Modèles d’accidents vasculaires cérébraux

E. Grenier, E. Fouassier

Unité de Mathématiques Pures et Appliquées.

Les cours sont sur

http: // www. umpa. ens-lyon.fr / ~egrenier

email

egrenier @ umpa.ens-lyon.frElise. Fouassier @ ens-lyon.fr

Objectif du cours:

• Introduction à la modélisation mathématique en biologie et en médecine

• Présentation de divers modèles:– Épidémies

– Chimiotactisme

– Evolution de tumeurs cancéreuses

• Fil conducteur: accidents vasculaires cérébraux– Complexe

– Multiples échelles de temps, d’espace

– Multiplicité des phénomènes physiopathologiques

• Modélisation mathématique– Diffusion

– Réaction diffusion

– Chimiotactisme

Le fil conducteur: les accidents vasculaires cérébraux …les aspects cliniques

Accidents vasculaires cérébraux …ces échecs thérapeutiques étaient ils prévisibles ?

Agent Mécanisme d’action

Etape Résultats

Fosphenytoin Bloqueur des canaux sodiques

Phase III: 462 patients Absence d’efficacité

Lubeluzole Bloqueur canaux sodiques et piégeur de NO

Phase III: 1786 patients

Absence d’efficacité

Nimodipine Bloqueur des canaux calciques

Phase III: 454 patients Absence d’efficacité

Flunarizine Bloqueur des canaux calciques

Phase III: 331 patients Absence d’efficacité

Selfotel Bloqueur compétitif du canal NMDA

Phase III: 628 patients Absence d’efficacité et effets secondaires

Aptiganel Bloqueur non compétitif du canal NMDA

Phase III: 628 patients Absence d’efficacité et sévères effets secondaires

Magnesium Bloqueur NMDA Phase III: 2700 patients en cours

Gavestinel Antagoniste du site de la glycine sur récepteur NMDA

Phase III: 1367 patients, absence d’efficacité

Accidents vasculaires cérébraux … une grande variété de phénomènes

obstructionartérielle

O2

ATP

Réactionmétabolique

inversion du transporteurdu glutamate

[glu]e

activation du récepteur

NMDA

Excitotoxicité du glutamate

infiltrationleucocytaire

libération decytokines

Réaction inflammatoire

[Cl-]i

appeld’eau

gonflementcellulaire

Œdèmecytotoxique

activation d’enzymes

Ca2+dépendantes

état cellulaire

apoptose nécrose

Mortcellulaire

activation desastrocytes

propagationd’ondes de

dépolarisation

Ondes de dépolarisation

activation de la nNOS

NO

peroxydationlipidique

activation de la iNOS

Synthèse de radicaux libres

[Ca2+]i [K+]e [Na+]i

activité des pompes

ouverture des canauxvoltage-dépendants

Mouvements ioniques

Objectif du cours:

• Présenter les différents phénomènes en jeu:

Échanges ioniques, ondes progressives, chemotaxie, apoptose, anatomie …

• Les mettre en équations:

Equations différentielles, équations de réaction diffusion, de chemotaxie, …

• Discuter l’utilité de tels modèles ‘in silico’

Echanges ioniques:équations différentielles

Neurone(soma)

Astrocyte

Espaceextracellulaire

3Na+

2K+

Ca2+Cl-

pompeCa2+

pompeCl-

Cl-Ca2+

pompeCa2+

pompeCl-

Ca2+ canal Ca2+ voltage-dépendant (CaHVA)

Na+canal Na+ voltage-dépendant (NaP)

K+canal K+ voltage-

dépendant(KDR, BK)

Ca2+canal Ca2+ voltage-dépendant (CaHVA)

Na+canal Na+ voltage-dépendant (NaP)

K+

3Na+

Ca2+

antiportNa+/Ca2+

Ca2+

3Na+antiport Na+/Ca2+

K+

gluNa+

gluNa+

K+transporteur du

glutamate

Na+

2Cl-K+

cotransporteurNa+/K+/Cl-

Cl-K+

symport K+/Cl-

Cl-symport

K+/Cl-K+

K+

Na+recepteur

AMPAK+

Ca2+

Na+recepteur

NMDA

canal K+ voltage-dépendant (KDR, BK, Kir)

transporteur duglutamate

pompeNa+/K+

3Na+

2K+pompeNa+/K+

glu glu

Cl- Cl-canal Cl-

volume-dépendant

ATP ATP

Substance grise

gap-jonctions

Cl-

canal Cl-

volume-dépendant

Cl-

Modèles de cellules

• cellules cardiaques

• neurones

• cellules bêta du pancréas

• mitochondries

Echanges ioniques

• Intérêt:– Modélisation de l’activité cardiaque

– Modélisation de l’activité cérébrale

– Dynamique de l’insuline

– …

• Approche mathématique:– Équations différentielles ordinaires

– Problème: grand nombre d’équations

– Problème: grand nombre de paramètres, souvent inconnus

• Dans ce cours:– Potentiels d’action (Hodgkin Huxley)

– Modèles en écologie (proie / prédateurs)

– Modèles d’épidémies

Ondes:équations de réaction diffusion

Propagation de

• front d’épidémies

• flammes

• ondes de dépression lors de migraines ophtalmiques

• ondes calciques dans divers organes

• propagation de réactions chimiques

Ondes

• Intérêt:– Propagation spatiale d’épidémies

– Dépolarisations du coeur

– Equations chimiques de type oscillant (BZ)

– …

• Approche mathématique:– Équations aux dérivées partielles: réaction - diffusion

– D’où viennent ces équations ?

– Comment faire des simulations numériques ?

• Dans ce cours:– Etude de la rage chez les renards

– Modèles cardiaques

– Morphogenèse

– Ondes de dépression corticales

Echanges ioniques:chimiotactisme

• mouvements de bactéries

• angiogenèse

Chimiotactisme

• Intérêt:– Mouvements collectifs de bactéries

– Mouvements de cellules endothéliales

– Néovascularisation de tumeurs cancéreuses (angiogenèse)

– …

• Approche mathématique:– Équations aux dérivées partielles de chimiotactisme.

– D’où viennent ces équations ?

– Comment faire des simulations numériques ?

• Dans ce cours:– Mouvements collectifs de bactéries

– Mouvements de cellules endothéliales sur du gel

– Angiogenèse

Plan du cours

• Introduction: aspects médicaux des AVC

• Modèles à base d’équations différentielles ordinaires– Dynamique des populations, épidémies, échanges ioniques

– Propriétés qualitatives

– Simulations numériques

• Equations de réaction diffusion– Equations de la chaleur, de la diffusion

– Propagations de flammes, d’épidémies.

– Propriétés qualitatives et simulations numériques.

– Morphogenèse

• Modèles d’accidents vasculaires cérébraux

• Chimiotactisme

• Aspects mécaniques des tissus vivants

• Modèles de croissance de tumeurs cancéreuses.