nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques de lintestin (mici) laurent...
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Nouveautés thérapeutiques dans les Nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin (MICI)de l’intestin (MICI)
Laurent PEYRIN-BIROULET et Marc-André BIGARD (Nancy)
Congrès National de la SNFMI
16 juin 2006
53èm
e Congrès National de la
Société Nationale Française de la Médecine InterneNancy, 14 - 17 juin 2006
Nouveautés thérapeutiques des MICIDr L. Peyrin-Biroulet, M.A. Bigard (Nancy)
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES- Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ?- Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de
Crohn- Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-
TNF dans les MICI ?
Nouveautés thérapeutiques des MICI
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES
• Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ?
• Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn
• Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?
L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies…
5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate< 1999
L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies…
Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis
perfusions à la demande
1999
2003 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis
traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines)
2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006)
5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate< 1999
L’infliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies…
Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis
perfusions à la demande
1999
2003 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction (S0, 2 et 6) puis
traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines)
2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006)
?
5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate
Autres anti-TNF : adalimumab, certolizumab
(Natalizumab, visilizumab…)
< 1999
Anti-TNF
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Autres biothérapies
Natalizumab
Visilizumab
Crohn
RCH
Anti-TNF
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Crohn
RCH
Ac monoclonal chimérique
InfliximabmAb
Ac monoclonal humain
AdalimumabmAb
FcIgG1
PEGPEG
VL VH
CH1C
Fragment Fab’ humanisé
Certolizumab (CDP870)Fab’
3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie de Crohn
Rémicade®Isotype IgG1
75% humain
Humira®Isotype IgG1
100% humain
Cimzia® Isotype IgG4
95% humain
Modes d’action Mode d’administrati
on
Demi-vie
(jours)
Intervalle entre les
injections(semaines)
Neutralisation du TNF
Apoptose Autres*
Infliximab + + CD40/
CD40L *, ADCC,
CDC **
i.v. 8-
9.5
8
Adalimumab + + ADCC,
CDC **sc 12-14 2
Certolizumab + No (?) No sc 14 4
Caractéristiques des anti-TNF
* Blocage de la voie CD40/CD40L impliquée dans l’inflammation et l’immunité innée
**** Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC)
Anti-TNF et maladie de Crohn:11 larges essais randomisés contrôlés !
Nom de l’essai Référence But principal
Infliximab Targan et al. NEJM 1997 Induction (MC luminale)
Rutgeerts et al.
Gastroenterology 1999
Maintien (MC luminale)
ACCENT I Hanauer et al.
Lancet 2002
Maintien (MC luminale)
Present et al. NEJM 1999 Induction (MC fistulisante)
ACCENT II Sands et al. NEJM 2004 Maintien (MC fistulisante)
Adalimumab CLASSIC I Hanauer et al.
Gastroenterology 2006
Induction
CLASSIC II Sandborn et al.
UEGW 2005
Maintien
CHARM Colombel et al.
DDW 2006
Maintien
Certolizumab Schreiber et al.
Gastroenterology 2005
Induction
Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintien
Precise 2 Sandborn et al.
UEGW 2005
Maintien
Nouveautés dans la maladie de Crohn:Adalimumab et certolizumab
Nom de l’essai Référence But principal
Infliximab Targan et al. NEJM 1997 Induction (MC luminale)
Rutgeerts et al.
Gastroenterology 1999
Maintien (MC luminale)
ACCENT I Hanauer et al.
Lancet 2002
Maintien (MC luminale)
Present et al. NEJM 1999 Induction (MC fistulisante)
ACCENT II Sands et al. NEJM 2004 Maintien (MC fistulisante)
AdalimumabAdalimumab CLASSIC ICLASSIC I Hanauer et al.Hanauer et al.
Gastroenterology 2006Gastroenterology 2006
InductionInduction
CLASSIC II Sandborn et al.
UEGW 2005
Maintien
CHARMCHARM Colombel et al.Colombel et al.
DDW 2006DDW 2006
MaintienMaintien
CertolizumabCertolizumab Schreiber et al.Schreiber et al.
Gastroenterology 2005Gastroenterology 2005
InductionInduction
Precise 1Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintienInduction et maintien
Precise 2Precise 2 Sandborn et al.Sandborn et al.
UEGW 2005UEGW 2005
MaintienMaintien
Quels objectifs thérapeutiques dans les MICI ?
- Mise en rémission de la maladie (induction)
- Maintien de la rémission
- Sevrage en corticoïdes
- Cicatrisation muqueuse endoscopique
- Amélioration de la qualité de vie
- Réduction du recours à la chirurgie et du taux d’hospitalisations
- Rapport bénéfices > risques
Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ?
Induction (mise en rémission)
• Essai randomisé contre placebo
• Objectif :4 ou 12 semaines
• Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF)
• Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI < 150)
Maintien de la rémission
• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo
• Objectif:6 ou 12 mois• Réponse ( 70 ou 100
points du CDAI)• Rémission (CDAI <
150)
ACCENT I, CHARM, PRECISE 2
Targan, CLASSIC I, Schreiber
Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ?
Maintien de la rémission
• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo
• Objectif:6 ou 12 mois• Réponse ( 70 ou 100
points du CDAI)• Rémission (CDAI <
150)
ACCENT I, CHARM, PRECISE 2
Induction (mise en rémission)
• Essai randomisé contre placebo
• Objectif :4 ou 12 semaines
• Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF)
• Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI < 150)
Targan, CLASSIC I, Schreiber
Targan et al. N Engl J Med 1997
Schreiber et al. Gastroenterology 2005
Hanauer et al. Gastroenterology 2006
(CLASSIC I)
48
12
48
2318
2521
2425 22
36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Infliximab Certolizumab Adalimumab
Pa
tie
nts
en
Ré
mis
sio
n (
%)
N=25 N=73N=27 N=74N=28 N=74 N=72 N=70
10 10 mg/mg/kgkg
5 5 mg/mg/kgkg
80/80/4040mgmg
160/160/8080mgmg
20 20 mg/mg/kgkg
40/40/2020mgmg
100 100 mgmg
200 200 mgmg
400 400 mgmg
N=28 N=72N=72 N=74
400 mg p=0.019
5 mg/kg p<0.001 160/80 mg p=0.05100 mg p=0.014
200 mg p=0.0031
Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF
Placebo
Targan et al. N Engl J Med 1997
Schreiber et al. Gastroenterology 2005
48
12
48
2318
2521
2425 22
36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Infliximab Certolizumab Adalimumab
Pa
tie
nts
en
Ré
mis
sio
n (
%)
N=25 N=73N=27 N=74N=28 N=74 N=72 N=70
10 10 mg/mg/kgkg
5 5 mg/mg/kgkg
80/80/4040mgmg
160/160/8080mgmg
20 20 mg/mg/kgkg
40/40/2020mgmg
100 100 mgmg
200 200 mgmg
400 400 mgmg
N=28 N=72N=72 N=74
400 mg p=0.019
5 mg/kg p<0.001 160/80 mg p=0.05100 mg p=0.014
200 mg p=0.0031
Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF
Placebo
18-35%
Hanauer et al. Gastroenterology 2006
(CLASSIC I)
Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ?
Induction (mise en rémission)
• Essai randomisé contre placebo
• Objectif :4 ou 12 semaines
• Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour l’anti-TNF)
• Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI)
• Rémission (CDAI < 150)
Maintien de la rémission
• Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo
• Objectif:6 ou 12 mois• Réponse ( 70 ou 100
points du CDAI)• Rémission (CDAI <
150)
ACCENT I, CHARM, PRECISE 2
Targan, CLASSIC I, Schreiber
Maintien de la rémission à 1 mois avec les anti-TNF
64,1%47,9%
30,7%
0%20%40%60%80%
Réponse à S6
Rémission à S26
Tx rémission global à S26
58,5%39,0%
22,8%
0%20%40%60%80%
Precise 2(certolizumab)
ACCENT I(infliximab)
58,0%
23,2%40,0%
0%
20%
40%
60%
80%
CHARM (adalimumab) ** Résultats pour 40 mg tous les 15 jTx rémission global =
Tx rémission chez les répondeurs
x
Tx réponse initial
Peyrin-Biroulet L, Sandborn WJ, Colombel JF. UEGW 2006 (soumis)
Réponse à S2
Rémission à S30
Tx rémission global à S30
Réponse à S4
Rémission à S26
Tx rémission global à S26
Anti-TNF
Anti-TNF
Infliximab
Adalimumab
Certolizumab
Crohn
RCH
Infliximab et RCH:
ACT 1 / ACT2
Malades inclus dans les essais ACT 1 et 2
• 364 malades dans chaque étude (ACT1 et ACT2)
• Malades avec RCH active :– Mayo score de 6 à 12 points– Sous-score endoscopique ≥2
• Malgré un traitement par, ou un échec à, ou une intolérance à: – ACT1: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP – ACT2: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP, ou
aminosalicylés
Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005
Essai ACT 1 : Schéma de l’essai
Sem. 0
Sem. 2
Sem. 6
Sem. 8
Sem. 14
Sem. 22
Sem. 30
Visites
Sem. 46
Sem. 38
Sem. 54
Randomisation des malades (n=364)
(RCH modérée à sévère)
5 mg/kg Infliximab (n=121)
5 mg/kg Infliximab (n=121)
Placebo (n=121)
10 mg/kg Infliximab(n=122)
•••
•••
•••
• Perfusions
Critère principal (Réponse clinique à S8)
Critères secondaires majeurs
Evaluation finale
• • •
••
••
••
••
••
••
Rémission Clinique à S8, S30 et S54
0
20
40
60
80
100
% P
atie
nts
en
rém
issi
on
cl
iniq
ue
Week 8 Week 30 Week 54
Rémission Clinique
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n=121)
Infliximab 10 mg/kg (n=122)
*P < 0.001; †P = 0.002; ‡P < 0.001 vs placebo
39* 37*34‡32† 35‡ 34‡
ACT 1
Rémission clinique sans corticostéroïdes à S54
8,9
21
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Semaine 54
Placebo
Infliximab
P = 0.022
% P
atie
nts
(Sujets sous corticoïdes à l’entrée dans l’étude, n=222)
ACT 1
Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S54
0
20
40
60
80
100
S 8 S 30 S 54
Placebo
Infliximab 5 mg/kg (n=121)
Infliximab 10 mg/kg (n=122)
* P < 0.001 vs placebo
62*
50*
59*
49*46* 47*
% P
atie
nts
ACT 1
Amélioration de la qualité de vie :
16
00
23*27*
36*
05
10152025
3035404550
S 8 S 30 S 54
PlaceboCombined Infliximab
Mo
dif
icat
ion
méd
ian
e vs
val
eur
à l’
incl
usi
on
*P < 0.001
Evolution du score IBDQ jusqu’à la semaine 54
ACT 1
Réduction du nombre d’hospitalisations
ACT 1 & 2
En dehors du risque infectieux (3-4 % d’infections sévères) et du risque de tuberculose qui est à présent bien « maîtrisé », le risque de lymphomes doit faire l’objet d’une attention particulière:
Rapport bénéfices/risques
des anti-TNF dans les MICI
Centocor on file.
6 cas de lymphome T hépato-splénique chez des jeunes patients avec une maladie de Crohn (âge:12-31 ans); tous recevaient également un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine
Pronostic effroyable: 5/6 décès
120 cas reportés dans la littérature mais aucun cas chez les sujets avec PR, SPA, psoriasis, RCH
Autres biothérapies
Natalizumab
Visilizumab
Natalizumab (TysabriTM): anticorps monoclonal humanisé dirigé contre
les intégrines 4 (molécule d’adhésion)
Fraction constanteIgG4 humaine
Fraction variable 5% murine
ENACT-1 et -2: Schémas des essais
1:1
Natalizumab 300 mg : Placebo
ENACT-2Phase de traitement
(12 mois)
MoisW10
153R 4 145 6 7 8 9 10 11 12 13
MC en poussée(CDAI ≥220, ≤450)
Répondeurs avec MC modérément active
(≥70 pt & CDAI <220, ≥150) Ou en rémission (<150)
PerfusionR Randomisation
4:1
Natalizumab 300 mg : Placebo
ENACT-1
Semaine: 0R 4 82 6 10-1
Phase de traitement(3 mois)
Sandborn WJ et al. NEJM 2005
ENACT-2: Maintien de la rémission clinique
Début ENACT-2Début ENACT-2
39%39%
15%15%
26%26%
44%44%
pp=0.217=0.217pp<0.001<0.001pp<0.05<0.05
Critère secondaireCritère secondaire
00
2020
4040
6060
8080
100100
33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515
Temps (mois)Temps (mois)
Ma
lad
es
av
ec
mai
nti
en d
e la
ré
mis
sio
n (
%)
Ma
lad
es
av
ec
mai
nti
en d
e la
ré
mis
sio
n (
%)
Natalizumab 300mg (n=130)Natalizumab 300mg (n=130)
Placebo (n=120)Placebo (n=120)
Sandborn WJ et al. NEJM 2005
Le natalizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn en cas de PCR élevée :
essai ENCORE
• 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : 220 - 450) avec PCR > 2,87 mg/l
• Randomisation natalizumab [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo
Targan SR et al. DDW 2006
• Efficacité: Taux de réponse (baisse du CDAI d’au moins 70 points)
*p < 0,001
S40
20
40
60
80
Natalizumab
Placebo
S8 S12 S8 et S12
** *
*51 %
37 %
56 %
40 %
60 %
44 % 48 %
33 %
Réévaluation du risque de LEMP induit par le natalizumab
• Natalizumab (Nat) :3 cas sur 3 523 cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule
• But – recherche systématique de nouveaux cas de LEMP chez tous les
patients traités à ce jour (+ de 7 000)• examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC• validation par un comité d’experts
• 3 826 patients examinés, 396 PL
• Aucun nouveau cas identifié
Conclusion: En l’absence de nouveau cas identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1 000 (1/1 000 000 dans la population générale)
Sandborn W J. DDW 2006
Le visilizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1
• Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une efficacité et une tolérance acceptables dans la poussée sévère de RCH (5-10-15 mg/kg à J1-J2)
• But – tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et J2) dans la maladie de
Crohn (MC) • 14 MC luminales sévères (médiane CDAI : 400), dont 13 avaient déjà
reçu de l’infliximab• avec PCR élevée et signes d’activité endoscopique
Hommes D et al. DDW 2006
• Tolérance : acceptable
– Syndrome de relargage cytokinique « cytokine releasing syndrome » de J1 à J3
– pas d’infection sévère
• Efficacité
1 7 14 29 44 59 890
200
400
600
CD
AI
Suivi du patient en jours après l’inclusion
jours
L’infliximab (Rémicade®) est efficace pour la
mise et le maintien en rémission des formes
modérées à sévères réfractaires et/ou
corticodépendantes de maladie de Crohn et de
RCH (Cf AMM)
CONCLUSION : anti-TNF et MICI
Infliximab
(Rémicade®)
Adalimumab
(Humira®)
Certolizumab (Cimzia®)
Quel est le “meilleur” anti-TNF dans la maladie de Crohn ?
Efficacité proche pour la mise en rémission et son maintien
Mode d’administration (i.v. versus ss-cut.), immunogénicité, coût, tolérance à prendre en compte
Seul l’infliximab (Rémicade®) a une AMM dans les MICI
Natalizumab: efficacité prouvée, innocuité à démontrer
Visilizumab: tolérance à long terme (lymphomes à EBV ?) et
efficacité à confirmer dans des essais de phase III
Probiotiques: utiles dans la « pochite » réfractaire (et dans la récidive post-opératoire ?)
Charbon adsorbant sphérique par voie orale et maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante : essai contrôlé randomisé prometteur
Le curcuma pourrait être une solution d’avenir dans le traitement d’entretien de la RCH…
CONCLUSION : pistes thérapeutiques dans les MICI