Symposium Québec-France

Modalités thérapeutiques pour corriger le défaut de base

A. M. Cantin

Service de Pneumologie, Département de Médecine, Université de Sherbrooke, 3001 12ième Avenue Nord, Sherbrooke, QC, Canada

Correspondance :Andre.Cantin@USherbrooke.ca

S109© 2009 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservésRev Mal Respir Actual 2009 ; Suppl 2 : S109-S111

L a fibrose kystique (mucoviscidose) est une maladie

héréditaire fatale caractérisée par une déficience de la fonction de la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Le CFTR est surtout exprimé à la surface des cellules épithéliales tapissant la muqueuse des tissus de structure cylindrique dont les sécrétions sont riches en protéines. L’absence de CFTR fonctionnel est associée à une déficience de la sécrétion des ions de chlorure à la surface de la muqueuse, ce qui entraîne une absorption excessive du sodium et de l’eau, ainsi qu’une viscosité accrue du mucus (fig. 1).

Fig. 1. Conséquences d’une déficience de la fonction du CFTR à la surface d’un épithélium muqueux.

Muqueuse

Sous-muqueuseCl- Na+ Eau

CFTR

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A. M. Cantin

Les tissus affectés par une déficience en CFTR comprennent le pancréas exocrine, les voies aériennes, le foie, l’intestin, et le vas deferens. Au Canada, l’âge moyen des patients au moment du décès est passé de 27 à 37 ans entre 1987 et 2007.

Depuis de la découverte du gène défectueux en 1989 [1], plusieurs chercheurs tentent de corriger le défaut de base. Une thérapie génique permettrait de restaurer la fonction du CFTR, mais cette approche rencontre au moins deux difficultés majeures : (i) l’absence d’efficacité de l’expression du gène thérapeutique ; et (ii) la toxicité associée aux vec-teurs utilisés pour effectuer l’entrée du gène dans les cellules épithéliales. Une autre approche est l’utilisation d’agents pharmacologiques pouvant corriger le transport des ions et de l’eau sans modifier le CFTR directement. Parmi ces agents il y a les inhibiteurs du canal sodique (ex. : amiloride et ses dérivés), des agonistes purinergiques des canaux de chlorure non-CFTR (ex. : denufosol), et les modulateurs osmotiques pouvant attirer l’eau dans le mucus (NaCl hypertonique, mannitol). Plusieurs de ces stratégies ont démontré une efficacité partielle et font l’objet d’essais cliniques.

Il est utile de classifier les différentes mutations du gène cftr selon l’impact qu’a cette mutation sur la protéine CFTR [2]. Il existe plus de 1 500 mutations du gène cftr, et elles se regroupent en 5 classes (fig. 2). Une thérapie adaptée pour une classe sera efficace pour l’ensemble des différentes mutations de cette classe. La classe I comprend des mutations pouvant induire un arrêt prématuré de la traduc-tion, ce qui engendre un défaut sévère car la protéine CFTR est soit absente de la membrane, ou très instable et rapidement dégradée à la membrane en raison d’une absence de certains acides aminés en c-terminal (anciennement classe VI). Une petite molécule, le PTC-124 permet la traduction de l’ARN messager des mutations de classe I, sans pour autant perturber la lecture du codon d’arrêt définitif [3]. Des études animales démon-trent l’efficacité de ce produit in vivo, et les données préliminaires d’études cliniques confirment la correction partielle du défaut de base mesuré par la différence de potentiel nasal des patients avec des mutations de classe I [4].

La classe II comprend la

mutation la plus importante car 89 % des patients ont au moins un allèle exprimant une délétion de la phénylalanine en position 508 (∆F508). Le CFTR de classe II est malformé et par conséquent, mal adressé. Lors de son passage au réticulum endoplasmique il est dirigé vers une voie de dégradation. Des techniques de criblage de librairies moléculaires ont été développées afin de permettre l’identification des produits « correcteurs » pouvant déjouer le mauvais adressage et ainsi favoriser la migration du CFTR défectueux à la membrane [5]. Plusieurs correcteurs (ex : Corr4a) furent ainsi identifiés, et pourraient faire l’objet d’études cliniques. Une autre approche pertinente à la classe II est l’inhibition de la déglucosylation du CFTR ∆F508 avec le miglustat (Zavesca®), un inhibiteur de l’α-glucosidase [6]. Ce médicament approuvé pour le trai-tement de la maladie de Gaucher, permet au CFTR ∆F508 de migrer vers la surface des cellules et de corriger le transport de chlorure et de sodium chez les souris F508del/F508del [7].

D’autres molécules peuvent potentialiser l’efficacité des protéines CFTR situées à la membrane. Ces « potentiateurs » ciblent particulièrement les mutations de classe III, associées à un défaut de régulation de l’ouverture du canal CFTR au chlorure [8]. Les potentiateurs pourraient aussi aider les personnes ayant des mutations des classes IV (diminution de la sélectivité du canal au chlorure) et V (diminution de la

Fig. 2. Classification des mutations selon l’impact sur la protéine CFTR. Classe I : codon d’arrêt prématuré et absence de protéine. Classe I (anciennement VI) : codon d’arrêt prématuré vers l’extrémité c-terminal avec dégradation accélérée de la protéine membranaire. Classe II : structure protéique altérée avec mauvaise migration entraînant la dégradation de la protéine. Classe III : Régulation défectueuse de l’ouverture du canal. Classe IV : Défaut de la sélectivité du canal pour les anions. Classe V : Réduction da la quantité de la protéine qui autrement est normale.

STOP

Classe I

PTC124

Classe I(ancienne classe VI)

PTC124

Classe IICorrecteursCorr-4a, migluststPotentiateurs

Classe IVPotentiateurs

Classe IIIPotentiateursVX-770

Classe V(peu sévère)

ERAD

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quantité de protéine CFTR normale). De plus il est probable que l’ajout d’un agent potentiateur à un correcteur pourrait augmenter l’effet thérapeutique pour les personnes ayant de mutations de classe II. Selon les données communiquées par la compagnie Vertex à la North American Cystic Fibrosis Conference en octobre 2008, le potentiateur VX-770 améliore la différence de potentiel nasal des patients avec la mutation de classe III, G551D (4 % des patients avec fibrose kystique).

En conclusion, la fibrose kystique entre dans une nou-velle ère. Il est maintenant possible d’améliorer la fonction du CFTR, ce qui devrait beaucoup changer l’histoire naturelle de cette maladie.

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