Neurologie et Environnement

Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens

Faculté de médecine

Docteur Jacques REIS, Neurologue,Coordinateur  du module

Rappel

Les Environnements possibles et les facteurs d’environnement

Comprendre• les approches en Santé Publique,

Par agentPar milieu

• les approches en Médecine de l’EnvironnementPar pathologie Par biotope

Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens

Définir une maladie et un syndrome

• La clinique

• Anatomopathologie  classique

• Physiologie et Biochimie des noyaux gris de la base: conséquences thérapeutiques et diagnostiques

• Métabolisme du fer et physiopathologie

• Histoire naturelle

Sir James Parkinson, le génie clinique

• Décrit magistralement en 1817 la paralysie agitante «Essay on the Shaking Palsy».

• L’association de 2 signes cardinaux, le tremblement de repos et la marche festinante avec un déficit musculaire,  définit une nouvelle entité nosologique

• L’argumentation clinique est basée sur 6 cas dont 1 seul fut suivi.

• Charcot baptise cette maladie, en son hommage, de Maladie de Parkinson (1872). 1755 ‐1824 London UK

Maladie de Parkinson

Ce cocktail, quel coup de main, comment faites vous ? 

La maladie de Parkinson est une maladie neuro‐dégénérative atteignant généralement l'homme après 50 ans….

L’anatomie pathologique

Implication des noyaux gris de la base suspectée (1895) puis reconnue par TRETIAKOFF (1919) SOUQUES (1921).

Reconnaissance du rôle du système nigrostrié en 1953( GREENFIELD)

Démembrement progressif du syndrome parkinsonien: MPI et syndromes parkinsoniens secondaires avec des lésions spécifiques de certains noyaux.

JELLINGER (1987) 520 cas d ’autopsies: MPI 74%, S Park 2ères 16.5%, S Park dégénératifs 7.5% Non classés 2%

Histologie et cytologie

Répartition des lésions dans les noyaux gris et aspects  morphologiques évocateurs  Corps de LEWY (1912), mis en évidence dans le ganglion sympathique en 1928 par Herzog. fixation à l‘éosine et à

l'hématoxyline.

Corps de LEWY

La maladie de Parkinson idiopathique (MPI), appelée ainsi par convention, est une affection dégénérative d’étiologie inconnue, touchant initialement les neurones dopaminergiques du Locus Niger ou Substancia Nigra (Pars compacta).

Immunocytochimie

• Le matériel neurofilamentaire est composé d’ ubiquitine et de alphasynucléine

• La classification biochimique des maladies neurodégénératives: synucléinopathies (MPI, AMS,DCL) et taupathies (AD,PSP, DCB)

Physiopathologie des circuits

Les altérations cérébrales touchent  de nombreux 

systèmes de neurotransmetteurs surtout 

dopaminergiquesmais aussi 

sérotoninergiques, cholinergiques, 

glutaminergiques, adénosinergiques adrénergiques.

Biochimie

• Découverte de la Dopamine cérébrale Carlsson 1957 : 80% localisée dans le striatum

• Démonstration de la voie nigro‐striée en 1965 Poirier et Souques 1964 Carlsson

• Essais thérapeutiques de 1960 à 1970!

• Evolution du déficit dopaminergique corrélée à l’évolution de la MPI, démonstration  en TEP (1994)

• 18F‐fluoro‐L‐DOPA‐TEP : diminution de la fixation du traceur chez un patient PD non traité. Hypofixation asymétrique prédominant du côté droit correspondant àl’asymétrie des symptômes du patient.

Pharmacologie et thérapeutique

• L‐dopa précurseur de la dopamine 1960 en thérapeutique O.HORNYKIEWICZ et W.BIRKMAYER, 

• Réduction excrétion dopamine urinaire A.BARBEAU 1961• commercialisation en 1970 de la Larodopa par Hoffman‐LaRoche• Inhibiteurs du catabolisme périphérique ( bensérazide, carbidopa) 1974• Agonistes des récepteurs dopaminergiques 1980

Dosages biologiques

Dosage urinaire métabolite DOPA (historique) Réduction excrétion dopamine urinaire A.BARBEAU 1961

Alpha synucléine plasmatique par western blot Expérimental  Neurology 16.12.2006

Profilage métabolique avec dosage  plasmatique d’un marqueur du stress oxydatif (8OH2deoxyguanosine), de l’acide urique et de la glutathion. (Brain, 2008, 131, 389‐96)

Dopamine et fer

Le fer est localisé dans les vésicules à dopamine. La microscopie optique des cellules lyophilisées (A), et la microscopie d’épifluorescence (B) permettent d’identifier la distribution de la dopamine, alors que la fluorescence de rayon X par nanosonde synchrotron indique la distribution du fer (C, D). La dopamine et le fer sont co‐localisés dans des structures de moins de 200 nm caractéristiques des vésicules de dopamine. Un grand nombre de vésicules de fer et de dopamine est retrouvé dans les neurites (C) et les terminaisons distales (D).

www.cnab.cnrs.fr/spip.php?article391

Pathologie du métabolisme du fer

• Anomalie du métabolisme du fer dans la SN Les vésicules de dopamine sont aussi utilisées pour stocker le fer et que, lorsque la production de dopamineest obstruée, la quantité de fer dans les vésicules décroît

• Anomalies du métabolisme oxydatif Augmentation de la peroxydation des lipides, déficit de l’activité du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale

Comparaison de la même région d’une vésicule montrant la présence de dopamine (àgauche) et de fer (à droite) (Image crédit: R. Ortega, copyright 2007 R. Ortega).

Physiopathologie cellulaire

Les processus biologiques entraînant la perte en neurones dopaminergiques striés  sont variés stress oxydantaltération mitochondrialeapoptoseaccumulation protéiques

Physiopathologie  de PD

Le stress oxydatif et PD

La toxicité cellulaire ( stress oxydatif) des radicaux libres produits (RL)par le métabolisme cellulaire normal  est contrebalancée par un système de protection impliquant catalase, SOD (Superoxyde dismutase, Glutathion peroxydase).Le rôle des radicaux libres est suspecté1 le catabolisme de la dopamine est fortement producteur de RL,2 Le rôle du stress oxydatif a été mis en évidence dans le PD post MPTP3 La sous‐population de neurones dopaminergique la plus exposée au 

stress oxydatif, donc la plus vulnérable physiologiquement, (Locus Niger) est aussi la plus affectée par PD4 Les indices du stress oxydatif( peroxydation lipidique) sont retrouvés en 

post‐mortem.5 Deux générateurs de RL sont impliqué dans le PD, l’accumulation de fer 

dans le Locus Niger et un dysfonctionnement mitochondrial. 

D’après Damier Neuro‐psy 1997 et EMC

L’apoptose neuronale Dopa

La voie finale commune est l’apoptose , c’est‐à‐dire le « suicide cellulaire »L’activation du programme  est lié à une cytokine le facteur TNF ( Tumor Necrosing  Factor alpha)C’est la microglie qui libèrerait le TNF 

D’après Damier Neuro‐psy 1997 et EMC

Histoire naturelle

Progression du PD

123I‐ ‐CIT SPECT images show progressive decline of nigro‐striatal DAT function in patients with Parkinson's disease (PD). Replicated with permission

Les nouvelles questions

• Y a‐t‐il une phase prodromique ?

• Que signifie les anomalies  anatomopathologiques et leur progression ?

Qu’est ce la maladie de Parkinson?

• La définition anatomopathologique Les corps de LEWY(LB) et neurites (LN) constitués principalement de alphasynucléine dans  le corps cellulaire et les terminaisonsLa dégénérescence neuronale des neurones dopaminergiques du Locus Niger est le signe clé (Greenfield 1953)

• Autres anomalies anatomopathologiquesLa synucléinopathie: L’accumulation d’alphasynucléine par absence de dégradabilité liée à une anomalie de conformation crée les corps de LEWY qui sont présents dans tous les neurones des systèmes sympathique (ganglions et mésentère), périphérique et central. La dégénérescence neuronale touche aussi des neurones non‐dopaminergiques, dans le tronc, système olfactif, autonomique…

Etapes neuropathologiques

a‐d Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathological process underlying IPD. b During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD‐related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb,c In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individualsd In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deteriora‐tion of cortically‐controlled intellectual capabilities.

H.BRAAK et al. J NEUROL 2002 249 (S3 1‐5)

Evolution des lésions selon BRAAK

H.BRAAK et al Neurobiol Aging 2003, 24; 197‐211 Visualisation des lésions  de PD contenant de l’alpha synucléine par immunoréaction dans 3 groupes de cas autopsiques , PD clinique, tout venant, cas dépistés avec inclusions spécifiques (Lewy Body ou/et Lewy Neurites) agrégats majoritairement d’alpha synucléineStades évolutifs1 et 2 atteinte structures olfactives (médulla oblongata) et du tronc, noyau dorsal du vague X Locus Ceruleus (contrôle du gain), 3 et 4 Atteinte des noyaux gris, SN (3)puis mésocortex (4)et thalamus5 et 6 Extension au néocortex et système limbique

Critique par R.BURKE et al Ann Neurol 2008,64;485‐491Cas de PD sans lésions du tronc ?Problèmes: démence à LB (exclusion), troubles du sommeil paradoxalPas d’approche temporalePas de relation des stades à la sévérité clinique de PD

Qu’est ce la maladie de Parkinson

• La phase préclinique: le complexe Parkinson

Trouble du sommeil paradoxal (20 à13 ans avant un PD), somnolence diurne excessive

Anosmie (100% cas PD)

Instabilité TA  par trouble innervation sympathique cardiaque

Constipation, atteinte dysautonomique de la vessie et du colon (jusqu’à 15 ans avant signes moteurs)

• JW LANGSTON Annals 2006

Notes épistémologiques

La construction des connaissances 

Un mécanisme historique avec des débats contradictoires qui s’accroit avec l’apparition de nouvelles techniques d’investigation,La connaissance des processus de la maladie, la physiopathologie conduit à

de nouvelles approches thérapeutiques,La découverte de la complexitéHistoire naturelle : prédire en situation d’incertitude des connaissancesLes nouvelles questions concernant  la phase initiale: Y‐a‐t‐il des signes 

précurseurs de la maladie ? Une remise en cause de la définition classique !

Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens

• Nosographie

• Un problème de santé public Epidémiologie descriptive

Cout économique: Une dimension politique qui s’annonce

Maladie de Parkinson

Epidémiologie

• 4,1 millions présentent une maladie de Parkinson (+ de 50 ans) DORSEY

• Plus de 2 millions de personnes en Europe (2004)• Prévalence : 2 pour 1 000 population générale, 2 % plus de 65 ans. (1‐2,5/1000 EU)

• En France, près de 100 000 personnes, 8 000 nouveaux cas par an. 

• Prévalence:  +hommes/femmes, sex ratio 1,5• Incidence  10 à 20/100 000• La prévalence augmenterait (études temporelles en Finlande 1971‐92 et dans comté OLMSTED 1976‐1990)

Epidémiologie

• Débute généralement entre 55 et 65 ans• 5 à 10 % patients plus jeunes (entre 30 et 55 ans)• La MP idiopathique est la cause la plus fréquente (65 %).• Elle touche 1% de la population de plus de 65 ans et représente 5.5% des personnes dépendantes.

• La durée moyenne d’évolution est estimée à 18 ans.

• C’est la 2ème cause de handicap moteur neurologique chez le sujet âgé (après les accidents vasculaires cérébraux).

Prévalence et distribution régionale

Revue Médicale de  l’Assurance Maladie 2005, 36, N2,113‐122

Prévalence européenne

Prévision de Prévalence du PD

Age‐specific prevalence estimates of PD worldwide. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, et al. Projected number of people with P.D  in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 2007;68(5):384‐386

Existence d’un réparation géographique, par pays  (occidentaux / Chine / Afrique ) in ELBAZ 2007 et Rural+/Citadin ‐

Poids économique

7577€ en 2004 en EUEuropean Brain Council.Eur J Neurol 2005,12Si,1‐27

5827€ en 2000 CNAMDisparité locales de 5!Revue Médicale de  l’Assurance Maladie 2005, 36, N2,113‐122

Cout du parkinson

• The literature reviewed reports significant health care costs for patients with PD, ranging from € 5000 to € 10,000 per patient and year and in total Parkinson’s disease is thought to cost European Society Euros 11 billion

• Peter Lindgren (2004) Economic evidence in parkinson’s disease: a review, European Journal of Health Economics, Suppl, 1: S62 –S65

Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens 

• Nosographie historique

• Un problème de santé public 

• L’héritage : processus diagnostic actuel

• Les cribles:– Diagnostic positif,

– Diagnostic différentiel

– Diagnostic étiologique

Procédures diagnostiques

tremblement de repos, bradykinésie, rigidité

Syndrome parkinsonien clinique

Maladie de Parkinson           Syndromes parkinsoniens atypiques

Neurochirurgical, CO, toxiques, Vasculaire, Iatrogène… ?????

diagnostic syndromique

Diagnostic positif et différentiel

les critères étiologiques 

IRM ou TDM, Biologie, TSH

Causalité

Les 3 étapes du diagnostic: tamis de sélection et critères diagnostiques  

Recommandations diagnostiques 

quels sont les critères  diagnostiques de la MP et quels sont les examens nécessaires ? ANAES 2000 3 critères cliniques cardinaux : tremblement de repos, bradykinésie, rigiditéCritères complémentaires: l’asymétrie, l’absence de signe atypique, l’absence d’autre étiologie, et une réponse marquée àla L‐dopa.

L’examen  pathologique post‐mortem apporte la  preuve diagnostique . sur 100 cerveau 76 MPI , 6 PSP, 6  AD, 5 AMS, 3 vasculaire, 2 atrophie nigrique isolée,   1 Park post‐ encéphalitique, 1 sans anomalie .(UK)

24% des diagnostics de PD sont incorrects même si réalisés par des experts ((HUGHES et al, Neurology1992,42, 1142‐6)

Probabilités diagnostiques 

La probabilité d’avoir une MPI confirmée à l’examen pathologique en fonction des symptômes: 1. Le tremblement : 91 % si prédominant, 82 % si au second plan, associé à un autre signe,2. L’asymétrie des symptômes : 85 %.3. Le syndrome akinéto‐rigide : 82 % si associé, 57 % si prédominant.

La valeur prédictive positive (VPP) • 88 % (combinaison des 3 signes cardinaux),• 90 % (combinaison des 3 signes + début asymétrique + absence atypies)• La réponse clinique à la L‐dopa a une VPP de 78 % en cas d’efficacité marquée.

Le diagnostic de MPI peut être remis en cause à tout moment. Il est adapté à l’évolution.

La distinction entre la MPI et les autres SP peut être difficile, notamment au début de la maladie car, il n’existe aucun marqueur clinique ou para‐clinique permettant la certitude du vivant du  patient.

Diagnostic différentiel  

1 Diagnostic différentiel des symptômes et signes ,Tremblements non parkinsoniens, atteinte extrapyramidale atypique, hypertonies, akinésies, etc.

2 Diagnostic  des Syndromes parkinsoniens secondaires

vasculaire avec lésions vasculaires multiples( noyaux gris ), peu dopasensible car les lésions se situant en aval du système dopaminergique. plutôt symétrique avec marche à petits pas, un syndrome frontal et éléments pseudo‐bulbaires. état lacunaire à IRM, formes mixtes possibles 

Iatrogène ,neuroleptiques, cliniquement identique au MPI, plutôt   symétrique cependant, pas ou peu dopasensible, peut‐être révélateur d’un authentique PD jusqu’alors asymptomatique.

3  Maladie de Wilson, maladie familiale autosomique récessive , accumulation hépato‐basale de cuivre. Tout mouvement anormal involontaire ou syndrome parkinsonien chez un patient de moins de 40 ans impose sa recherche. Sans traitement, progression avec akinésie sévère, rigidité avec dystonie, dysarthrie, dysphagie, grabatisation et démence.

Diagnostic du parkinsonismeR.BNECKE J.Neurol 2002 S249III(6‐14)  

Syndromes parkinsoniens secondaires, Parkinson plus, Parkinsonisme

Pseudo parkinson tumoral, hydrocéphalie, Hématome sous‐dural, syringomesencéphalie, trauma crânien, Dépression sévère

Vasculaire Lacunes, infarctus localisés, syndrome des anticorps phospholipidiques,

Iatrogène  Neuroleptiques, réserpine, lithium, IMAO, Bloqueurs canaux calciques, cytosine arabinoside alpha‐méthyldopa

Toxiques et post‐toxiques, manganèse ,CO,  cyanide, organophosphorés, MPTP

Infectieux tuberculome du locus niger( 1893) Encéphalite léthargique (1920),encéphalite virale japonaise, neurosyphilis, SIDA, Creutzfeld‐Jacob

Maladies métaboliques Wilson, dégénérescence hépatocérébrale, hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie, déficit congénital en taurine, xanthomatose cérébrotendineuse

Maladies rares Huntington, ataxie spinocérebelleuse, Hallervorden‐Spatz, neuroacanthocytose, cérolipofuchsinose, encéphalopathies mitochondriales, gangliosidoses, Hémiatrophie‐hémiparkinson, Dystonie‐Parkinson type LUBAG et àdébut rapide

Les autres Syndromes parkinsoniens

La paralysie supranucléaire progressiveprévalence de 4,9/100.000 5 % des SP. 

diagnostic initial difficile, après 3 ans d’une évolution progressive, 

survie moyenne 6 ans. Formes familiales exceptionnelles.

Les atrophies multisystématiséesAtteintes  sporadiques d’évolution progressive et d’étiologie inconnue.

Les plus fréquents des SP atypiques  apparaissant dans la cinquantaine

survie moyenne 9,3 ans.

La distinction entre AMS et MPI est souvent difficile en début d’évolution.

La dégénérescence corticobasaleRare, 1 % des SP syndromes parkinsoniens,  apparaissant au cours soixantaine.

La démence à corps de Lewy diffusAssociation de troubles cognitifs fluctuants, d’hallucinations, d’un syndrome parkinsonien présentant une sensibilité particulière aux neuroleptiques, et de chutes répétées.

Tomographie par Emission de Positons

http://rst.gsfc.nasa.gov/Intro/Part2_26d.html

Procédures diagnostiques

Plaintes (symptômes) et signes d’examen

Syndrome

Maladie définie              complexe syndromique

Infection ,toxique, cancer, inflammation….

Tamis les critères sémiologiques dudiagnostic syndromique

Tamis les critères du 

Diagnostic positif et différentiel

Tamisles critères étiologiques 

Examens complémentaires

Causalité

Notes épistémologiques

• Sélectionner et trier les symptômes et signes pertinents

• Utiliser des critères cliniques (recommandations) de diagnostic pour réduire l’incertitude

• L’incertitude du diagnostic est levé par l’examen pathologique (98% cas)

• Quelle est ou sont les causes réelles?

Classification étiologiquedes causes des maladies

1 Infectieuse2 Toxique (iatrogène, intoxication, empoisonnement..)3 Traumatique (Accident, électrocution, agressions..)4 Métabolique , Endocrinienne5 Malformative, Génétique6 Inflammatoire , Auto‐immune, systémique7 Fonctionnelle (colopathies , céphalées, douleurs …)8 Psychologique ‐psychiatrique9 Néoplasique Tumeur, cancer

Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens 

• Nosographie historique

• Un problème de santé public 

• L’héritage : processus diagnostic actuel

• Les causes identifiées:– Syndromes rares 

– Formes étiologiques

– Parkinson Plus

Formes étiologiques de P.D.

Les facteurs d’environnement

Les agressions physiquesLes agressions biologiquesLes agressions chimiquesL’agression alimentaire

Formes étiologiques de P.D.

Les agressions physiques

Electrisation

Boxe 

Trauma crâniens

L’électrisation

Rares cas de syndromes parkinsoniens secondaires à

foudroiements (O'BRIEN 1995)

électrisations accidentelles (CAMBIER 1951). survenant entre trois semaines et un an après une électrisation grave. (EMC)

La démence des boxeurs

la boxe: facteur de risque reconnu.7 à 35 ans après le dernier combat, les boxeurs 

peuvent développer un syndrome extrapyramidal associé à des troubles cognitifs. Ce risque est fonction du nombre de combatsL’encéphalopathie pugilistique ( Betti OO, Ottino 

CA. Acta Neurol Latinoam. 1969;15(1):47‐51 )La résonance magnétique spectroscopique chez 

3 boxeurs : effondrement du marqueur N‐acétylaspartate  de la destruction neuronale dans le putamen et pallidum. (Davie CA et al  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 Jun;58(6):688‐91)

Traumatisme crânien

13 695 patients with a primary diagnosis of PD, Danish national hospital register 1986-2006, matched on age + sex to 5 controls 50% increase in prevalence of hospital contacts for head injury was seen before the first registration of PD in this population (odds ratio 1.5, 95% confidence interval 1.4 to 1.7).The observed association due almost entirely to injuries that occurred during the 3 months before the first record of PD (odds ratio 8.0, 5.6 to 11.6),No association was found between the two events when they occurred 10 or more years apart (1.1, 0.9 to 1.3).Consequence of the evolving movement disorder rather than its cause. 

Formes étiologiques de P.D.

Les agressions biologiques

Infections

Toxines biologiques

Piqures de guêpes

Agression macrobiologique• Au moins 3 cas dans la littérature dont un français.• Piqure de guêpe suivie 6 mois après d’une détérioration rapide avec 

apparition d’un syndrome akinéto‐rigide., non réactif au traitement antiparkinsonien. 

• IRM destruction marquée des noyaux de la Base et notamment nécrose pallido‐striatale.

• Parkinsonism after a wasp sting. Leopold NA, Bara‐Jimenez W, Hallett M. Mov Disord. 1999;14:122‐7

Agressions microbiologiques

Agressions microbiologiques (MP F.TISON 1998, H.PETIT 1995) 

• Parkinson post‐encéphalitique , immédiat ou retardé, transitoires ou non, secondaire à des abcès ou infections

• Encéphalite léthargique de Cruchet‐Von Economo• Virus : encéphalite japonaise B,  oreillons, rougeole, cocksackie, SIDA, 

PESS, poxvirus, encéphalite équine• Bactéries et mycoplasmes, borrélia, syphilis, Whipple, listéria• Parasitoses: cysticercose, toxoplasmose, cryptococcose• Prion: Creutzfeld‐Jacob, 

Mécanismes: directs, inflammatoires, auto‐immunsLes preuves:

Le traitement (antimycotique)Le diagnostic pathologique autopsique, (granulomes de cryptococcose).

L’encéphalite léthargique 

Description par Cruchet 1929 et Von Economo 1931.Contexte: milliers de cas d’encéphalite concomitant de l’épidémie de grippe espagnole (1916 à 1935), 3 formes cliniques symptomatiques: somnolence avec ophtalmoplégie, hyperkinétique, akinétiqueCaractéristiques: au début, syndrome psychiatrique ou confusionnel, subfébrile puis survenue  de crises oculogyres pathognomoniques, fluctuation de la vigilance, atteintes neuro‐végétatives, akinéto‐rigidité, parfois tremblement de repos, dystonie et chorée, tics, myoclonies.LCR: hypercytose, hypergammaglobulinorachie oligoclonaleEvolution : 1/3 décès à la phase aigue, 1/3 guérison complète, 1/3 séquelles dont un syndrome parkinsonien qui pouvait apparaître dans un délai variable de quelques jours à plusieurs années (rarement + de 10 ans, voire 20 ans). 

Parkinson post‐encéphalitique est liée à une déplétion striatale en Dopamine.

• PET montre une altération du métabolisme du glucose et dopamine différent du MPI. Ghaemi J Neural Transm. 2000;107:1289‐95.

Quelle étiologie ? une énigme !

Relation avec la grippe espagnole (1916 à 1927) hypothèse de Ravenholt und Foege 1982 

Prévalence maximale au cours de l’épidémie de grippe espagnole

Chute drastique du nombre de cas d’encéphalite léthargique  et de Parkinson post‐encéphalitique après 1935,

Non envisagée par Von Economo

Association à une pharyngite inaugural,

Cas récent avec anticorps IgA antigrippe positive (sup 1/160ème) . Ghaemi J Neural Transm. 2000;107:1289‐95.

Contre:  McCall, J Neurovirol. 2008 May;14:177‐85

Pas d’ARN‐grippal dans les tissus de cas autopsiques archivés  (étude rétrospective donc limitation expérimentale)

Hypothèse d’une maladie inflammatoire auto‐immune   Dale et  Church et al Brain. 2004;127:2‐3.  Dale et al,Mov Disord. 2007,22:2281‐4   Cas  sporadiques récents 

Parkinson et encéphalite japonaise

IRM T2, hypersignal dans la substance nigrée d’un patient présentant une encéphalite japonaise  (flèches) 

5 cas d’atteinte du Locus Niger au cours d’une encéphalite japonaise Manifestations Parkinsonienne (rigidité, 

amimie, bradykinésie, tremblements et instabilité posturale) apparues à la marche.3 récupération intégrale en l’espace d’un an 

récupération partielle chez 2 patients après disparition des altération de la conscience.Réactivité partielle aux traitements anti 

parkinsonien.

Pradhan et al, Neurology  1999,53, 1781‐1786

Formes étiologiques de P.D.

Les agressions chimiques

Médicaments

Toxiques, CO, manganèse, organophosphorés, Trichloréthylène, 

MPTP, 

Syndromes parkinsoniens iatrogènes

5 à 10%! Les neuroleptiques  

définis par cet effet 1/3 patients présentent cet effet, disparaît après arrêt en 3mois habituellement

Neuroleptiques cachés

Les anticalciques SIBELIUM,1/3 des patients ont encore des signes 1 an après arrêt des traitements!

D’après Montastruc et al 1994

Les Parkinsons toxiques

gaz volatils CO, CO2, CS2(disulfure de carbone)

cyanure, méthanol, disulfirame, qui induisent une anoxie pallidale majeure

certains solvants, n‐hexanes, Hydrocarbures

ingestion de cyanure de potassium

Ethylène oxyde

Manganèse

MPTP (Méthyl‐Phényl‐Tétrahydro‐Pyridine) 

……

Parkinson et intoxication au CO

• Séquelles neuropsychiatriques post‐intoxication jusqu’à10% cas!

• Forme aigue avec signes neurologiques d’emblés (coma) ou dans un second temps (Syndrome parkinsonien tardif après 4 ans RINGEL+KLAWANS 1972) Deux formes cliniques:

Atteinte neurologique diffuse et sévère Syndrome parkinsonien quasi pur, plus rare, apparaissant habituellement après 3 semaine 

Nécrose pallidale bilatérale à l’IRM avec hypodensité au TDM,  voire leucoaraïose 

Syndrome Parkinsonien secondaire à une intoxication au CO

• Aiguë massive chez un homme de 40 ans, après 4 semaine• Subaiguë, avec troubles de la conscience répétés, survenu 

avec un délais de 4 ans,• La cause : un espace clos mal ventilé, un chauffage déréglé, 

l’utilisation d’un moteur à gaz polluant.FELDMAN R.Occupational and environmental Neurotoxicologie 1999 Lippincott

L’intoxication oxycarbonée est la première cause d’accident domestique mortel en France. En 1998, elle a provoqué 214 décès et plus de 4 000 hospitalisations en France (LCPP 1999).

Intoxication familialechronique au CO

Famille de trois personnes, mère 44 ans, père 42 ans, une fille de 20 ans enceinte Diverses plaintes: céphalées, fatigue, dyspnées, sensation de planer majorées quand la mère est dans la cuisine ébriété, instabilité, irritabilité, difficulté de concentration au travail, insomnies, impression d’être drogué.  La jeune fille a présenté une perte de connaissance au volant de sa voiture.Cause : un dysfonctionnement du réglage et des brûleurs (la moitié hors d’usage) d’une cuisinière au gaz propane. Le CO est formé lors des combustions incomplètes.Dix mois après des troubles neuropsychologiques persistent chez les adultes, mémoire organisation visuo‐spatiale, maniement des chiffres.A trois ans, l’enfant qui a subi une intoxication chronique durant la gestation, présente toujours des troubles de la parole. FELDMAN R.Occupational and environmental Neurotoxicologie 1999 Lippincott

Le CO est un gaz très dangereux, non détectable par l’homme.Les premiers symptômes de l’intoxication sont les seuls signaux d’alarme

Parkinson et manganèse

• Classiquement, association d’un Parkinson, dystonie, trouble de la marche (marche de coq) et psychiatrique (folie manganique, compulsivité et état maniaque), sensibilité à la Dopa

• Atteinte neurologique parfois plus diffuse

• Exposition professionnelle (mineur, fondeurs, soudeurs) ou accidentelle (eau polluée)

• Diagnostic biologique, sérum, urines, fèces, cheveux et poils

• Hypersignal T1 dans les noyaux gris en IRM. Intégrité du striatum en PET a la F‐Dopa.

Cas canadiens F.DELISLE

42, mineur de fer en Gaspésie, présentant un tremblement de repos à la télévision noté par sa femme et depuis 6 mois par lui‐même en mettant ses bottes.

A l'examen bradykinésie symétrique, tremblement de repos bilatéral, roue dentée. 

Confirmation par dosage, IRM douteuse.La perceuse est faite en alliage de manganèse, il ne porte 

jamais de masque.

Homme de 45 ans, présentant un tremblement des mainsExamen tremblement mixte symétrique, bradykinésie et 

roue dentée légère.Vit en Gaspésie (prélèvement famille et milieu local) négatif 

travaille à Montréal, comme monteur de lignes en fait soudeur dans les télécoms (exclusion du risque Pro)!

Manganisme canadien F.DELISLE

Manganisme a plusieurs causes: exposition excessive,élimination réduite, augmentation de la charge par des maladies hépatiques absorption accrue, favorisée par la carence en fer susceptibilité, l'alcoolisme augmente la toxicité.

ExposologieInorganique : inhalation de poussière, fumées de véhicules, extraction et traitements des minéraux, Organique : fertilisants, piles , céramiques, vernis, suppléments alimentaires, phytosanitaires.

Atteinte pathologique d'abord Globus pallidum puis Striatum et  Substance nigrée. Le système nigrostrié est relativement épargné.

Pas de traitement; eviction,le taux sérique se normalise après quelques mois. L'évolution est mal connue, stabilisation mais aussi progression!

Histoire du MPTP

• 1Méthyl‐4phényl‐1,2,3,6,tétrahydro‐pyridine est un composéindésirable survenant dans la synthèse de Mépéridine drogue héroïne‐like . 

• Chez des patients des patients toxicomanes jeunes qui se sont injectés cette héroïne frelatée ( en IV, Langston (1983) a constaté la survenue d’un Syndrome parkinsonien très rapide.

• MPTP entraine la destruction sélective des fibres dopaminergiques nigro‐striées ( mais aussi d’autres population neuronales) sans apparition de corps de Lewy

• MPTP a été le premier modèle expérimental humain, utilisémaintenant chez l’animal ( rongeurs et primates), mais ne produisant pas TOUS les signes de la maladie de parkinson.

• Cette découverte  est un argument majeur pour l’origine toxique du Parkinson et a donc relancer le débat .

Métabolisme du MPTP

1) MPTP est métabolisé en MPDP+ dans la cellule gliale (via MAO‐B) puis oxydé en MPP

2) MPP Méthyl‐Phényl‐Pyridinium métabolite actif, à haute affinité pour le  transporteur de la Dopamine, pénètre activement dans le neurone dopaminergique.

3) MPP est concentré dans la mitochondrie, agit sur la chaine respiratoire, produit in fine des radicaux libres et un stress oxydatif.

Oxydoréduction et mort cellulaire  Nature Reviews Neuroscience 4; 365‐375 (2003); doi:10.1038/nrn1100TARGETING PROGRAMMED CELL DEATH IN NEURODEGENERATIVE DISEASES

DN, dominant‐negative; JBD, JNK‐binding domain; KO, knockout; rAAV, adeno‐associated virus vector delivery; tBid, truncated bid; Tg, transgenic, XIAP; X‐chromosome‐linked inhibitor of apoptosis. En rouge les sites de blocage possibles. 

MPP inhibe le complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale, modifie les flux des électrons  produit des radicaux libres (ROS Réactive Oxygen  Species),

agit sur les vésicules de DA en libérant le DA dans le cytosol , d’oùune oxydation en DA‐OH (ROS).Ce stress oxydatif agit sur la 

cellule et le DNA.ROS et DNA altéré conduisent à

la libération de cytochrome C par la mitochondrieactivation de la voie Caspase et  

mort cellulaire

Intoxication aigue réversibleaux organophosphorés

1. F.31 ans , ingestion suicidaire dimethoate, Parkinson à J+3, score HY5 disparition des signes après 8 mois.

2. F 79 ans fumigation pesticides à domicile J+2, S.P score HY43. F64ans spray dans la cuisine et salle de bains 2x/jours durant 10 

jours  J+2 signes, score Hoehn et Yard 5 à l’hôpital amélioration en 2 jours, récidive lors réexposition au domicile et à des vêtements   avec régression

4. F  45 ans sœur de F64 visite au domicile, signes à J+2 score HY25. F 38 ans, fille de F 64 apparition même signe au domicile maternel 

à J+3• Exposition à des cocktails (malathion, chlorpyriphos, lindane, 

carbamate propoxur, bromadiolone)

Bhatt et al Neurology 1999, 52(7); 1467‐71

Intoxications et Parkinson

Selon BHATT et al, Neurology 1999,52,1467‐71

Trichloréthylène

• Le trichloréthylène est un solvant utilisé larga manu dans l’industrie; c’est un contaminant environnemental banal (eau de boisson, sols, eau de surface). 

• Cas index  menant à découverte d’un cluster de PD dans une entreprise. Un questionnaire est alors adressé aux 134 ouvriers qui ont été exposées. 30 cas sont retenus : 3 patients avec PD typique proches de la source de TCE (inhalation chronique + contact cutané) 27 collègues travaillant  (soumis àinhalation chronique) avec symptômes parkinsoniens (bradykinésie).

• La relation de cause à effet est difficile à affirmer à l'issue de cette étude.

• Données expérimentales cher la Souris, TCE per os. Après 6 semaines, les analyses histochimiques ont montré une altération spécifique du complexe 1 mitochondriale dans le mésencéphale avec une dégénérescence des fibres nigrostriatales et perte des neurones dopaminergiques.

• Cas cliniques publiés, GUEHL (1999) ( Femme 47 ans exposée 7 ans) et KOCHEN (2003) ( 3 cas).

• Trichloroethylene: Parkinsonism and complex 1 mitochondrial neurotoxicity D.M. GASH et al. Ann Neurol 2008 ;63 :184‐192

Formes étiologiques de P.D.

L’agression alimentaireGuadeloupe

Guam

L’agression alimentaire: GuadeloupeLa consommation du fruit du corossolier  en jus et sorbet est courante. Les feuilles 

infusées (tisanes) ou ajoutées au bain des nourrissons sont utilisées en médecine traditionnelle (voire sorcellerie) pour leurs propriétés (purgatives, sédatives, aphrodisiaques).

D’autres espèces appartenant au même genre botanique(pomme‐cannelle, cachiman), ou contenant des roténoïdes sont aussi utilisées et suspectées.

Feuilles et fruits des annonacées contiennent à la fois des Benzyl‐tétra‐hydro‐isoquinolines (Be‐TIQ) (concentration inférieure à 0.5%) et des acétogénines dont la responsabilité neurotoxique est suspectée, en raison de leur effets inhibiteurs (complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale, recapture de la dopamine). 

Annona muritaca (famille des Annonaceae ) corossolier épineux ou corossolier

L’agression alimentaire: Guadeloupe

Plus de 300 patients en Guadeloupe examinés à partir de septembre 1996 par Dr D.CAPPAROS‐LEFEBVRE et A.LANNUZELAtteinte symétrique de la rigidité et bradykinésie, instabilité posturale non réponse à la LDOPA, démence et paralysie pseudo‐bulbaire après 2‐5 ans d ’évolution. Accumulation de protéine TAU en sous‐corticale et pertes neuronales  (Striatum, noyaux sous‐thalamique et pontique, cortex frontal) avec gliose.Caractéristiques proche de la PSP dans 30% cas et dans 50% cas inclassables, proche du Syndrome de GUAM, avec association corps de Lewy et dépôts de Tau

Annie LANNUZEL Abstract Neurologie 31, 4‐5, 2003

L’agression alimentaire: Guam

• La maladie de l’ile de Guam découverte par médecins japonais et US au cours et après 2 guerre mondiale: 2 affections distinctes

Complexe PD+démence (Bodig) 30% cas avec ophtalmoplégie (STEELE), description par OKAYA (1936) puis HIRANO (1961) en diminution.

Syndrome SLA (Lytico) a presque complètement disparu

• Observée à Guam et Rota uniquement dans la population indigène CHAMORROS avec une forte prévalence: village UMATAC, situé au Sud de l’ile, qui est le plus touché (164 cas de 1933 à 1966)/1500 habitants. 

• Rares cas au Japon ( Péninsule de Kii) et en Nouvelle‐Guinée

L’agression alimentaire: Guam

Hypothèse génétique

• Elle épargne les Chamorros nés et vivant loin de GUAM

• Un cas familial au Japon avec neurofibrilles et sans mutation Tau M.KONAGAYA J.Neurol 2003 

Hypothèses environnementales

• Séquelles à Encéphalite équine occidentale  (KURLAND 1953)

• La consommation de farine de graines de cycade (Cycas circinnalis)  consommée en galettes à Guam a été évoqué pour expliquer une maladie associant Parkinson, démence et SLA (KURLAND 1960).

• Cette farine contient 2 toxiques , la L‐BMAA L‐Béta‐Méthyl‐Amino‐Alanine (thermolabile) et la cycasine (éliminée par la préparation des galettes) (P.SPENCER 1987 Science + Lancet) 

• Une large enquête épidémiologique a infirmé cette hypothèse et a démontré que la maladie de Guam était liée au mode de vie (viandes fumées, poissons crus) STEELE 1990 

Les cycadéesCycas circinnalis

Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens 

• Nosographie historique• Un problème de santé public • L’héritage : processus diagnostic actuel• Les causes identifiées• La maladie de Parkinson idiopathique:

– Environnement versus Gène– Pesticides et phytosanitaires– Causes et conséquences politiques– La compexité des causes qui interagissent

L’approche par pathologiePourquoi la maladie ?

Les évidences traumatiques

Les maladies génétiques

Environnement/génétiqueFormes familiales et sporadiques

100

0

30

70

25

75

15

85

15

85

0

100

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CASES

HD AD PD ALS MS IntoxDISEASES

Familial Sporadic

Des facteurs de risques

Facteurs de risques prouvésExposition aux pesticidesExposition aux métaux (Cu, Mg, Hg) 

rôle du fer..

Facteurs de risques non prouvésdéfinitivement  Trauma crâniens, solvants…

Facteurs protecteurs

ou 

biais épidémiologiques ?

Café, tabac 

Facteurs génétiques

Identification de 8 gènes responsables 

mutés

Gènes de susceptibilité

Selon A.ELBAZ  (PARIS)

Des facteurs de risques et causalitéConsensus réseau US Santé Environnement et Parkinson 26‐28 Juin 2007 Env. Health. PersClassement des mécanismes et facteurs impliqués dans la PD selon des niveaux de preuve pertinent (critères de causalité épidémiologiques, toxicologiques et neurobiologiques)

1 Connaissances démontrées : maladie complexe à mécanismes multiples liée à des déterminants multiples, s’accroit avec l’âge, les mutations habituellement ne suffisent pas pour induire la maladie, la pénétrance incomplète suggère un rôle pour les facteurs d’environnement. Induction du PD par le MPTP2 Preuves suffisantes: association positive, Risque M>F,  Risque fumeurs< non fumeurs, Risque buveurs M de café<non 3 Preuves limitées et sans compréhension de causalité:Diminution du risque , quand activité physique, acide urique élevé, anti‐inflammatoires non‐stéroïdiens, Augmentation: consommation laitage chez les hommes, agriculteurs et fermiers, , exposition aux pesticides, antécédents TC, susceptibilité génétique4 Non possibilité d’affirmer une association

Diminution, consommation AG polyinsaturés (PUFA), hypercholestérolémie, consommation urate, statines, traitements post ménopause par œstrogènes,

Augmentation, BMI élevé, exposition aux PCB chez la femme, à certains pesticides spécifiques et métaux lourds, niveau scolaire plus élevé,5 Pas d’association probable, travail en  fonderie6 pas de consensus, , consommation Vit E, C et carotènes , AG, Eau des puits, race, habitat rural

Ce qu’apporte la génétique

Etudes des jumeauxGènes de susceptibilités versus gènes étiologiquesidentifier les protéines en cause et les mécanismesLe polymorphisme génétique

Etudes de jumeaux

Les études de jumeaux  permettent d’évaluer la concordance de la maladie: présence de la même affection chez les 2 jumeaux MZ (génome commun) et DZ ( 50% génome même environnement in utéro). Damier Neuro‐psy 1997

Etude clinique de WARD CD et al Neurol. 1983, 33; 815‐24: Concordance  de 2 à 12% et pas de différence MZ et DZEtude PET‐scan de BURN DJ et al Neurol. 1992, 42; 1894‐1900 :Concordance plus élevéeCohorte Suédoise des jumeaux WIRDEFELDT K et al Neurol 2004, 63, 305‐11: (population‐based cross‐sectional twin studies) : 14000 paires de plus de 50 ans, 2 paires sur 764 PD ou suspects!Incidence chez jumeaux TANNER et al JAMA 1999,281; 341‐6 pas de différence MZ et DZ et PICCINI P et al Ann Neurol 1999, 45; 577‐82 TANNER 2007 AAN Cohorte de 19842 jumeaux NAS/NRC vétérants  La concordance avant 50 ans est plus importante, surtout pour MZ/DZ , après 50 ans, rôle déterminant de l’Environnement

Peu ou pas concordance, donc une large place à l’Environnement

Génétique du parkinson

Formes familiales estimées à 10% (DUVOISIN 1986)  et  à 15% (GOWERS)

Les mutations causales sont de pénétrance variables.

Le gène de la parkine, près d’une centaine de mutations différente identifiée, 50 % des formes autosomiques récessives, un début de la maladie avant 40 ans,

Les gènes de PINK1 (PTEN‐induced putative kinase) et de DJ‐1 sont beaucoup moins fréquemment mutés.

Les mutations des gènes SNCA (a‐synucléine) et UCHL1 (ubiquitin carboxy‐terminal hydrolase L1) n’expliquent que 2 % des formes autosomiques dominantes. 

La seule mutation, G2019S du gène LRRK2 (leucine‐rich repeat kinase 2) qui code pour la dardarine, explique à elle seule une proportion importante des formes autosomiques dominantes. Elle a aussi été mise en évidence dans des formes communes idiopathiques et dans certains sous‐groupes de patients PD. 

Brice A. Genetics of Parkinson’s disease : LRRK2 on the rise. Brain 2005 ; 128 : 2760‐2.

Gene/locus Location Inheritance Onset Distinctive clinical featuresLewy bodies

parkin=PARK2 6q25 AR Early‐juvenile Frequent dyskinesia/dystonia No*

Slow progression

DJ‐1=PRRK7 1p36 AR Early Focal dystonia –

Slow progression

Psychiatric symptoms

PINK1=PARK6 1p35–36 AR Early Slow progression –

PARK9 1p36 AR Juvenile Spasticity –

Dementia

Supranuclear ophthalmoparesis

‐synuclein=PARK1 4q421 AD Late Lower prevalence tremor Yes

More rapid progression

UCH‐L1=PARK5 4p14 AD Late None –

NR4A2 2q22–23 AD Late None –

PARK3 2p13 AD Late Dementia in some patients Yes

Triplication of ‐synuclein=PARK4

4p14–16.3 AD Late Postural tremor in some relatives Yes

Autonomic dysfunction

Dementia

Weight loss early in disease

PARK8 12p11.2–q13 AD Late None No

PARK10 1p32 Late None –

1997 Identification du premier gène SNCA(codant pour l’a‐Synucléine)  responsable de PD familiale

Génétique du parkinson

2009

Lack of replication of thirteen single‐nucleotide polymorphisms implicated in Parkinson’s disease: a large‐scale international study  Alexis ELBAZ et al Lancet.com online September 27, 2006   

Genome‐wide screening for genetic associations is a promising approach for identification of the genetic determinants of common complex diseases.

Our results do not lend support to the finding that the 13 SNPs reported in the original genome‐wide association study are genetic susceptibility factors for Parkinson’s disease.

Polymorphisme génétique 

Polymorphisme, Exposition et âge de début

Parkin polymorphisms and environmental exposure: decrease in age at onset of Parkinson's disease. Ghione et al  Neurotoxicology. 2007 May;28(3):698‐701

We tested the hypothesis that parkin polymorphisms (SNPs) and environmental exposure (EE) interact to reduce the age of onset of idiopathic Parkinson disease (PD). The association of parkin polymorphisms and environmental exposure has a strong effect in lowering the age of onset of PD.

Vulnérabilité

• Détoxification hépatique

• Le double hit

• Epigénétique

Détoxification hépatique

Le système de détoxification endogène est dépendant du cytochrome P450. Celui‐ci a un polymorphisme génétique connu ( gènes CYP2D6, CPY2E1,CYP2B6 et CYP1A1)

Les individus génétiquement programmés et âgés pourraient avoir un système de détoxification hépatique moins efficace (métaboliseurs lents),connu pour les médicaments, l’alcoolsuspecté pour les toxines exogènes,

suggéré pour les composés N‐hexane (présents dans les dérivées de la pétrochimie)démontré pour la Débrisoquinine chez les patients PD,Démontré pour les pesticides: l’OR est de 1,5 (95% CI=1.2‐2.0) pour les patients  CYP2D6 (méta‐analyse). Les patients CYP2D6 métaboliseurs lents ont un risque X2 de PD quand exposé aux pesticides. (ELBAZ)  

Détoxification 

• Les polymorphismes du gène GSTP1, qui code pour une enzyme détoxifiante, pourraient augmenter le risque de maladie de Parkinson (MP) après expositions, in utero, aux pesticides.

• Sept SNP (single‐nucleotide polymorphism) ont été génotypés et évalués pour diverses associations. Trois SNP étaient associés àl'âge de début de la MP dans le groupe des hommes exposés aux herbicides.

• L'un des haplotypes était associé à un début plus précoce de 8 ans chez les patients exposés aux herbicides et un début plus tardif de 2.8 ans chez les patients non exposés.

• L'exposition aux herbicides modifie l'association de l'haplotype GSTP1 à l'âge de début de la maladie de Parkinson : l'étude GenePD

• (Neurology 2006 ; 67 : 2206‐2210, JB. Wilk)

Vie périnatale

L’hypothèse d’un stock de neurones nigrostriés dopaminergiques  réduit à la naissance,  suite à des agressions in utéro ,a été envisagésecondaire à1 Infections intra‐utérines sont exclues.2 Expositions toxiques : hypothèse du modèle à 2 étapes (two‐hit 

model): sensibilisation avec majoration de la vulnérabilité périnatale  avec , lors d’une réexposition à l’âge adulte , le démasquage de la toxicitéCory‐Slechta DA et al Environ Heath Perspect. 2005; 113, 1263‐70Logroscino G Environ Heath Perspect. 2005; 113, 1234‐8

Neurodéveloppement et Epigénétique

A general model of how intergenerational, genetic and environmental, and prenatal and postnatal factors interact to create a pathway to altered disease risk in adulthood. If the prenatal and postnatal environments match, the physiological settings achieved through the processes of developmental plasticity will leave the organism well prepared for the postnatal environment. Conversely, a mismatch between the prenatal and postnatal environment may be pathogenic

www.sciencemag.org SCIENCE VOL 305 17 SEPTEMBER 2004 Living with the Past: Evolution, Development, and Patterns of DiseasePeter D. Gluckman1* and Mark A. Hanson2

Pesticides et aliments ? 

BOUCHARD 20.09.2007 Le Point 1827 

PD et pesticides

Le problème de l’évaluation  rétrospective de l’exposition:  les matrices d’exposition  professionnelles et questionnaires.

Il existe une association entre l’exposition  professionnelle aux pesticides et la survenue de PD; le risque attribuable  varie en fonction des régions et états selon les schéma d’exposition. 

Selon ELBAZ,1 Des preuves  expérimentales de la neurotoxicité de certains phytosanitaires existent : Roténone, organophosphates, organochlorés, dithiocarbamates, paraquat. 2 La barrière hémo‐méningée pourrait être perturbée  (facilitation de transport des xénobiotiques en intra cérébral)3 Plusieurs pesticides agissent sur les enzymes et transport des xénobiotiques4 D’autres substances pourraient interagir avec les pesticides dans le monde rural (inhibiteurs naturels du protéasome)

PD et pesticides

L'étude cas‐témoin Terre, menée entre 1999 et 2001 par la MSA et l'unité 708 de l'Inserm, a trouvé un risque de faire une maladie de Parkinson multiplié par 1,9 chez les personnes exposées pendant plus de quinze ans aux pesticides. C'est un sur‐risque comparable à celui de faire un cancer du poumon pour un fumeur passif.ELBAZ,

Pesticides utilisés

• Maneb également appelé éthylène bis (dithiocarbamate) de manganèse. 

• Paraquat parmi les 12 pesticides les plus toxiques avec le DDT. Interdit en Autriche, au Danemark, en Finlande, au Koweit, en Slovénie et en Suède, il est commercialisésous le nom de Gramoxone

MPI: le rôle des pesticides

• Une association entre MP le métier d’agriculteur , l’habitat rural, la consommation d’eau de puits et/ou l’exposition aux pesticides a été prouvée.( études cas/témoins) A.ELBAZ

• L’usage des pesticides domestiques a été moins étudiésans résultants probants.

• La France est un des premiers utilisateur de phytosanitaires au monde 110 000T/an     0’Malley Lancet 1997,349:1161‐6 FAO

Maladie de Parkinson « peut être reconnue comme d’origine 

professionnelle »

M.V. ancien ouvrier agricole, ayant travaillé toute sa vie en milieu agricole, âgé d'une cinquantaine d'années, présente depuis 1997 une MP. 

En 2002 il sollicite Me Bertrand Couderc à Bourges.

M. VG saisit la MSA du Cher le 20.05.2003 « le comité régional de reconnaissances des maladies professionnelles à Orléans qui a refusé la demande», raconte son avocat. Contestation

Saisine du TASS 10.11.2004. 01.07.2005, le TASS demande l'arbitrage au CRRMP de Clermont‐Ferrand, qui répond favorablement 09.12.2005 « une relation de cause à effet directe et essentielle entre la pathologie présentée et le cursus laboris de M.V.G »

12.05.2006 Jugement du TASS qui confirme. La Mutualité Sociale Agricole ne fait pas appel.

l'exposition aux pesticides augmentait le risque de Parkinson de 70%. 5% des personnes exposées aux pesticides risqueraient d'avoir un Parkinson, contre 3% pour la population générale. (A.Ascherio Harvard Annals of Neurology). 

Martine Perez 27 septembre 2006 www.lefigaro.fr/sciences

J t d 12 05 2005

Maladie de Parkinson

La MSA a mis en place des études épidémiologiques des risques des phytosanitaires

Maladie de Parkinson,des fortes aux faibles doses chroniques ?

• Y‐a‐t‐il un effet seuil?• Les doses sont‐elles 

cumulatives et comment?• Quelle est la part de la 

susceptibilité et du polymorphisme génétique des processus de détoxification?

• Y‐a‐t‐il une fenêtre de susceptibilité péri‐fœtale? P. GRANDJEAN et P. LANDRIGAN

Parkinson et résidus de pesticides

«Monitoring of pesticides residues in products of plant origin inthe EU..2004 » SEC (2006) 1416  part 1

CEC publication 25.10.2006

Parkinson et résidus de pesticides

Maximum Residue Levels

Parkinson et résidus de pesticides 

«La Roténone « Insecticide naturel »

DOSES D'EMPLOISI  Roténone 2,00 %TOXIQUE POUR LES POISSONS

NE TACHE PASDilution de ROTENONE homologué par le Ministère de l'Agriculture  N° 9200055

Sans classement toxicologiqueConforme au règlement CEE 2092/91 

Source : http://www.biogetal.com/ site anglophone au 11.2008«www/jardinierauvergne.free.fr dernière modification notée octobre 2003

Modèle expérimental et roténone

• Insecticide naturel produit par les fabales, lianes (derris) et des régions tropicales plantes asiatiques 

• Ichtyotoxique utilisé pour la pêche par les indiens d’Amazonie

• Inhibiteur connu du complexe I de la chaine respiratoire

• Des déficits moteurs faciles à déceler• Malgré l’aspect progressif, les dégénérescences doivent se produire dans un laps de temps réduit afin que la fenêtre thérapeutique ainsi créée soit facilement ciblée et abordable d’un point de vue clinique • Une perte graduelle des neurones DA• Une formation d’agrégats protéiques (similaire au corps de Lewy)

UN MODÈLE ANIMAL DE PARKINSON PARFAIT DEVRAIT AFFICHER:

Francesca CICCHETTI 

Francesca CICCHETTI 

Modèle expérimental et roténone

• Rationnel : utilisation d’un inhibiteur spécifique du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale, de haute affinité, (dans suite constat de l’effet du MPTP) pour créer un modèle in vivo de PD, plus proche du PD humain, c.à.d.,  reproduisant la dégénérescence progressive et sélective des neurones nigrostriés, la formation de corps de LEWY et produisant une atteinte systémique (des tissus périphériques et plaquettes) grâce à son caractère hydrophobe (passage transmembranaire)

• Le modèle MPTP chez le primate ne produit pas de LB. • La souris transgénique pour l’alpha‐synucléïne ne donne que des lésions 

dopaminergiques modestes.• La toxicité orale semble faible. D’où l’utilisation d’une perfusion veine jugulaire 

permanente chez les rats, à des doses inhibitrice partielle du complexe I, après titration (les fortes doses étaient cardiotoxiques).

Chronic systemic pesticide exposure  reproduces features of Parkinson’s disease  R.Betarbet, JT.Greenamyre et al.  Nature Neuroscience 2000,3 (12) p1301‐6

Roténone et modèle de ParkinsonThe rotenone model of Parkinson's disease  Available online Trends in neurosciences volume 26, 7 July 2003, 345‐346

The Emory University study and its implications November 2000In an experiment conducted at Emory University in Atlanta, neurologists implanted osmotic pumps in 25 laboratory rats to continuously administer small doses of rotenone over a period of five weeks. The rotenone was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and polyethylene glycol (PEG). Twelve of the 25 rats developed symptoms of Parkinson’s disease, 

Tim Greenamyre. Betarbet, R. et al. Chronic systemic pesticideexposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience 3, 1301 ‐ 06 (2000)

Roténone et modèle de Parkinson 2007

Behavioural and neural deficits induced by rotenone in the pond snail Lymnaea stagnalis. A possible model for Parkinson's disease in an invertebrate. Eur J Neurosci. 2007 r;25(7):2123‐30Balaton Limnological Research Institute, Hungarian Academy of Sciences, 

The parkinsonian neurotoxin rotenone activates calpain and caspase‐3 leading to motoneuron degeneration in spinal cord of Lewis rats.Neuroscience. 2007Mar 14;Department of Neurosciences, Medical University of South Carolina,USA

Rotenone induces oxidative stress and dopaminergic neuron damage in organotypic substantia nigra cultures. Brain Res Mol Brain Res. 2005 Mar 24;134(1):109‐18.Center for Neurodégénératives Disease, Emory University, Atlanta, USA

Pub med 3794 publications concernant la roténone au 06.11.2008 

La Roténone « Insecticide naturel »

Rotenone Insecticide végétal« pulvérisation foliaire avec un insecticide biologique dont la molécule est d'origine végétale. Il est préparé par extraction d'un principe actif appelé rotenone, produite par plusieurs de plantes d'origine tropicale.Biodégradable, sans résidu , dégradée en composés inactifs sur l'environnement.agissant par CONTACT et INGESTION, paralysant le système nerveux des insectes et animaux invertébrés à sang froid. Il est non toxique pour les animaux à sang chaud.Cette toxicité SPÉCIFIQUE , une polyvalence d'action. L'odeur qui se dégage pendant le traitement est due en totalité aux ESSENCES VÉGÉTALES. »www/jardinierauvergne.free.fr dernière modification notée octobre 2003.Retraité en 2008

Roténone Ministère de l’agriculture

http//e‐phy.agriculture.gouv.fr/mata/7538htmRoténone Intrants: KB INSECTICIDE VEGETAL, POUDRE VILMORIN 80, ROTENOR 66           listes nominative de 20 produits autorisésSubstance Limite Maximale Résiduelle : RoténoneOrigine: JO Français Ref JO: ECOC9200085ADate texte:05/08/1992 Date JO: 22/09/1992 Ref  texte: AF920805 n° page: 13108Arrêté du 05 août 1992 relatif aux teneurs maximales en résidus de pesticides admissibles sur ou dans certains produits d'origine végétale modifié en dernier lieu par l'arrêté du 7 novembre 2006Société:OXADIS POUDRE VILMORIN 80Numéro d'autorisation: 7300134 Famille: Produits Phytopharmaceutiques (Revente) Formulation: POUDRE POUDRAGE Emploi autorisé dans les jardinsComposition de la spécialité: Roténone 1% Spécialité identique à: 9100617 AGRI 2003 POUDRAGE (Produit de référence)9200134 FISONS INSECTICIDE VEGETAL ORIGINES (Revente)

Mutualité sociale agricole

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• Aucune publication ne correspond à vos critèreshttp://www.msa.fr/front/id/msafr?recherche=rotenone

Avis EURéglementation des produits phytopharmaceutiques de l’l’Union européenneCette substance active est interdite à la suite de l'examen relatif à l'inscription à l’annexe I de la 

directive 91/414/CEE. La décision de la Commission européenne n°2008/317/CE du 10 avril 2008 demande à tous les États membres de retirer les autorisations des produits contenantde la roténone :

• à la commercialisation pour le 10 octobre 2008.,à l'utilisation pour le 10 octobre 2009. 

Par dérogation accordée par la Commission Européenne, la France bénéficie d'un délai supplémentaire pour des usages sur pommes, pêches, cerises, vigne et pommes de terre, en réservant l'emploi de la roténone aux utilisateurs professionnels munis d'un équipement de protection approprié. Le délai s'applique :

• à la commercialisation jusqu'au 30 avril 2011, à l'utilisation jusqu'au 31 octobre 2011. 

Par l'avis publié au Journal Officiel de la République Française du 21 août 2008, la date limite d'écoulement des stocks en France a en fait été fixée :

• à la distribution au 15 mai 2009, à l'utilisation au 10 octobre 2009. 

L'avis précise que, au cas où des alternatives en agriculture biologique ne seraient pas encore disponibles au 10 octobre 2008, certaines autorisations de mise sur le marché pourraient être maintenues au titre des usages essentiels jusqu’à homologation d’une solution alternative, et au plus tard jusqu’au 30 avril 2011. Les usages qui seront potentiellement maintenus sont les suivants (sous réserve des dispositions relatives aux LMR) : pomme, poire, cerise, pêche, vigne et pommes de terre; avec une dérogation limitée aux utilisateurs professionnels avec les équipements de protection appropriés.

Hypothèses étiologiques nouvelles

• Particules de l’air DEP

• Hélicobacter

• Prion

Inflammation et PD

Le rôle de l’inflammation est connu depuis TRETIAKOFF.Les encéphalites virales produisent un Syndrome PD, soit par une action intracellulaire ( repliement ou agrégation protéique) , soit directement via l’activation de la microglie ou des cellules T qui vont détruire les neurones.La destruction neuronale pourrait aussi être auto‐immune via la présentation de protéines anormales par le complexe MHC .Un mécanisme immun local, autoentretenu (la libération de neuromélanine activant la microglie), peut être envisagé et participéà l’extension de la dégénérescence (3ème hit)

Sulzer  D. Trends in neurosciences on line April 2007

Inflammation et PD 2

Since PM particles carry numerous biocontaminants that are capable of triggering free radical production and cytokine release, the possibility that PM may affect organs systems sensitive to oxidative stress must be considered.

The specific aim of this study was to determine whether diesel exhaust  particles (DEP), the particle component of exhaust from diesel engines, could induce activation and oxidative stress in microglia, which would subsequentlyresult in selective dopaminergic (DA) neurotoxicity

Recent reports have implicated that PM can cross the blood brain barrier and may be associated with neuropathology, but detailed pathology and associated mechanisms remain undefined. 

Microglial activation has been increasingly recognized to  contribute to the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD), where accumulating evidence implicates microglial‐derived oxidative stress in selective DA neurotoxicity.Sheba M.J. MohanKumara, , Arezoo Campbell, , Michelle Block,  and Bellina Veronesi, Particulate matter, oxidative stress and neurotoxicityNeuroToxicology  29, (3), May 2008, 479‐488 

Inflammation et DEP

Phagocytosis‐mediated DA neurotoxicity. DEP are phagocytized by microglia, which results in activation of NADPH oxidase (PHOX) and neurotoxic respiratory burst. DA neurons are particularly vulnerable to oxidative damage and may have an increasedsensitivity to ongoing phagocytosis from neighboring microglia compared with otherneuronal cell types.Nanometer size diesel exhaust particles are selectively toxic to dopaminergic neurons: the role of microglia, phagocytosis, and NADPH oxidase M. L. BLOCK et al  www.fasebj.org 

L’hypothèse hélicobacter pylori

• “We propose that IP is a systemic disorder resulting from a ubiquitous peripheral infection, and that only the tip of the iceberg comes to diagnosis.(…) There is pathological and clinical evidence for direct involvement of the gastrointestinal tract in IP. The candidacy of Helicobacter pylori infection as a trigger event ordriving infection is relatively high. We have found that eliminating infection in late parkinsonism with cachexia, a stage usually considered intractable, can result in a U‐turn.”

• Role of inflammation in gastrointestinal tract in aetiology and pathogenesis of idiopathic parkinsonism. Weller C, Oxlade N, Dobbs SM, Dobbs RJ, Charlett A, Bjarnason IT. FEMS Immunol Med Microbiol. 2005 May 1;44(2):129‐35.Link between Helicobacter pylori infection and idiopathic parkinsonism. Dobbs SM, Dobbs RJ, Weller C, Charlett A. Med Hypotheses. 2000 Aug;55(2):93‐8. 

Is Parkinson's disease a prion disorder?

From the Cover: Inclusion formation and neuronal cell death through neuron‐to‐neuron transmission of α‐synuclein Paula Desplats, He‐Jin Lee, Eun‐Jin Bae, Christina Patrick, Edward Rockenstein, Leslie Crews, Brian Spencer, Eliezer Masliah,and Seung‐Jae Lee

PNAS 2009 106:13010‐13015

Facteurs de protections ?

• Café

• Tabac

• Oméga 3

Facteur de protection? le café

Méta‐analyse  HERNAN (Ann Neurol 2002,52, 276‐84) OR de 0.7 (IC 95% 0.6 à 0.8) avec une relation dose‐effet dans les études cas‐témoins!

La consommation de caféine équivalente à 1  à 2 tasses/ jour montre une réduction du risque. ASCHERIO (Ann Neurol. 2001, 50:56‐63),PAGANINI‐HILL (Neuroepidemiology 2001,20:118‐124).

Le mécanisme n'est pas très clair; des résultats expérimentaux impliquent  l’inhibition les récepteurs A2A, la stimulation des récepteurs D2, le ralentissement de la dégénérescence des cellules dopaminergiques par la caféine.

Facteur de protection ? le tabac

Méta‐analyse  HERNAN (Ann Neurol 2002,52, 276‐84) OR de 0.6 (IC 95% 0.5 à 0.7) avec une relation dose‐effet dans les études cas‐témoins et de cohorte! 

Deux études (Hawaii + Harvard) semblent montrer que les fumeurs  seraient moins exposés au PD avec un risque plus faible selon la durée et la fréquence du tabagisme. MORENS (Neurology, Vol 45 (6), 1041‐1051) THACKER (Neurology, 2007, 68 (10), 764‐8)

Les raisons de cette corrélation sont débattues: biais ou réalité ?

LES ACIDES GRAS POLYINSATURÉS (PUFA)appelés Oméga 3 et 6

LES ACIDES GRAS POLYINSATURÉS (PUFA)appelés Oméga 3 et 6 

Acides gras essentiels

n-6 PUFA n-3 PUFA

Acide linoléique (LA) Acide linolénique (ALA))

Acide éicosapentaènoique (EPA)

Acide arachidonique (ARA)

Acide docosahexaènoique(DHA)

Les AG représentent plus de 10% (w/w) du cerveau

12-16% des AG du cerveau sont

Doivent être intégrés à la diète, ne peuvent être produits de novo

Conversion de ALA vers EPA ou DHA est très limitée

RÉPERCUSSIONS

La consommation n‐3 PUFA est très faible, en moyenne  216 mg par jour au Québec* alors que l’apport recommandé est d’environ 500 mg (OMS)

• La sous‐consommation de n‐3 PUFA semble être un facteur de risque de la maladie de Parkinson

• La modification des habitudes alimentaires ou la prise de suppléments de n‐3 PUFA pourraient combler cette carence et ainsi prévenir cette pathologie

une alimentation riche en acides gras insaturés pourrait avoir un effet protecteur vis àvis de la PD. RR de 0,68 pour les acides gras mono‐insaturés (intervalle de confiance IC 95%, 0,50‐0,94) et de 0,66 pour les acides gras polyinsaturés (IC 95%, 0,46‐0,96)Acides gras insaturés et risque de maladie de Parkinson : l'étude de Rotterdam (Neurology 2005 ; 64 : 2040‐2045, L.M.L. de Lau)

Typologie et enchainementdes causes des maladies

Typologie des causesDirectes, dans les cas de pathologies simples et monocausales.Initiales, dans les cas de pathologies ayants plusieurs causes successives.Principales, dans il y a plusieurs causes multiples et simultanées

Physiopathologie et pathogénie de la maladieDéterminisme simple : une cause donne une maladieSituation complexe : plusieurs causes s’enchainent et provoquent la maladieLes causes probabilistes : le facteur de risque est causal