003; Niskanen et al., 2004; Hakonsen et al., 2011
- Paramètres spermatiques Hakonsen et al., 2011
43 hommes obèses (IMC = 33-61), 14 semaines, augmentation significative du NTS
- Fertilité ?
CHIRURGIE BARIATRIQUE
Patient 1 – 30 years old Patient 2 – 42 years old Patient 3 – 30 years old
Treatment Sleeve gastrectomy Bypass Bypass
- 12
months
- 12 months - 9 months
BMI (kg/m²) 65.7 53.5 38.6
Concentration
(M/mL)
48 0.8 6
Hormonal profile Normal Normal NA
IVF/ICSI No No 1 ICSI
ART outcome No
pregnancy
No
pregnancy
Miscarriag
e
Sermondade et al., Reproductive Biomedicine Online, 2012
Patient 1 – 30 years old Patient 2 – 42 years old Patient 3 – 30 years old
Treatment Sleeve gastrectomy Bypass Bypass
- 12
months
+ 10
months
- 12 months + 6 months - 9 months + 6 months
BMI (kg/m²) 65.7 33.4 53.5 30.4 38.6 27.5
Concentration
(M/mL)
48 0.9 0.8 <0.01 6 0.3
Hormones Normal Normal Normal Normal NA Normal
IVF/ICSI No 2 ICSI No No 1 ICSI 1 ICSI
Results No
pregnancy
No
pregnancy
No
pregnancy
No
pregnancy
Miscarriag
e
Live birth
Sermondade et al., Reproductive Biomedicine Online, 2012
Patient 1 – 30 years old Patient 2 – 42 years old Patient 3 – 30 years old
Treatment Sleeve gastrectomy Bypass Bypass
- 12
months
+ 10
months
+ 24
months
- 12 months + 6 months + 15
months
- 9 months + 6 months + 15
months
BMI (kg/m²) 65.7 33.4 33.4 53.5 30.4 30.4 38.6 27.5 24.7
Concentration
(M/mL)
48 0.9 41 0.8 <0.01 0.2 6 0.3 0.04
Hormones Normal Normal NA Normal Normal NA NA Normal NA
IVF/ICSI No 2 ICSI 1 ICSI No No 1 ICSI 1 ICSI 1 ICSI /
Results No
pregnancy
No
pregnancy
Live birth No
pregnancy
No
pregnancy
Livebirth Miscarriag
e
Live birth /
Sermondade et al., Reproductive Biomedicine Online, 2012
Correction of deleterious obesity-related effects
Correction of deleterious obesity-related effects
34
OPPOSITE HYPOTHESES
OPPOSITE HYPOTHESES
A relative undernutrition status (disrupting the normal pulsatile
GnRH secretion)
Tsutsumi & Webster, 2009
A relative undernutrition status (disrupting the normal pulsatile
GnRH secretion)
Tsutsumi & Webster, 2009
Massive toxic release
Hue et al., 2006
Massive toxic release
Hue et al., 2006
Nutritional chronic deficiencies
Coupaye et al., 2009
Nutritional chronic deficiencies
Coupaye et al., 2009
Correction of deleterious obesity-related effects
Correction of deleterious obesity-related effects
34
TRAITERTRAITER
I. Améliore la santé du couple et la qualité des gamètes
II. Réduit DNC…. Grossesse spontanée
III. Améliore la qualité de l’embryon et les taux de naissances
IV. Améliore la santé de l’enfant
Pas seulement le poids (IMC), la masse grasse,
le statut métabolique et l’alimentation…environnement