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Méthodologie des essais cliniques
Pr D. DEPLANQUE Département de Pharmacologie médicale – U1171 Inserm, Centre d’Investigation Clinique - CIC 1403 Inserm, Fédération de Recherche Clinique, Université de Lille 2 et CHU de Lille.
Méthodologie des essais cliniques Le contexte
• Différentes approches en recherche clinique • Principales limites • Pourquoi mettre en œuvre des essais cliniques
Les principaux points à intégrer dans un protocole • Objectif de l’essai • Plan expérimental • Critères d’évaluation / de jugement • Sélection des patients • Choix du comparateur • Calcul du nombre de sujets et plan d’analyse
Les recommandations internationales
Description de cas
Série de cas
Études écologiques
Épidémiologie descriptive
Cohorte
Cas - Témoin
Non-expérimentales
Essai randomisé
Expérimentales
Approches analytiques
Différentes approches en Recherche clinique
Ces limites sont pour la plupart écartées lors d’un essai thérapeutique
Imprimé le 00/00/y 00:00
Types d’étude Principales limites Série de cas Pas de prise en considération des facteurs de confusion
Étude écologique Pas de prise en compte des différences géographiques, génomiques, environnementales, etc…
Étude longitudinale Pas de prise en compte de l’évolution séculaire de la maladie, de l’évolution de ses déterminants, de sa prise en charge, des modalités de prévention…
Étude cas-témoin Biais d’indication, Biais de mémorisation (les sujets atteints se souviennent plus facilement des traitements qu’ils ont pris…)
Étude de cohortes Biais d’indication (les patients reçoivent ou ne reçoivent pas le traitement étudié en fonction de la gravité de leur maladie…)
Principales limites des études d'observation dans le domaine du médicament
Intérêt des essais thérapeutiques ?
Évolution naturelle ?
Essais thérapeutiques • Preuve scientifique de l’efficacité clinique des traitements
• Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques – Adopter les traitements sur la base de faits avérés
– Valider (ou non) les raisonnements théoriques relatifs aux mécanismes d’action des médicaments
• Principes sur lesquels reposent les essais explicatifs – Comparaison = distinguer l’effet du traitement de l’évolution naturelle ou
de l’effet placebo
– Significativité = affirmer que la différence observée est réelle
– Causalité = imputabilité au traitement de la différence observée • Tirage au sort : permet d’assurer la comparabilité initiale
• Double insu : permet d’assurer le maintien de la comparabilité au cours de l’essai
Objectif de l’essai Un seul objectif principal +++
• Doit être médicalement intéressant, pertinent et susceptible de modifier la prise en charge thérapeutique
• Doit répondre à une question : réponse décisive ou nouvelle – Justification bibliographique – Avis d’experts
• Différents types d’objectifs : – Mécanisme d’action – Efficacité thérapeutique – Sécurité d’emploi...
• Objectifs secondaires exploratoires
Protocoles d’évaluation thérapeutique
Malade Médecin Type de l’essai Clarté des résultats
Randomisation A B
B A
Randomisé, contrôlé, le sujet est son propre témoin
A
B Randomisation
Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles
Randomisation
A
B
Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles
A
B Randomisation
Randomisé, contrôlé, sur des groupes parallèles
A
Ouvert, non comparatif
Critère de jugement principal Critère principal = doit être unique + + +
• Critère clinique = très significatif – Pertinent au regard de l’objectif principal
– Validé dans la pathologie étudiée et déjà utilisé dans d’autres essais
– Évaluation et interprétation facile pour les investigateurs
– Reproductible (inter- et intra-observateur…)
– Utilisé pour le calcul du nombre de sujets nécessaires
• Critère de substitution (critère intermédiaire particulier) – Objet d’un consensus et reproductible (critère intermédiaire validé)
– Critère facilement mesurable et prédictif de l’activité thérapeutique
– Évolution rapide sous traitement, sensible aux variations – Peut être mesuré de la même manière chez tous les patients
Impact des statines sur la stabilisation ou la réduction des plaques ? – REVERSAL : 502 patients coronariens, pravastatine 40 mg ou atorvastatine 80 mg, 18 mois – ASTEROID : 507 patients coronariens, rosuvastatine 40 mg, évaluation à 24 mois
Nissen SE. et al. JAMA 2006
Critère intermédiaire ou de substitution ?
Constitution des groupes
• La constitution des groupes ne doit dépendre : – ni du patient – ni de la maladie – ni du médecin – ni du médicament
• Méthode = Randomisation – Tirage au sort (mais pas avec une pièce…) – Seule méthode à même d’assurer la comparabilité initiale… – Techniques particulières pour s’assurer de la pertinence et de
l’équilibre des groupes et des centres (stratification, bloc…).
Kutoh and Ukai, Endocrine 2012
Sélection des patients • Critères de sélection clairement définis :
– Critères d’inclusion = définition du profil des malades • Démographiques : âge, sexe … • Nosographiques (formes cliniques particulières …), critères de gravité …
– Critères de non inclusion = sécurité et éviter les « interférences » • Démographiques (problèmes spécifiques : enfants, femmes enceintes …) • Pathologies ou traitements associés …
• Sélection de groupes homogènes = garantie de puissance – Patients malades mais « sains » par ailleurs – Critères psycho-sociaux = observance + + +
• Clause d’ambivalence : Le patient doit pouvoir recevoir les différents traitements de l’étude = Tous les centres investigateurs doivent être à même de les délivrer
Choix du comparateur
• Placebo ou traitement de « référence »
– Limitations éthiques et pratiques
– Parfois absence de traitement de référence...
• Quelle référence ?
• Choix d’un mauvais traitement de référence :
– Effet réel du nouveau traitement ?
– Résultats possiblement discutables + + +
Calcul du nombre de sujets nécessaires
Quelques principes : • Calcul basé sur le critère de jugement principal et la différence attendue • Test statistique = « pari » dont certains éléments sont fixés arbitrairement • Notion de puissance (conditionne de manière importante le calcul) • Impact du plan d’expérience et du type de critère
Δ
Puissance = F(Δ, N, DS, α )
N = F(Δ, puissance, DS, α )
Crucial pour différentes raisons : Éthiques, méthodologiques et statistiques, financières …
Plan d’analyse statistique • Le protocole doit comporter un SAP (Statistical Analysis Plan)
– Exigé par les Autorités Réglementaires (CPP et ANSM)
– Exigible (voir exigé) par de nombreuses revues scientifiques
(CONSORT : Consolidated Standards of Reporting Trials) • C’est aussi une nécessité méthodologique
– Indispensable de fixer les règles d’analyse AVANT sa réalisation
– Sinon biais ou « tentations » de mettre en avant le meilleur résultat…
• Structure du Plan d’Analyse Statistique – Analyse descriptive
– Analyse de l’objectif principal basé sur le critère principal
– Analyse de chaque objectif secondaire basé sur chaque critère secondaire
Aux cartes, on ne choisit pas le jeu en fonction de la main obtenue…
Tarot, Poker, Belote…
Analyse des résultats d’un essai • Analyse en ITT versus per protocole :
– Intention de traiter = Prise en compte de tous les patients randomisés : • Patients dont le traitement n’était pas bien suivi, Patients inclus à tort,
Patients ayant arrêté prématurément l’essai
• Défavorise nouveau traitement mais conservation comparabilité des groupes
– Per protocole = ne porte que sur les patients traités comme prévu • Risque de biais +++ • Analyse qui peut avoir son importance (études de non-infériorité…)
• Choix des seuils a priori
• Se méfier (voire éviter) les analyses en sous-groupes
• Anticiper les analyses intermédiaires +++
• Pertinence de l’effet et balance bénéfice / risque
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Randomisation
Traités
Témoins
Critère
Critère
Groupes comparables Maintien de la
comparabilité
Biais de sélection (différence dans pronostic initial)
Biais de réalisation (différence dans suivi et soins)
Biais d'évaluation (différence d’évaluation du critère jugement)
Biais d’attrition (différence concernant les sorties d’étude)
Randomisation Double aveugle
ITT
Consort statement : Flow Chart Assessed for eligibility (n= )
Excluded (n= ) ♦ Not meeting inclusion criteria (n= ) ♦ Declined to participate (n= ) ♦ Other reasons (n= )
Analysed (n= ) ♦ Excluded from analysis (give reasons) (n= )
Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= )
Allocated to intervention (n= ) ♦ Received allocated intervention (n= ) ♦ Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= )
Lost to follow-up (give reasons) (n= ) Discontinued intervention (give reasons) (n= )
Allocated to intervention (n= ) ♦ Received allocated intervention (n= ) ♦ Did not receive allocated intervention (give reasons) (n= )
Analysed (n= ) ♦ Excluded from analysis (give reasons) (n= )
Allocation
Analysis
Follow-Up
Randomized (n= )
Enrollment
Consort statement : Check-list Section/Topic Item
No Checklist item Reported on page No
1a Identification as a randomised trial in the title
1b Structured summary of trial design, methods, results, and conclusions (for specific guidance see CONSORT for abstracts)
2a Scientific background and explanation of rationale2b Specific objectives or hypotheses
3a Description of trial design (such as parallel, factorial) including allocation ratio3b Important changes to methods after trial commencement (such as eligibility criteria), with reasons4a Eligibility criteria for participants4b Settings and locations where the data were collected
Interventions 5 The interventions for each group with sufficient details to allow replication, including how and when they were actually administered
6a Completely defined pre-specified primary and secondary outcome measures, including how and when they were assessed
6b Any changes to trial outcomes after the trial commenced, with reasons7a How sample size was determined7b When applicable, explanation of any interim analyses and stopping guidelines
Randomisation:8a Method used to generate the random allocation sequence8b Type of randomisation; details of any restriction (such as blocking and block size)
Allocation concealment mechanism 9 Mechanism used to implement the random allocation sequence (such as sequentially numbered containers), describing any steps taken to conceal the sequence until interventions were assigned
Implementation 10 Who generated the random allocation sequence, who enrolled participants, and who assigned participants to interventions
11a If done, who was blinded after assignment to interventions (for example, participants, care providers, those assessing outcomes) and how
11b If relevant, description of the similarity of interventions12a Statistical methods used to compare groups for primary and secondary outcomes12b Methods for additional analyses, such as subgroup analyses and adjusted analyses
Sample size
Sequence generation
Blinding
Statistical methods
Methods
Trial design
Participants
Outcomes
Title and abstract
Introduction
Background and objectives
Consort statement : Check-list
*We strongly recommend reading this statement in conjunction with the CONSORT 2010 Explanation and Elaboration for important clarifications on all the items. If relevant, we also recommend reading CONSORT extensions for cluster randomised trials, non-inferiority and equivalence trials, non-pharmacological treatments, herbal interventions, and pragmatic trials. Additional extensions are forthcoming: for those and for up to date references relevant to this checklist, see www.consort-statement.org.
Section/Topic Item No Checklist item Reported on
page No
13a For each group, the numbers of participants who were randomly assigned, received intended treatment, and were analysed for the primary outcome
13b For each group, losses and exclusions after randomisation, together with reasons14a Dates defining the periods of recruitment and follow-up14b Why the trial ended or was stopped
Baseline data 15 A table showing baseline demographic and clinical characteristics for each group
Numbers analysed 16 For each group, number of participants (denominator) included in each analysis and whether the analysis was by original assigned groups
17a For each primary and secondary outcome, results for each group, and the estimated effect size and its precision (such as 95% confidence interval)
17b For binary outcomes, presentation of both absolute and relative effect sizes is recommended
Ancillary analyses 18 Results of any other analyses performed, including subgroup analyses and adjusted analyses, distinguishing pre-specified from exploratory
Harms 19 All important harms or unintended effects in each group (for specific guidance see CONSORT for harms)
Limitations 20 Trial limitations, addressing sources of potential bias, imprecision, and, if relevant, multiplicity of analysesGeneralisability 21 Generalisability (external validity, applicability) of the trial findings
Interpretation 22 Interpretation consistent with results, balancing benefits and harms, and considering other relevant evidence
Registration 23 Registration number and name of trial registryProtocol 24 Where the full trial protocol can be accessed, if availableFunding 25 Sources of funding and other support (such as supply of drugs), role of funders
Discussion
Other information
Results
Participant flow (a diagram is strongly recommended)
Recruitment
Outcomes and estimation