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1
Acculturation à la méthodologie
des essais cliniques
Les principales approches méthodologiques
Dr Hendy Abdoul
Unité de Recherche Clinique Paris Centre
Hôpital Cochin
2014-2015
DIU CDP
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2
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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3
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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Définition et Objectifs
Recherche en santé : ensemble des actions entreprises en vue d’améliorer et d’augmenter l’état des connaissances dans le domaine de la santé
=> répondre aux questions que se posent les patients ou les soignants :
• est-ce que je suis malade ?
• pourquoi suis-je malade ?
• c’est fréquent comme maladie ?
• c’est grave ?
• quel traitement dois-je prendre ?
• Comment dois-je le prendre ?
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5
Définition et Objectifs
Epidémiologie : étude de la répartition des états de santé
et de leurs déterminants
Utilise des méthodes permettant d’aboutir à des
conclusions valables en évitant les erreurs
systématiques (biais) et le facteur chance (groupe vs
individu)
Recherche clinique : recherche menée sur des patients
(Klinos = le lit)
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6
Exemple : observation simple vs étude
épidémiologique
Observation simple :
Ma tante a eu un cancer du sein mais pas ma voisine qui a
le même âge
Tante Voisine
Fume Ne fume pas
Pilule contraceptive Stérilet
Pas d’enfants 5 enfants
< 1 verre d’alcool /j > 1 verre d’alcool /j
Coca light Coca
Non obèse Obèse
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7
Etude épidémiologique :
Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de
1000 femmes sans cancer du sein
Cancer du sein Pas de cancer du sein
Fumeuse 35% 45%
Pilule contraceptive 60% 45%
Nullipare 20% 10%
> 1 verre d’alcool /j 40% 20%
Coca light 62% 58%
Obèse 18% 10%
Exemple : observation simple vs étude
épidémiologique
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8
Etude épidémiologique :
Comparaison de 1000 femmes avec cancer du sein et de
1000 femmes sans cancer du sein
tante Cancer du sein Pas de cancer du sein
Fumeur oui 35% 45%
Pilule contraceptive Oui 60% 45%
Nullipare Oui 20% 10%
> 1 verre d’alcool /j non 40% 20%
Coca light oui 62% 58%
Obèse non 18% 10%
Exemple : observation simple vs étude
épidémiologique
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Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles
– Etudes descriptives – Etudes analytiques
• Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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Classification selon méthodologie employée
ou étiologiques ou études quasi-
expérimentales
Essai contrôlé randomisé
OUI
Essai non randomisé
NON
Randomisation?
Etudes expérimentales
OUI
Etudes transversales
Etudes de cohortes
Etudes cas témoins
Etudes analytiques
OUI
Etudes descriptives
NON
Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?
Etudes observationnelles
NON
L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple
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Etudes descriptives
• Principe : mesurer la fréquence d’un phénomène (maladie, douleur, sonde urinaire mal positionnée, hématome post prélèvement…)
• Objectifs 1. Connaître l’ampleur d’un phénomène : prévalence, incidence
2. Surveiller l’apparition d’un phénomène (grippe, infection nosocomiale, résistance bactérienne)
3. Démarche d’amélioration de la qualité, d’évaluation des pratiques
4. Générer des hypothèses : fréquence différente du phénomène selon les situations ?
• Méthodes utilisées – étude transversale
– étude de cohorte (incidence)
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1) Connaître l’ampleur d’un phénomène
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1) Connaître l’ampleur d’un phénomène
VIH en 2006
Prévalence Incidence
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Mesures recueillies
• Etude transversale
Nombre de malades à un moment donné
Prévalence =
Nombre total de sujets au même moment
• Etude de cohorte (notion de suivi dans le temps)
Nombre de nouveaux cas pendant une période
Incidence =
Nombre total de sujets à risque au début de la période
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Lien prévalence - incidence
• Prévalence = Incidence * durée de la maladie
(Si l’incidence est faible )
• La prévalence peut augmenter si :
– Augmentation de l’incidence (plus de nouveaux malades)
– Augmentation de la durée de la maladie
• durée de survie plus longue, moins de décès
• guérison plus tardive
Malades
Nouveaux
cas
Décès ou
Guérison
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2) Surveiller l’apparition d’un phénomène
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2) Surveiller l’apparition d’un phénomène
Réseau sentinelle : surveillance de la grippe
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3) Amélioration de la qualité, évaluation
des pratiques
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3) Amélioration de la qualité, évaluation
des pratiques
• Evaluation des concentrations des principes actifs dans une seringue électrique – Enquête réalisée par la pharmacie
– Un jour donné
– Vérification des concentrations de
toutes les seringues électriques posées
dans un service
• Prise en charge en fin de vie par les équipes soignantes : que pourrait-on faire de moins, que devrait-on faire de plus ? – Enquête sur un échantillon de dossiers
de patients décédés et hospitalisés depuis
plus d’une semaine
– Relevé de tous les actes réalisés et
cotation de leur pertinence
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4) Générer des hypothèses
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4) Générer des hypothèses
• Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous les enfants (ou
parents) ayant eu un prélèvement sanguin:
– EVA moyenne chez tous: 4/10
– EVA moyenne chez les enfants ayant eu une hypnose : 5/10 » L’hypnose ne marche pas ?
» Les enfants qui ont eu une hypnose était les plus douloureux initialement ? Ceux les plus à risque de douleur ? Les plus jeunes ?
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Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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Classification selon méthodologie employée
ou étiologiques ou études quasi-
expérimentales
Essai contrôlé randomisé
OUI
Essai non randomisé
NON
Randomisation?
Etudes expérimentales
OUI
Etudes transversales
Etudes de cohortes
Etudes cas témoins
Etudes analytiques
OUI
Etudes descriptives
NON
Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?
Etudes observationnelles
NON
L'investigateur impose t-il une exposition à un traitement par exemple
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Étude analytique
(ou étiologique)
• Principe : Comparer des groupes de sujets pour mettre en évidence et/ou mesurer une association entre une exposition et une maladie
• 3 types d’étude – Transversale
– Cas-témoin
– Cohorte
• Typologie selon – le moment où les sujets sont inclus
– la façon dont ils sont sélectionnés
– le moment où les données sont recueillies
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1- Étude transversale
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1- Étude transversale
• Principe – Echantillonnage exhaustif ou représentatif du groupe à qui l’on veut
généraliser les résultats. Pas de sélection des sujets en fonction de leur
statut vis-à-vis de l’exposition ou de la maladie
– Tirage au sort au sein de la population cible pour constituer un
échantillon représentatif (~sondage)
– Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un
individu.
– Mesure de la maladie (le problème) et de l’exposition (la cause
potentielle) au même moment
présent passé futur
Étude
transversale
E/M
E = exposition
M= maladie
temps
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27
Question : Quels sont les facteurs de risque d’escarres chez les patients alités ?
• Échantillon : tous les patients hospitalisés un jour donné à Bichat
• Mesure de la « Maladie » : présence ou absence d’escarre, constaté le jour de l’enquête par un enquêteur examinant chaque patient
• Mesure de l’« Exposition » : enquête auprès du patient pour savoir s’il a été mobilisé ou non aujourd’hui.
1- Étude transversale
Exemple
?
?
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28
22% des patients qui sont mobilisés ont des
escarres, versus 9% des patients qui ne sont pas
mobilisés
Conclusion ?
Exposés Non-exposés
Non
mobilisés
Mobilisés total
Malade Escarres 10 (9%) 20 (22%) 30
Non malade Pas escarres 100 70 170
total 110 90 200
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29
1- Étude transversale
• Avantages – Faible coût
– Résultats rapides
– Pas de problème de perdus de vue
– Bien adaptée dans un objectif de description, de mesure de la prévalence
• Inconvénients – Pas de mesure de l’incidence
– Temporalité exposition / maladie non établie (crème hydratante/eczéma)
– Génération d’hypothèses seulement mais ne peut pas établir de lien et doit être confirmée par des études de cohorte ou idéalement expérimentales
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2- Étude cas-témoins
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2- Étude cas-témoins
• Principe – Sélection des sujets en fonction de leur statut vis-à-vis de la maladie
• Sélection d’un groupe de « malades »
• Sélection d’un groupe de « non malades » (témoin)
– Toutes les données sont recueillies à un même moment chez un individu mais certaines données concernent des expositions passées
Étude cas
témoins
M
E
présent passé futur
E = exposition
M= maladie
temps
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32
Étude cas-témoins
(toujours rétrospective)
Oui
Non
Oui
Non
Population
à risque
TEMPS
Exposition au facteur
d ’exposition
RECHERCHE
Échantillon
de malades
Échantillon
de non
malades
Témoins
Cas
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33
2- Étude cas-témoins Définition et sélection des cas
• Définition précise de la maladie impérative Ex: infection nosocomiale.
Toutes ? Celles à germes résistants ?
Ex: Infection urinaire.
Toutes ? Sur sonde ?
Ex: escarres.
Tous ? Talon uniquement ? Quel stade : érythème, désépidermisation, ulcération, nécrose ?
• Critères d’éligibilité • Population générale ou population hospitalisée
• Tous les cas éligibles sur une période de temps bien définie ou tirage au sort
• Restrictions générales : âge, sexe, lieu d’habitation, service d’hospitalisation, origine géographique
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34
2- Étude cas-témoins Définition et sélection des témoins
• Non atteints par la maladie étudiée
• Mêmes restrictions générales et issus si possible de la
même population que les cas
• Caractéristiques similaires
doivent ressembler au maximum aux cas, sauf sur la présence de
la maladie
• Sélection des témoins indépendante de l’existence ou non
d’une exposition
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Appariement
• Prendre en compte des facteurs de confusion potentiels pour limiter les biais
• Réduire les différences entre cas et témoins et ainsi augmenter la puissance de l’étude
• Facteurs d’appariement habituels : sexe, tranche d’âge, lieu de résidence, …
• Attention à la faisabilité si trop de facteurs d’appariement
2- Étude cas-témoins Définition et sélection des témoins
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36
Biais de sélection
• Biais qui survient quand le critère de sélection des cas et des
témoins n’est pas indépendant de l’exposition (la fréquence de
l’exposition chez les témoins est différente entre l’échantillon et la
population cible)
• Attention au biais de sélection si taux de réponse peu élevé ou
très différent entre cas et témoins
– Relation exposition maladie observée chez les participants à
l’étude est différente de celle des individus qui auraient pu être
sélectionnés mais ont refusé de participer
2- Étude cas-témoins Définition et sélection des témoins
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37
Cas Témoins Exposition Biais
Hospitalisés pour
cancer du colon
Hospitalisées dans le
service de rhumatologie
AINS
(forte exposition
chez les témoins)
Sous estimation de
l’effet des AINS
Hospitalisés pour
cancer du colon
Hospitalisés dans le
service de
gastroentérologie
AINS
(faible exposition
chez les témoins)
Sur estimation de
l’effet des AINS
2- Étude cas-témoins Définition et sélection des témoins
Exemples de sélection de témoins introduisant un biais
Etude du lien entre AINS et cancer du colon
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38
Pour chaque patient présentant une escarre on sélectionne
un patient de la même tranche d’âge, du même service,
mais sans escarre
Exposition : interroger le patient (ou l’équipe soignante)
pour savoir s’il a été mobilisé au cours des 15 jours
précédents
?
2- Étude cas-témoins
Exemple
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39
2- Étude cas-témoins
Avantages
• Résultats rapides
• Coût faible
• Pas de perdus de vue
• Permet l’étude de maladies dont les périodes de latence sont
longues
• Bien adapté aux maladies rares
• Permet d’étudier plusieurs expositions potentielles pour une
seule maladie
![Page 40: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/40.jpg)
40
2- Étude cas-témoins
Inconvénients • Ne permet pas l’étude de plus d’une maladie à la fois
• Ne permettent pas d’évaluer les expositions rares
• Ne permettent pas un calcul des taux d’incidence de la maladie
– Estimation du risque par OR (bonne estimation du risque relatif si la prévalence de la maladie chez les exposés et non exposés est faible <5%)
• La relation chronologique entre exposition et maladie peut être difficile à établir
• Moins bonne qualité des données d’exposition (recueil rétrospectif)
• Difficultés du choix de témoins
• Les risques de biais sont important particulièrement ceux de sélection et de mémoire
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41
• Erreur systématique lors du recueil d’information (exposition)
chez les sujets retenus pour l’étude
– La connaissance de la maladie peut modifier le rendu de
l’information par le sujet, l’interprétation par l’enquêteur
– Subjectivité
• Seuil à partir duquel un individu est considéré comme
exposé (nombre de boites d’AINS, durée de traitement
AINS, prise au moins une fois des AINS, etc…)
Il vaut mieux recueillir l’information sur l’exposition avant
l’apparition de la maladie (par ex dans le dossier médical au
cours du suivi), plutôt que par interrogatoire
rétrospectivement, une fois que la maladie est diagnostiquée
2- Étude cas-témoins Biais d’observation
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42
2- Étude cas-témoins Biais de mémoire
• Forme particulière de biais d’observation dans les études
rétrospectives
• Les individus qui ont été malades, ont tendance à rechercher plus
intensément les causes possibles de la maladie
• Le recueil de l’exposition différera en fonction de leur statut malade
ou non malade
• Exemple : expositions médicamenteuse et environnementale
pendant la grossesse et risque de malformation néonatale
les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont plus
se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel polluant,
que les mères d’enfants sains à la naissance
![Page 43: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/43.jpg)
43
2- Étude cas-témoins Biais de mémoire
Pour limiter ces biais
Questionnaire et interviews standardisés
Conditions de recueil comparables
En aveugle du statut cas ou témoin
En aveugle de l’hypothèse de l’étude
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44
2- Étude cas-témoins Biais de classement
• Erreur dans le classement de la maladie ou de l’exposition – Erreur inévitable
– Erreur de mesure de l’exposition ou de la maladie
– Conséquences variables selon que l’erreur de classement d’un paramètre est indépendante de l’autre paramètre c’est à dire si la proportion des erreurs de classement portant sur l’exposition ou sur la maladie est la même dans les groupes comparés
• Exemples : – Tensiomètre mal étalonné : mesure erronée de la pression
artérielle, indépendamment du statut cas ou témoin
– Les mères d’enfants porteurs de malformation à la naissance vont plus se souvenir d’avoir pris tel médicament ou été exposée à tel polluant, que les mères d’enfants sains à la naissance : biais qui dépend du statut cas ou témoin
![Page 45: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/45.jpg)
45
2- Étude cas-témoins Facteurs de confusion
• Facteur (caractéristique) qui est associé à la fois à l’exposition et à la maladie.
• Sa présence déforme la réalité de l’association entre l’exposition et la maladie. Cela est du à une distribution différente du tiers facteur entre les cas et les témoins
• Un facteur de confusion est une variable qui doit être :
– associée à l’exposition
– associée à la maladie indépendamment de l’exposition
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46
Facteur de
confusion
exposition
maladie
Immobilisation
Dénutrition
Escarres
46
tabac
café
Cancer du
poumon
2- Étude cas-témoins Facteurs de confusion
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47
2- Étude cas-témoins Facteurs de confusion
Prise en compte des facteurs de confusion
• Avant le début de l’étude – Restriction lors de la sélection des cas et des témoins
– Appariement
– Randomisation
• Après le début de l’étude – Restriction lors de l’analyse
– Stratification
– Ajustement dans une analyse multivariée
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48
présent passé futur
Cohorte prospective
E
Étude cas témoins
M
E = exposition
M= maladie
M
E
Etudes cas/témoins versus
étude de cohorte
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49
3- Étude de cohorte
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50
3- Étude de cohorte
• Principe – Sélection des sujets
• Echantillonnage représentatif de la population
• Sélection d’un groupe « d’exposés » et d’un groupe de « non
exposés »
– Les données d’exposition sont recueillies à l’inclusion
– Les données concernant l’apparition de l’évènement d’intérêt (maladie)
sont recueillies au cours du suivi de l’individu
– Recueil des données à des moments différents pour un même individu
présent passé futur
E = exposition
M= maladie
temps
Étude de cohorte
E M
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51
Oui
Non
Oui
Non
Population Échantillon TEMPS
Exposée
Non Exposé
Evénement Exposition
Absent
Présent
3- Étude de cohorte
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52
3- Étude de cohorte Sélection de la population exposée
• Définition précise de la notion d’exposition
– Expositions courantes (ex : tabac) peuvent être retrouvées dans de nombreuses populations
– Expositions rares relatives à une profession particulière ou à des facteurs environnementaux dans des lieux géographiques particuliers
• Ouvriers de certaines professions
• Malades ayant subi un traitement médical particulier (ex : radiothérapie pour la spondylarthrite ankylosante)
• Choix fréquent de groupes d’après la facilité qu’ils offrent au recueil de l’information
– Médecins, infirmières,enseignants / Travailleurs / Étudiants / Résidents de certaines communautés
– Avantage logistique pour le chercheur
• Ex: disponibilité d’adresses (mises à jour)
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53
• Sélection d’un groupe de référence de sujets non exposés (groupe témoin) : absence d’exposition au facteur
• Forte similitude avec le groupe exposé sur les caractéristiques ayant un lien avec la maladie (âge, sexe, catégorie socio-professionnelle, …)
• Les non exposés doivent être représentatifs de la population d’où sont issus les exposés (issus de la même population) référence interne
3- Étude de cohorte Sélection de la population non exposée
Malade (cancer poumon)
Non Malades
Exposition oui
Exposition non
Cohorte médecins
anglais (Doll et Hill)
Tabac
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54
• Référence externe – Pour les études de cohorte comportant un groupe soumis à
une exposition spéciale (professionnelle ou environnementale) il est souvent impossible de trouver une fraction de la population pouvant être considérée comme non exposée
• La comparaison par exemple à la population générale nécessite : – Que les données sur l’évènement soient disponibles
(mortalité,…)
– Que seule une partie de la population générale soit exposée au FDR étudié, parfois appariement nécessaire (tabac, alcool,…)
3- Étude de cohorte Sélection de la population non exposée
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55
• Cohorte de Framingham (ville du Massachussets)
• Framingham’s Hearth Study
• 5100 personnes suivies pendant plus de 30 ans
• Choix de la ville, non pas en raison d’expositions particulières, mais parce qu’on pouvait suivre les malades durant plusieurs années
– Population stable
– Hôpital unique utilisé par la majorité de la population
– Liste de population mise à jour
• Possibilité de choisir un groupe de référence interne
3- Étude de cohorte Exemples
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56
• Tous les nouveaux patients hospitalisés en gériatrie au cours des 3 prochains mois
• Recueil quotidien des mesures préventives anti-escarre pour chaque patient (dont la mobilisation) par un enquêteur dédié
• Examen systématique des patients à 1 mois pour regarder s’ils ont des escarres
?
3- Étude de cohorte Exemples
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57
• Durée longue de l’étude
• Plus coûteux que les études cas-témoin (temps,
savoir faire)
• Suivi long des malades (principal biais : lié aux
perdus de vue)
– Moyens utilisés pour diminuer le nombre de perdus de vue :
Liste des proches, annuaires, registres divers
3- Étude de cohorte Limites
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58
• Principale source de biais
• Si important (30 à 40 %) doute sur la validité des résultats
• Risque le plus important : que ces perdus de vue soient liés à
l’exposition, à la maladie ou au deux
– Estimation biaisée, si l’importance des « perdus de vue » dépend de
l’exposition ou de la maladie
• Éventuellement on peut calculer l’association exposition-maladie
en prenant les situations les plus extrêmes d’exposition et de
maladie
– Hypothèse 1 : tous les perdus de vue ont développé la maladie
– Hypothèse 2 : aucun des perdus de vue n’a développé la
maladie
3- Étude de cohorte Perdus de vue
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59
• Biais de sélection moins important que dans les
études cas-témoins
– Sauf si référence externe
• Recueil prospectif, exposition appréhendée avant la
survenue de la maladie
meilleure qualité des données
risque de biais de classement de l’exposition peu probable
3- Étude de cohorte Biais de sélection
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60
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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61
Notion de causalité
Un lien n’implique pas une notion de causalité (ex : cannabis et
schizophrénie)
Devant une association statistiquement significative entre une
exposition et une maladie, quelles questions faut-il se poser ?
Y a-t-il un biais?
Y a-t-il un ou des facteurs de confusion?
Est-ce lié à la chance?
?
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62
Éléments en faveur de la causalité
• Relation temporelle logique
• Convergence des études épidémiologiques
• Association forte (RR et OR élevés)
• Existence d’un gradient effet-dose
• Exposition suspectée est spécifique de la maladie
• Association causale plausible car cohérente avec les données de la littérature et l’expérience clinique
• Réduction de l’incidence de la maladie si diminution de l’exposition
![Page 63: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/63.jpg)
63
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
![Page 64: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/64.jpg)
64
Quelle est la question (objectif) ?
• Évaluation de l’efficacité (ou de la tolérance) d’un traitement médicamenteux ou non, d’une intervention, d’une stratégie de prise en charge – Domaine de l’évaluation thérapeutique
• Relation de causalité entre l’intervention thérapeutique (l’exposition) et l’amélioration (critère de jugement)
![Page 65: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/65.jpg)
65
Interventions évaluées
• Intervention médicamenteuse :
– Médicaments
– Mode d’administration d’un médicament
– Dispositifs médicaux
![Page 66: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/66.jpg)
66
Interventions évaluées
• Intervention médicamenteuse :
– Médicaments
– Mode d’administration d’un médicament
– Dispositifs médicaux
• Intervention non médicamenteuse
– Technique de chirurgie
– Conseils hygiénodiététiques
• Régime
• Exercices physiques
– Acupuncture
– Technique de rééducation
– Positionnement du patient
– Stratégie de prise en charge de la douleur
– Technique de prélèvement
![Page 67: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/67.jpg)
67
Critères de jugement (1)
• Critère qui va permettre de juger l’efficacité d’un traitement – Efficacité du traitement de fond de la polyarthrite
rhumatoïde • Douleur, déformation articulaire, fonction articulaire, qualité
de vie
– Efficacité d’un antihypertenseur • Pression artérielle
• Maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral etc)
• Décès par maladie cardiovasculaire
• Décès
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68
Critères de jugement (2)
• Critère principal et critères secondaires
• Théoriquement critère principal unique
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69
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique (par rapport à l’objectif)
– Doit répondre à la question posée
– Quel type de critères de jugement doit être mesuré pour
répondre à la question du rapport bénéfice/risque ?
– Quels critères de jugement sont décisifs pour les patients et les
médecins pour décider de la prise en charge ?
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70
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique
• Fiabilité et reproductibilité – Évaluation en insu de l’intervention reçue
– Standardisation du recueil du critère de jugement
• Questionnaires à questions fermées, standardisation de l’examen clinique
• Entraînement de l’évaluateur, sélection d’évaluateurs expérimentés
• Centralisation des examens: acquisition et lecture centralisée des radiographies, lecture des échographies cardiaques pré-enregistrées
– Evaluation de la reproductibilité (coefficients CCI, Kappa)
– Ex: thrombose veineuse profonde évaluée sur phlébographie
• Si 2 radiologues indépendants : mauvaise reproductibilité
• Si standardisation de la lecture : détermination de critères d’évaluation, entraînement préalable reproductibilité améliorée
![Page 71: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/71.jpg)
71
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique
• Fiabilité et reproductibilité
• Simple et disponible chez tous les patients
![Page 72: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/72.jpg)
72
Qualités requises pour un critère de
jugement
• Pertinence clinique
• Fiabilité et reproductibilité
• Simple et disponible chez tous les patients
• Reconnu et validé par d’autres études
– Recommandations des critères de jugement à collecter dans les
essais randomisés dans des domaines particuliers (maladies
rhumatoïdes : OMERACT)
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73
Evaluation, mesure du critère de
jugement
• Visites spontanées – Infarctus du myocarde
• Visites programmées – Recherche d’évènements par interrogatoire et examen
systématique
– Mesure du critère de jugement (douleur, pression artérielle)
• Evaluateur – Formation, entraînement, expérience
– Thérapeute ou non
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74
Différents types de critères
• Evènements cliniques – Décès, Infarctus du myocarde
• Décisions thérapeutiques/indications – Durée d’hospitalisation
– Décision de transfusion
– Début d’antibiothérapie
– Indication à une prothèse de hanche
• Symptômes rapportés par le patient – Douleur
• Examens complémentaires – Biologie
– Imagerie : critères structuraux (épaisseur intima-media, réponse tumorale radiologique)
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75
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
Intervention Critère de
jugement
intermédiaire
Critère de
jugement
clinique
Temps
Délai variable
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76
• Rappel : pertinence clinique. Les critères de jugement
retenus doivent théoriquement être des critères ayant un
sens pour le malade (allongement de la survie,..)
• En pratique, fréquemment on utilise des critères de
jugement intermédiaires
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
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77
Critère de
jugement
intermédiaire
Critère réellement pertinent
HTA Pression artérielle
Décès
Décès par AVC
Ostéoporose Densité osseuse Tassements vertébraux
Diabète Glycémie à jeun Décès, IDM, amputations
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
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78
Pourquoi utiliser de tels critères ?
• Nombre d’évènements cliniques faibles survenant après
une longue durée de suivi
incompatible avec la nécessité de faire bénéficier les
malades des innovations thérapeutiques le plus
précocement possible
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
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79
Avantage des critères de substitutions
• Diminution de l’effectif nécessaire (nombre de sujets à
inclure)
• Diminution de la durée de l’étude (semaines ou mois
versus années)
– Exemples : Diabète
• 100 patients, 3 à 12 mois de suivi, critère de jugement glycémie
• Plusieurs milliers de malades, 4 à 5 ans de suivi, critère de
jugement mortalité
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
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80
Inconvénients des critères de substitutions
• Evaluation incomplète, inadéquate, parfois trompeuse de
l’efficacité
Cholestérolémie Mortalité
Fibrates
Statines
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
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81
ou 0 Raloxifène
Bisphosphonates
Fluor
Effet sur le
risque de
fractures
Effet sur la
DMO
Efficacité d'un traitement anti-ostéoporotique
Critères de jugement intermédiaires
Critères de substitution ou « Surrogate markers »
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82
Critères composites
• Définition
– Association de plusieurs critères de jugements
– Exemples
• décès ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire
cérébral
• Complications thrombo-emboliques ou hémorragiques
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83
Avantages des critères composites
• Peut augmenter la puissance d’un essai pour un
même effectif (augmente le nb d’évènements)
• Aide les investigateurs à choisir le critère de
jugement et à gérer le problème des
comparaisons multiples
Freemantle, JAMA, 2003
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84
Critères composites Recommandations
• Si critère principal est un critère composite, il
faut l’utiliser comme tel
• Les composants du critère composite doivent
être définis individuellement comme des
critères secondaires, et rapportés dans l’essai
• Les auteurs et les journaux doivent s’assurer
que le critère composite est rapporté clairement
et évite de suggérer que les composants de
critère sont améliorés individuellement
Freemantle, JAMA, 2003
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85
• Les différents composants du critère composite doivent être d’importance similaire pour les malades
• Les évènements composants ce critère composite doivent survenir avec une fréquence approximativement similaire
• Les différents évènements doivent partagent le même processus biologique (même physiopathologie sous-jacente)
• Les estimations des effets traitements doivent être similaires
Critères composites Recommandations
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86
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales (études de type « avant-après »)
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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87
Essai contrôlé randomisé
OUI
Essai non randomisé
NON
Randomisation?
Etudes expérimentales
OUI
Etudes transversales
Etudes de cohortes
Etudes cas témoins
Etudes analytiques
OUI
Etudes descriptives
NON
Existence d'un groupe contrôle (comparateur)?
Etudes observationnelles
NON
L'investigateur impose t-il une exposition
à un traitement par exemple
Classification selon méthodologie employée
ou étiologiques ou études quasi-
expérimentales
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88
Principe
Evaluation du
critère de
jugement
APRES
Evaluation du
critère de
jugement
AVANT
INTERVENTION
Population
cible
Échantillon
= population
d’étude
comparaison
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89
Exemple 1
Mobilisation des patients + massages des zones
de contact x3/jour
temps
% patients
avec escarres
Avant Après
Effet traitement ?
(% de guérison
supplémentaire
attribué au
traitement)
intervention
50%
20%
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90
Injections intradiscales de dextrose chez les patients
lombalgiques chroniques
Miller, Pain physician 2006
Exemple 2
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91
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement
1. Histoire naturelle de la maladie : en l’absence de traitement, la maladie peut
• s’améliorer
• disparaître
• se stabiliser
• progresser
• Exemples:
– maladies aigues (grippe),
– maladies chroniques qui évoluent par poussée
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92
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
2. Effet Hawthorne : amélioration de la maladie
liée à des modifications du comportement d’un
patient, du fait qu’il participe à une étude
(attention particulière attention accordée au
malade)
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93
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
3. Effet placebo : tout effet thérapeutique « non
spécifique » associé à l’administration d’un
placebo
– Placebo : substance « inerte » dénuée d’activité
pharmacologique mais perçue par le malade
comme un médicament
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94
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement
4. Caractéristiques des patients : niveau de gravité des pathologies, comorbidités associées (dénutrition)
5. Traitements concomitants : traitements reçus en dehors du traitement à l’étude
6. Erreur de mesure : on peut se tromper en faisant une mesure
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95
Évaluation avant - après
Facteurs pouvant expliquer la réponse à un
traitement
7. Effet réel de l’intervention : pour évaluer l’effet
réel de l’intervention, il faut contrôler les autres
facteurs
Les études avant-après : pas de contrôle de ces
facteurs conclusions erronées (biaisées)
![Page 96: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/96.jpg)
96
Évaluation avant - après
temps
% patients
avec escarres
Avant Après
Effet traitement
intervention
1 2 3 4 5 6
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97
Évaluer = Comparer
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98
Importance de comparer l’amélioration avec 1
groupe contrôle (ou témoin) qui n’a pas reçu
le produit
Contrôler les facteurs d’amélioration de la
maladie autre que l’effet du traitement
![Page 99: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/99.jpg)
99
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
![Page 100: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/100.jpg)
100
Structure des essais cliniques R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140
Evaluation du
critère de jugement
comparaison Population Échantillon TEMPS
Exposée
Non Exposé
Groupe
expérimental
Sélection population
Groupe
contrôle
Evaluation du
critère de jugement
![Page 101: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/101.jpg)
101
Les biais possibles dans les
essais contrôlés randomisés
![Page 102: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/102.jpg)
102
• Les caractéristiques des groupes ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes d’intervention (les 2 groupes ne sont pas comparables initialement)
• La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet de l’intervention, que si les deux groupes ne diffèrent que par leur intervention
Biais de sélection
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103
• Exemples :
– Les niveaux de motivation des équipes sont différents
dans les différents centres et les centres qui
pratiquent l’intervention sont les plus motivés
– Le taux de patients dénutris dans les 2 groupes n’est
pas comparable
Biais de sélection
![Page 104: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/104.jpg)
104
• Problème dans les études observationnelles et les
études non randomisées (quasi-expérimentales)
Constitution intentionnelle des 2 groupes
Groupes intervention et contrôle sont non comparables
Biais de sélection
![Page 105: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/105.jpg)
105
• Comment faire pour assurer la
comparabilité initiale des groupes?
Biais de sélection
![Page 106: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/106.jpg)
106
• Randomisation: – Répartition aléatoire du traitement (de l’intervention), par tirage au
sort
les patients d’un groupe ont la même probabilité d’avoir une caractéristique donnée que ceux de l’autre groupe
Garantit la comparabilité initiale des 2 groupes, et l’équilibre des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les 2 groupes (d’autant plus que le nombre de sujets par groupe est grand)
– Sans randomisation on peut essayer de constituer des groupes comparables, mais seulement pour les caractéristiques connues
Biais de sélection
![Page 107: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/107.jpg)
107
homme
femme
dénutrition
CHU
EHPAD
Intervention expérimentale
(mobilisation, massages) Intervention contrôle
Randomisation
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108
• Historique : – 1er essai randomisé : utilisation de la streptomycine dans la
tuberculose pulmonaire
– La randomisation a été considérée comme le moyen d’éviter aux cliniciens d’avoir à choisir les patients qui allaient bénéficier de la streptomycine en période de pénurie
Randomisation
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109
• Clause d’ambivalance
– chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement
prévu dans chacun des bras de l’étude
– Pas de contre-indication à l’une au l’autre des
interventions planifiées
Randomisation
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110
• Générer la liste de randomisation
– Méthodes adéquates (tables, informatisée)
– Méthodes inadéquates: attitude décisionnelle
systématique
• randomisation alternée ABABAB …
• randomisation basée sur une caractéristique du malade
(initiale du prénom, mois de naissance …)
Randomisation
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111
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation simple : on fixe les probabilités
d’attribution de chacun des traitements (en général
0,5 pour chacun des deux), et on prépare une liste de
randomisation 1 chance sur 2 d’être dans chaque
bras
– Avantage : imprévisibilité (+ grande objectivité)
– Inconvénient : possibilité de déséquilibre entre les
groupes, surtout si ce sont de petits effectifs
(variabilité d’échantillonnage)
Randomisation
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112
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation par blocs : ex blocs de 4
– taille des blocs = multiple du nombre de bras
– Avantage : limite les déséquilibres
– Inconvénient : potentielle connaissance du
prochain traitement (si essai en ouvert)
Randomisation
1 A
2 A
3 B
4 B
5 A
6 B
7 A
8 B
9 B
10 B
11 A
12 A
13 B
14 A
15 B
16 A
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113
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation par blocs
– Ex : essai dans le cadre du myélome : autogreffe de
moelle (AG) versus chimiothérapie (CT)
– blocs de 4, centre 1 :
malade 1 CT
malade 2 AG
malade 3 CT
malade 4 : prochain malade prévisible AG
(nécessairement)
Randomisation
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114
• Générer la liste de randomisation
– Importance de respecter les principes :
• Assignation secrète (clause d’ignorance) : celui qui
recrute et inclue un malade dans un essai ne doit pas
pouvoir prévoir quel traitement lui sera assigné (sinon
risque de ne pas inclure le patient, biais de sélection)
• Taille des blocs doit être inconnue des investigateurs et doit
être la plus importante possible (elle peut être modifiée en
cours d’essai) ou blocs de taille variable
Randomisation
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115
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation stratifiée
– Permet de forcer la comparabilité des groupes sur 1
ou 2 critères supposés être fortement associés au
pronostic (habituellement le centre, le sexe ou le
stade de gravité de la maladie)
Randomisation
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116
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation stratifiée
– Avant stratification :
• Équilibre des traitements par bloc
• Déséquilibre de gravité
de la maladie entre les 2 bras
Randomisation
1 A
2 A
3 B
4 B
5 A
6 B
7 A
8 B
9 B
10 B
11 A
12 A
13 B
14 A
15 B
16 AStade avancé de la maladie
Stade modéré de la maladie
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117
• Générer la liste de randomisation
– Randomisation stratifiée
– Après stratification :
Randomisation
Stade avancé de la maladie
Stade modéré de la maladie
1 A 1 B
2 A 2 B
3 B 3 A
4 B 4 A
5 A 5 B
6 B 6 A
7 A 7 B
8 B 8 A
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118
• Générer la liste de randomisation – Recommandations
– Larges essais (> plusieurs centaines de malades) multicentrique
• Stratification par centre
• Stratification sur autres facteurs est inutile car le nombre de malades est important
– Essais de taille limitée • Stratification par centre
• Si peu de facteurs pronostics importants stratification
• Si trop de facteurs pronostics importants schéma adaptatif (minimisation)
Randomisation
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119
• Respecter un délai le plus court possible entre la
randomisation et le moment réel d’attribution du
traitement ou de l’intervention
Randomisation
évènement
décès
retrait de consentement
non confirmation
de diagnostic
A B
Délai le plus
court
possible
R
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120
• Respecter l’assignation secrète (clause
d’ambivalance)
– Le médecin qui inclut ne doit pas connaître la
prochaine intervention assignée par la liste de
randomisation
• Risque de ne pas inclure le patient si la prochaine
intervention ne lui parait pas appropriée
Randomisation
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121
• Respecter l’assignation secrète (clause d’ambivalance) – Méthodes adéquates
• Randomisation centralisée
• Liste par blocs de taille aléatoire
• Enveloppe opaque et scellée
• Médicaments préparés par la pharmacie
– Méthodes inadéquates • Administrer chacun des traitements alternativement à un
patient sur deux (alternance)
• Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance)
• Enveloppe non opaque et scellée
Randomisation
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122
• Vérifier la comparabilité initiale des groupes – descriptif de la population incluse par bras de
traitement (tableau 1) Facteurs pronostiques connus également répartis entre les
deux groupes
– La randomisation ne donne pas toujours des groupes comparables (petits effectifs)
• Méthodes d’amélioration : – Stratification (avant rando)
– Ajustement (après rando) : correction a posteriori des résultats de l'étude (mais ne prend pas en compte les facteurs pronostiques inconnus)
Randomisation
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123
• Attention dans le domaine de l’évaluation thérapeutique, la randomisation n’est pas un moyen de sélectionner un échantillon représentatif (notion de validité externe, généralisabilité des résultats) – Ex: pour déterminer la prévalence de l’hypertension artérielle, on va
la mesurer dans un échantillon représentatif de la population française et cet échantillon sera tiré au sort. C’est le patient qui est tiré au sort dans la population
• La randomisation est un moyen utilisé pour éviter les biais de sélection et permettre la comparaison de 2 groupes strictement identiques pour des facteurs connus et inconnus. La seule différence entre les 2 groupe est liés à l’administration du traitement. C’est le traitement attribué qui est tiré au sort.
Randomisation et tirage au sort
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124
Biais de sélection
Population cible
Échantillon : patients inclus
Groupe intervention :
reçoit le traitement
Groupe contrôle :
ne reçoit pas le traitement
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Biais de sélection Randomisation
Biais possible
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125
Biais de performance / mesure
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126
• Biais de performance : – différence systématique entre les groupes lors de
l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude
• réalisation de l’intervention
• intensité du suivi
• prescription et utilisation de co-interventions, co-prescriptions
• compliance au traitement
• respect du protocole d’étude
– Exemple : • Prescription plus fréquente de matelas anti-escarres dans le
groupe intervention
Biais de performance / mesure
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127
• Biais de performance
• Biais de mesure :
– Différence systématique lors de l’évaluation des
critères de jugement
– Appréciation du critère d’efficacité du traitement
– Évaluation des effets indésirables
– Exemple :
• Evaluation des escarres par l’infirmière qui mobilise ou le
kiné qui dispense les massages
Biais de performance / mesure
différences de suivi ou de mesure entre les groupes :
ils ne sont plus comparables
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128
• Comment faire pour maintenir la
comparabilité initiale des groupes?
Biais de performance / mesure
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129
Biais de performance / mesure
• Insu : – tentative de ne pas informer les différents participants à une
étude, du type d’intervention reçue par les patients afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude
– Le malade (simple aveugle), l’équipe soignante et l’évaluateur (double aveugle) doivent être tenus dans l’ignorance du traitement reçu, dans la mesure du possible
– L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi,
indépendamment des effets des traitements
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130
Biais de performance / mesure
• Placebo :
– substance ou intervention « inerte » dénuée d’activité
pharmacologique mais perçue par le malade comme
ayant un effet
![Page 131: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/131.jpg)
131
Biais de performance / mesure
• Placebo de traitement médicamenteux :
– Similarité des caractéristiques physiques du
traitement actif et du placebo (ou du traitement de
référence)
• Comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût
(penser à masquer le goût)
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132
Biais de performance / mesure
• Placebo de traitement médicamenteux :
• Injection ou perfusion : sérum physiologique, poche+tubulure
masquée
![Page 133: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/133.jpg)
133
Biais de performance / mesure
• Remarque : placebo / traitement de référence
– Pour des raisons éthiques, dans certaines
pathologies, il n’est pas acceptable de comparer une
intervention à un placebo
– Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention
de référence = meilleur traitement disponible
actuellement
– Intervention expérimentale et intervention contrôle
doivent être indiscernables pour assurer l’insu
![Page 134: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/134.jpg)
134
Biais de performance / mesure
• Placebo de traitement non médicamenteux :
– Massages
– Education thérapeutique
• Insu pas toujours possible…
• Tenter de simuler une intervention placebo (le patient doit
avoir l’impression qu’on s’est autant occupé de lui dans les 2
groupes)
Massages différents des points d’appui
• Mesure objective +++ et par un évaluateur indépendant
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135
• Appréciation identique du critère de jugement dans les 2
groupes
– en insu de l’intervention reçue (évaluateur indépendant de
l’équipe soignante)
– standardiser conditions et techniques de mesure
• Exemple :
– Photos des lésions (escarres) et interprétation par un évaluateur
unique indépendant
– Technique de mesure de laboratoire standardisée (automate)
– Formation à la prise de tension artérielle
Biais de performance / mesure
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136
Biais de performance / mesure
• Influence du type de critère de jugement (critère qui
mesure l’efficacité de l’intervention):
– Critères « durs » ou « objectifs » : d’autant plus que l’insu n’est
pas respecté ou n’est pas possible
• Décès
• Dosage biologique
– Critères « mous » ou « subjectifs »
• Symptômes déclarés par le patient (ex : douleur)
• Connaissances du patient sur sa maladie
• Satisfaction de l’éducation reçue
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137
Biais de performance / mesure
Population cible
Échantillon : patients inclus
Groupe intervention :
reçois le traitement
Groupe contrôle :
ne reçois pas le traitement
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Biais possible
menaçant la validité
interne de l’étude
Biais de sélection Randomisation
Biais de performance
Biais de mesure
Insu (placebo)
Insu (mesure)
Critère objectif
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138
• Biais d’attrition:
– Différence systématique survenant au moment de
l’analyse du critère de jugement, quand des patients
randomisés sont écartés de l’analyse statistique
• Ex : analyse uniquement des patients de sexe féminin (les
hommes ne sont pas pris en compte)
• Ex : analyse éliminant les patients qui ne reviennent pas à la
dernière visite
les groupes ne sont plus comparables au
moment de l’analyse
Biais d’attrition
![Page 139: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/139.jpg)
139
• Comment faire pour maintenir la
comparabilité initiale des groupes?
Biais d’attrition
![Page 140: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/140.jpg)
140
• Analyse en Intention de traiter (ITT) :
– Analyse du critère de jugement de tous les patients
randomisés
– Analyse des patients dans leur bras de randomisation
– Que faire des patients qui n’ont pas reçu l’intervention
allouée ?
Biais d’attrition
![Page 141: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/141.jpg)
141
Biais d’attrition
Randomisation
Massage (n=100) Contrôle (n=100)
Tt reçu Massage (n = 90) Contrôle (n = 10) Contrôle (n=100)
Analyse correcte
Tt alloué
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142
Biais d’attrition
Randomisation
Tt reçu
Analyse incorrecte
Tt alloué
Massage (n = 90) Contrôle (n = 10) Contrôle (n=100)
Massage (n=100) Contrôle (n=100)
![Page 143: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/143.jpg)
143
Biais d’attrition
Randomisation
Tt reçu
Analyse incorrecte
Tt alloué Massage (n=100) Contrôle (n=100)
Massage (n = 90) Contrôle (n = 10) Contrôle (n=100)
![Page 144: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/144.jpg)
144
Biais d’attrition
Erreur majeure
Biais d’attrition
Raisons d’arrêt du traitement, ou d’arrêt de suivi = en
rapport avec le pronostic
Si exclusion des patients qui n’ont pas respecté le protocole :
- pas de maintien du bénéfice de la randomisation
- les résultats sont biaisés
![Page 145: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/145.jpg)
145
• Comment faire ?
– Si arrêt du traitement : suivre le patient jusqu’à la
fin de l’étude pour mesurer le critère de jugement
– Si perdu de vue : essayer de retrouver le patient,
obtenir une mesure du critère de jugement
– Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en
compte dans les conclusions
Biais d’attrition
![Page 146: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/146.jpg)
146
Biais d’attrition
Population cible
Échantillon : patients inclus
Groupe intervention :
reçois le traitement
Groupe contrôle :
ne reçois pas le traitement
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Mesure du critère de
jugement
Analyse statistique
Biais possible
menaçant la validité
interne de l’étude
Biais de sélection Randomisation
Biais de performance
Biais de détection
Insu (placebo)
Insu (mesure)
Standardisation
Biais d’attrition ITT
![Page 147: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/147.jpg)
147
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
![Page 148: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/148.jpg)
148
Validité interne
![Page 149: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/149.jpg)
149
• Validité interne : à quel point les résultats d’une étude
sont corrects pour la population étudiée
– Dépend de la méthodologie d’étude utilisée
– Menacée par les biais
• Biais de sélection
• Biais de performance
• Biais d’attrition
Validité interne
![Page 150: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/150.jpg)
150
Validité externe
![Page 151: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/151.jpg)
151
Validité externe
• La validité externe permet de juger de
l’applicabilité des résultats, de la généralisabilité
des résultats
– Les résultats de l’essai sont-ils applicables dans mon
centre ?
– Les résultats de l’essai sont-ils applicables à mes
malades ?
![Page 152: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/152.jpg)
152
Population à laquelle sera
prescrite le nouveau médicament
Population correspondant aux
indications du produit
Population potentielle
sélectionnée pour l’étude
Population acceptant
de rentrer dans
l’étude
R
A B
A’ B’
Sorties
d’essais
Analyse en intention de
traiter
Généralisation
+++ ?
??
???
![Page 153: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/153.jpg)
153
• Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et non
inclusion)
– Les malades doivent
• Être atteint de la maladie
• Former un groupe bien défini
• Respecter la clause d’ambivalence (essais randomisés)
– Souvent hypersélection fondée sur des critères
d’éligibilité très stricts
• recrutement difficile mais donne toutes ses chances au
produit de montrer son effet (s’il existe)
– Risque : problème de généralisabilité ultérieure des
résultats
Validité externe
![Page 154: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/154.jpg)
154
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
– Restreint
• Identification des patients par les médecins
– Large
• Campagne de presse
• Médecin généraliste
Validité externe
![Page 155: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/155.jpg)
155
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
– Nombre • Monocentrique
• Multicentrique
– Type de centre • CHU
• CHG
• Médecins libéraux
Validité externe
![Page 156: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/156.jpg)
156
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
• Prise en charge :
– Description de l’intervention
– Souvent standardisation de l’intervention
Validité externe
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157
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
• Prise en charge
• Adhérence au traitement
– Mise en place d’intervention pour améliorer
l’adhérence
Validité externe
![Page 158: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/158.jpg)
158
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
• Prise en charge
• Adhérence au traitement
• Administration des co-interventions – Idéalement les patients devraient se passer de tout autre
traitement que celui attribué par le sort et étudié
– En pratique impossible : préciser les médicaments autorisés et interdits. Sont autorisés ceux qui n’interfèrent ni avec le produit testé, ni avec son évaluation
– Ce qui importe : que les médicaments reçus soient identiques dans
les deux groupes traités information très importante à recueillir
Validité externe
![Page 159: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/159.jpg)
159
• Critères d’éligibilité
• Mode de recrutement
• Centres
• Prise en charge
• Adhérence au traitement
• Administration des co-interventions
• Critère de jugement
– Pertinent et valide
Validité externe
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160
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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161
R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140
Proportion
d’escarres à 1 mois
Population Échantillon TEMPS
Exposée
Non Exposé
Groupe expérimental
Soins + prévention
d’escarres
Sélection population
Groupe contrôle
Massages de zones
différentes
Proportion
d’escarre à 1 mois
17%
31%
R
Généralités
Différence observée = 14 %
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162
Généralités
• Test statistique
La différence observée
existe-t-elle vraiment ?
Test
p < 5%
p > 5%
Il est peu probable
que la différence observée
soit due au hasard
Différence significative
Il est probable
que la différence observée
soit due au hasard
Différence non significative
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163
Décès de toute cause
Décès cardiovasculaire
Mort subite
Infarctus
Accident vasculaire cérébraux
Chirurgie
Pas de définition du critère principal
6 tests statistiques
Risque de conclure à tort à l’efficacité
30%
Critère principal
Décès de toute cause
Critères secondaires
Décès cardiovasculaire
Mort subite
Infarctus
Accident vasculaire cérébraux
Chirurgie
Définition du critère principal
1 test statistique
Risque de conclure à tort à l’efficacité
5%
Généralités
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164
Généralités
• Calcul du nombre de sujets réalisé sur le critère principal
• Effectif d’un essai déterminé pour avoir une puissance
suffisante pour le critère principal
• Puissance souvent faible (et surtout non contrôlée) pour
les critères secondaires, surtout si fréquence du critère
secondaire faible ou si effet traitement pour le critère
secondaire est faible
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165
Plan
• Introduction
• Etudes observationnelles – Etudes descriptives
– Etudes analytiques • Études transversales
• Etudes cas/témoin
• Etudes de cohorte
– Notion de causalité
• Etudes expérimentales – Etudes quasi-expérimentales
– Essais cliniques
– Validités interne et externe
– Statistiques
– Essais pragmatiques versus explicatifs
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Différences essais pragmatiques
versus essais explicatifs (1)
Essai explicatif
(efficacité)
Essai pragmatique
(efficience)
Nature de la
question
posée
Le traitement est-il efficace dans
des conditions d’utilisation
idéales (de réponse prévisible
au traitement, d’administration du
traitement, de compliance, de
suivi)
Le traitement est-il
efficace dans les
conditions usuelles
d’utilisation ?
Critères
d’éligibilité
des malades
Très stricts, limités aux patients
a priori bons répondeurs et
compliants
Tous les malades atteints
de la maladie en cause
Traitement /
intervention
Administré par les meilleures
mains et suivi rapproché pour la
dose et les effets secondaires
(standardisation)
Donné comme soin de
routine
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167
Différences essais pragmatiques
versus essais explicatifs (2)
Essai explicatif Essai pragmatique
Intensité du suivi Élevée, visites fréquentes Habituelle, pas différente
des soins de routine
Compliance du
malade
Etroitement évaluée,
avec stratégies pour
améliorer la compliance
Non différente des soins
usuels
Adhésion des
médecins au
protocole de l’étude
Evaluée très
précisément, avec
feedback si adhésion
incomplète
Non évaluée
Co-intervention Le plus souvent interdite
et au moins précisément
définie et enregistrée
Autorisée (recueillir
l’information)
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Différences essais pragmatiques
versus essais explicatifs (3)
Conclusions issues de cet essai
Bénéfice clairement supérieur au
risque
Bénéfice clairement non supérieur
au risque
Essai
explicatif
Ambigu : le traitement marche mais
les malades et les cliniciens seront-
ils capables d’arriver au succès dans
les conditions de routine ?
Le traitement doit être abandonné
dans cette indication
Essai
pragmatique
Ce traitement doit être adopté et
généralisé
Ambigu : le traitement est-il
inefficace car intrinsèquement
inefficace ou parce que trop peu
de malades ou de médecins
suivent les recommandations et
prennent leur traitement ?
![Page 169: Acculturation à la méthodologie des essais cliniques · • Douleur lors d’une prélèvement sanguin aux urgences pédiatriques – Pendant une semaine enquête auprès de tous](https://reader034.vdocuments.fr/reader034/viewer/2022042220/5ec6f0bbfcd4fc0a6e7acce5/html5/thumbnails/169.jpg)
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Essais pragmatiques et essais
explicatifs
• Planification, conduite, analyse et interprétation
d’un essai sont déterminées par la question à
laquelle on veut répondre
• Essais pragmatiques et explicatifs répondent à
deux questions différentes sans échelle de
valeur entre eux
• continuum entre ces deux types d’essais
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Essais pragmatiques et essais
explicatifs
• Impossible de faire un essai purement explicatif (par exemple les malades ne sont pas toujours compliants ou purement pragmatique (par
exemple il y a toujours des critères d’inclusion)
• Proposition de D. Sackett
– Commencer par un essai explicatif, de taille limitée, rapide
– Si cet essai est positif, continuer par un essai pragmatique plus large