morphiniques: mécanismes d action et utilisation clinique marcel chauvin service...
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- Morphiniques: mcanismes d action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service dAnesthsie-Ranimation Hpital Ambroise Par (Boulogne)
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- Classification des morphiniques MorphinomimtiquesMorphinomimtiques - Actions dpendantes de la dose
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- Classification des morphiniques MorphinomimtiquesMorphinomimtiques - Actions dpendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistesMorphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste
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- Classification des morphiniques MorphinomimtiquesMorphinomimtiques - Actions dpendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistesMorphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste EffetsEffets - Analgsie - Dpression resp.
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- Mcanisme d action
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- Rcepteurs morphiniques 1971: mise en vidence par Goldstein et al.1971: mise en vidence par Goldstein et al. 1973: description de la liaison ligand-rcepteur spcifique par 3 quipes indpendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al).1973: description de la liaison ligand-rcepteur spcifique par 3 quipes indpendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al). 1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu- enkphaline.1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu- enkphaline. Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980).Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980). Plus rcemment: clonage des rcepteurs morphiniques.Plus rcemment: clonage des rcepteurs morphiniques.
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- Clonage des rcepteurs morphiniques Rcepteurs: ,Rcepteurs: , 400 AA, 55 70 % d AA identiques400 AA, 55 70 % d AA identiques (Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al 1993, Yasude et al 1993) Impossibilit de dissocier l analgsie des effets indsirables Impossibilit de dissocier l analgsie des effets indsirables
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- Sous types de rcepteurs MOR-1 Pasternak. Neuropharmacolology 2004;47:312-23.
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- Sous types de rcepteurs morphiniques (,, ) Signification fonctionnelle?Signification fonctionnelle? Expression diffrentes des gnes des rcepteurs morphiniques selon la rgion du SNC et dans une mme rgion lexpression des neurones diffre:Expression diffrentes des gnes des rcepteurs morphiniques selon la rgion du SNC et dans une mme rgion lexpression des neurones diffre: - les neurones de la cornes dorsales expriment MOR-1 et MOR-1C, mais tandis que MOR-1 est prsent en pr et postsynaptique, MOR-1C nest prsent quen prsynaptique.
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- Rcepteurs morphiniques R : morphine AnalgsieR : morphine Analgsie Dpression resp Dpression resp R pentazocine AnalgsieR pentazocine Analgsie nalbuphine Antagonisme nalbuphine Antagonisme
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- Localisations des rcepteurs morphiniques Spinales: > >Spinales: > > - prsynaptiques: couches I et II - postsynaptiques: quantit plus faible SupraspinalesSupraspinales PriphriquesPriphriques - associes l inflammation
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- Morphiniques au niveau mdullaire Prsynaptique: diminution du PA Priphrie Moelle pinire Cortex Douleur Postsynaptique: hyperpolarisation
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- Morphinique - Action cellulaire Membrane cellulaire + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ Intracellulaire Extracellulaire Rcepteur morphinique Mor G Adenyl cyclase ATP AMP C - K+K+ + Ca ++ - Phosphorylation
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- Action supraspinale des morphiniques Voies: srotoninergique cholinergique noradrnergique
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- Effets des morphinomimtiques Similitudes AnalgsieAnalgsie Effets psychomonteurs et psychoaffectifsEffets psychomonteurs et psychoaffectifs Effets respiratoiresEffets respiratoires Effets cardiovasculairesEffets cardiovasculaires Effets digestifsEffets digestifs Effets urinairesEffets urinaires Effets sur l ilEffets sur l il TolranceTolrance Dpendance physique / psychique (assutude)Dpendance physique / psychique (assutude)
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- Analgsie morphinique Intense et constanteIntense et constante Dpendante de la doseDpendante de la dose S exerce l gard de tous les types de douleur (excs de nociception ou non)S exerce l gard de tous les types de douleur (excs de nociception ou non) Variabilit inter et intra-individuelle:Variabilit inter et intra-individuelle: - inter-individuelle cintique et dynamique - intra-individuelle niveau de douleur et de vigilance
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- DPO - Chir ortho - Pthidine DPO _ _ 0,20,80,5 ___ _ Svre Modre Nulle 0,20,80,5 ___ 0,20,80,5 ___ CMNECME Concentration (g/ml) Austin et al. 1980
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- Polymorphisme (A118G) des rcepteurs morphiniques Ltsch et al. Pharmacogenetics 2002;12:3-9.
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- Effets sur le SNC Pas d amnsiePas d amnsie Pas ou peu d hypnosePas ou peu d hypnose Modification de l EEG: frquence,Modification de l EEG: frquence, amplitude (alphathta delta) amplitude (alpha thta delta) Potentiels voqus visuels, auditifs et somesthsiques et BIS non modifisPotentiels voqus visuels, auditifs et somesthsiques et BIS non modifis
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- Effects of opioids on loss of consciousness and BIS Lysakowski et al. Br J Anaesth 2001;86:523-7 * * * P < 0.05 Bis quivalents
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- Awakening effect-site propofol vs. effect-site fentanyl Iwakiri et al. Anesth Analg 2003;96:1651-5.
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- Effets respiratoires Dpression respiratoireDpression respiratoire - centrale: commande (frquence) - priphrique: diminution du volume courant et occlusion des VAS (compense par lhypercapnie: Mildh et al. Anesth Analg 2001;93:939-46) Rigidit thoracique (centrale)Rigidit thoracique (centrale) Dpression de la toux et du soupirDpression de la toux et du soupir BronchoconstrictionBronchoconstriction
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- Dpression du contrle ventilatoire Contrle Morphinique Ventilation / min P CO2 alvolaire Belville et Seed 1960 Apparat pour les doses analgsiques les plus faibles Infraclinique
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- Facteurs de risque d apne morphinique Dose excessiveDose excessive Absence de stimulation nociceptiveAbsence de stimulation nociceptive
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- Douleur rsiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60 PCA, puis bloc fmoral. Chir du genou
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- Douleur rsiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60
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- Facteurs de risque d apne morphinique Dose excessiveDose excessive Absence de stimulation nociceptiveAbsence de stimulation nociceptive SomnolenceSomnolence Agents sdatifsAgents sdatifs AgeAge HypovolmieHypovolmie Insuffisant respiratoireInsuffisant respiratoire ATCD d apne du sommeilATCD d apne du sommeil
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- Mophiniques et sommeil Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniquesDiminution du sommeil paradoxal sous morphiniques Risque de rebond de sommeil paradoxal aprs l arrt du morphinique avec recrudescence d apne du sommeil.Risque de rebond de sommeil paradoxal aprs l arrt du morphinique avec recrudescence d apne du sommeil.
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- Morphiniques et dpression respiratoire Index thrapeutique chez le patient en VS = 3 Quels que soient: - la voie d administration - le morphinique
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- Concentration de pthidine (g/ml) Effets thrapeutiquesEffets respiratoires 0,6Analgsie puissanteDpression resp. marque Analgsie lgre 0,2 Dpression de la V/CO2 de 25% Analgsie modre0,4 Dpression de la V/CO2 de 50% (PCA)
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- Exon 2 manquant dans le gne du rcepteur OR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:824-32.
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- Exon 2 manquant dans le gne du rcepteur OR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:824-32. Hot-plate testTail-immersion test
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- Courbe concentration-effet de la morphine Dahan et al. Anesthesiology 2004;101:1201-9.
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- Effets cardiovasculaires Bradycardie vagaleBradycardie vagale Diminution de l hypertonie sympathiqueDiminution de l hypertonie sympathique (hypovolmie, HTA ) Histamino-libration dose-dpendante (morphine partir de 1 mg/kg IV et pthidine)Histamino-libration dose-dpendante (morphine partir de 1 mg/kg IV et pthidine) Dpression myocardique (pthidine)Dpression myocardique (pthidine)
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- Effets digestifs Nauses et vomissementsNauses et vomissements Diminution du transit intestinalDiminution du transit intestinal Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).
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- Zone chmorceptrice (4me ventricule, CTZ) CTZ Agonistes 5HT3HistamineMuscarineDopamine Antagonistes Ondanstron Promthazine Atropine Dropridol
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- Antiemetics during PCA Droperidol Droperidol: IV bolus (0.5-1 mg) effective to TT N/Vo without dose-responsiveness. PCA: 50 g/ml Lack of evidence for other antiemetics. Tramr et al. Anesth Analg 1999,88:1354-61.
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- Neuroleptiques pour traiter les nauses et vomissements des morphiniques Dopridol IV: 0,5 1,5 mgDopridol IV: 0,5 1,5 mg Haldol faible: 10 gouttes X 4 par jourHaldol faible: 10 gouttes X 4 par jour
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- Effets urinaires Dysuries, rtentions d urines:Dysuries, rtentions d urines: - augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vsical - diminution de la tonicit des fibres longitudinales Voies pridurales et IT > voies gnralesVoies pridurales et IT > voies gnrales MobilisationMobilisation
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- Effets psychodysleptiques Effets psychomoteurs:Effets psychomoteurs: - agitation - sdation Effets psychoaffectifs:Effets psychoaffectifs: - euphorie, bien-tre - dysphorie
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- Dpendance physique et assutude (dpendance psychique) = 0 quand les morphiniques sont prescrits dans un but thrapeutique. Mais, surveiller en cas d administration de morphiniques au long court pour des pathologies non cancreuses.
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- Tolrance ou accoutumance Augmentation des doses pour obtenir le mme effet (analgsique, antinociceptif, dpresseur respiratoire): - chronique - aigu Tolrance aigu associe une hyperalgsie
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- Tolrance aigu et hyperalgsie induites par les opiacs Durant la perfusion Alf 23 h aprs Kissin et al. Anesth Analg 2000;91:1483-8. Perfusion
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- Le cas du fentanyl Effet dose sur l hyperalgsie Clrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.
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- Hyperalgsie et tolrance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9
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- Hyperalgsie et tolrance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9
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- Hyperalgsie et tolrance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9
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- NociceptionNociception -------------------- Analgsie OP3 R R - + Rsultante + + R Opiode Systmes inhibiteurs Effet de courte dure + -------------------- PKC * Lsion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca 2+ Hyperalgsie/allodynie + + Systmes facilitateurs Effet de longue dure
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- NociceptionNociception -------------------- Analgsie OP3 R R - + Rsultante + + R Opiode Systmes inhibiteurs Effet de courte dure + -------------------- PKC * Lsion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca 2+ Hyperalgsie/allodynie + + Systmes facilitateurs Effet de longue dure Intrt des antagonistes NMDA associs au opiacs
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- Morphinomimtiques - Diffrences Cintique et puissance d actionCintique et puissance d action PharmacocintiquePharmacocintique MtabolismeMtabolisme
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- Facteurs conditionnant la cintique et la puissance d action Cintique d actionCintique d action - Dlai: temps d quilibration au niveau du site d action Index de diffusion tissulaire - Dure d action: demi-vie contextuelle ( context-sensitive half-time ) Puissance d actionPuissance d action - affinits aux rcepteurs
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- Index de diffusion tissulaire
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- Diffusion au travers de la BHE BHE FL non ionise Facteurs - PM - Fix protines - pKa - Liposolubilit F Fix protines FL ionise
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- Fraction diffusible
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- Index de diffusion
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- Morphine Conc Temps Plasma LCR Hug et Murphy, 1979
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- Fentanyl Conc Temps Plasma LCR Hug et Murphy, 1979
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- % Conc max. au site daction Temps aprs le bolus (min) 02 46810 0 20 40 60 80 100 Dlai daction des morphiniques fentanyl sufentanil alfentanil rmifentanil Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesthesiology 1997.
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- Opioid induction times Sanford et al. Anesth Analg 1986;65:259-66. * * * P < 0.05 vs. Morphine # P < 0.05 vs. Fentanyl #
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- 0 30 60 90 120 0 240360480600 Temps de demi-dcroissance (min) Dure dadministration (min) Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997. fentanyl sufentanil rmifentanil svoflurane Demi-vie contextuelle alfentanil
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- Paramtres pharmacocintiques Egan et al. Anesthesiology 1996;84:821-33.
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- Apnes secondaires Par accumulation (+ recirculations):Par accumulation (+ recirculations): - fentanyl partir de 5 g/kg - sufentanil partir de 0,5 g/kg Par retard d limination:Par retard d limination: - alfentanil partir de 40 g/kg
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- Mtabolisme du fentanyl et drivs Mtabolisme hpatique (cytochrome P 450 3A4):Mtabolisme hpatique (cytochrome P 450 3A4): - fentanyl - sufentanil Rle du Vd SS+++ - alfentanil Estrases tissulaires et sanguines non spcifiques:Estrases tissulaires et sanguines non spcifiques: - rmifentanil
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- Mtabolisme hpatique du fentanyl et drivs Extraction hpatique:Extraction hpatique: - 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil - 0,3 pour l alfentanil La dcroissance plasmatique de l alfentanil est plus dpendante du mtabolisme hpatique que celles du fentanyl et du sufentanil:La dcroissance plasmatique de l alfentanil est plus dpendante du mtabolisme hpatique que celles du fentanyl et du sufentanil: - importances respectives des processus de distribution et d limination.
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- Facteurs diminuant la Cl de l ALF CirrhoseCirrhose Age > 70 ansAge > 70 ans Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque Chirurgie abdominaleChirurgie abdominale CimtidineCimtidine ErythromycineErythromycine ThophylineThophyline -bloquants -bloquants
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- Mtabolisme des morphiniques
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- Elimination rnale des mtabolites Risque d accumulation des mtabolites actifs: pour la morphine, accumulation du mtabolite 6 GC. Consquences pour la morphine: adapter les doses chez l insuffisant rnal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d IR svre. Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas d IR car les mtabolites sont inactifs.
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- Elimination rnale des mtabolites Risque d accumulation des mtabolites actifs: pour la morphine, accumulation du mtabolite 6 GC. Consquences pour la morphine: adapter les doses chez l insuffisant rnal (IR) et contre- indiquer son administration en cas d IR svre. Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas d IR car les mtabolites sont inactifs. Le problme de la morphine n est pas l insuffisance hpatique, c est l insuffisance rnale
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- Affinit pour les rcepteurs Dterminante de la puissance d action = dose
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- Affinit versus dose efficace Affinit Dose Suf Fen Peth Mor : 10 : 50-100 : 10
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- Pharmacocintique de la voie sous- cutane Variation inter et intra-individuelle de la rsorption pour tous les morphiniquesVariation inter et intra-individuelle de la rsorption pour tous les morphiniques Plus le morphinique est liposoluble et plus le dlai d action est court:Plus le morphinique est liposoluble et plus le dlai d action est court: - pour la morphine, pic d action 1 heure.
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- Pharmacocintique de la voie orale Biodisponibilit de la morphine orale de 25%Biodisponibilit de la morphine orale de 25% Mais le mtabolite 6 GC intervient dans l action de la morphine oraleMais le mtabolite 6 GC intervient dans l action de la morphine orale D o la ncessit de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentrale pour connatre la dose quivalente par voie PO.D o la ncessit de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentrale pour connatre la dose quivalente par voie PO.
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- Morphine per os Morphine libration immdiate: toutes les 4 h.Morphine libration immdiate: toutes les 4 h. Morphine libration prolongeMorphine libration prolonge
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- Morphine retard Moscontin ou Sknan :Moscontin ou Sknan : - toutes les 12 heures - 10, 30, 60, 100, 200 mg Kapanol :Kapanol : - toutes les 24 heures - 20, 50 mg
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- Patch de fentanyl (Durogsic) 25, 50, 75, 100 g:h25, 50, 75, 100 g:h Dure d application: 3 joursDure d application: 3 jours Rsorption lente: plateau 12 heuresRsorption lente: plateau 12 heures Dcroissance lente: T1/2 de rsorption- diffusion de 20 hDcroissance lente: T1/2 de rsorption- diffusion de 20 h
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- Morphiniques par voie primdullaire
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- Dose efficace vs. liposolublit Dose S/C Dose pri Liposolubilit Morphine Pthidine Fentanyl Sufentanil 100 1 Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology; 1987
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- Sufentanil - PCA IV versus PCEA Menigaux et al. Anesth Analg 2001,93:472-6.
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- Voie pridurale - Voies de diffusion des morphiniques Morphiniques dans l espace pridurale LCR Artres spinales Graisses pridurales Veines pridurales Circulation gnrale Cerveau Cornes postrieures Fixations non spcifiques Cerveau
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- Dure d action = pharmacocintique dans le LCR Morphine: 3 mg dans l espace pridural ou 0,2 mg dans le LCR dure d analgsie de 12 24 h.Morphine: 3 mg dans l espace pridural ou 0,2 mg dans le LCR dure d analgsie de 12 24 h. Raisons: concentration trs leves dans le LCR car faible distribution Fentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverseFentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverse
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- PCEA Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2%Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2% Morphine 0,025 mg/mlMorphine 0,025 mg/ml Dbit de base: 3-5 ml.h -1Dbit de base: 3-5 ml.h -1 Bolus: 3 mlBolus: 3 ml Priode rfractaire: 20 min.Priode rfractaire: 20 min.
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- Morphiniques agonistes antagonistes Pentazocine (Fortal)Pentazocine (Fortal) Nalbuphine (Nubain)Nalbuphine (Nubain) Buprnorphine (Temgsic)Buprnorphine (Temgsic) Limites: - effet plafond - effet antagoniste - effets indsirables
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- Morphiniques agonistes antagonistes
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- Effet plafond Effet plafond sur l analgsie et la dpression respiratoire:Effet plafond sur l analgsie et la dpression respiratoire: - nalbuphine 20 mg = 10 mg de morphine Pas de dpression respiratoire sauf si facteurs de risque - buprnorphine > 0,3 mg = > 10 mg de morphine Apne non antagonisable par la naloxone
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- Autres effets agonistes de la nalbuphine
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- Autres effets agonistes de la buprnorphine vs. morphine
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- Conclusion Peropratoire = fentanyl et drivsPeropratoire = fentanyl et drivs - peu d hypnose - pas d amnsie - effet antinociceptif Postopratoire = morphinePostopratoire = morphine - place limite des agonistes antagonistes Dans tous les cas titrer la doseDans tous les cas titrer la dose - variabilit interindividuelle
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- Diminution de la MAC - Vieillissement - Hypothermie - Morphiniques - BZD, barbituriques - Antagonistes NMDA - Anesthsiques locaux
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- Augmentation de la MAC - Hyperthermie - Alcoolisme
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- Pas deffet sur la MAC - Dure danesthsie - Sexe - Equilibre acidobasique - Hypertension artrielle - Anmie modre