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M.F. Ruiz-López, UMR CNRS-UHP 7565Université Henri Poincaré, Nancy

GDR « Agrégation, Fragmentation et Thermodynamique des Systèmes Complexes Isolés » Modélisation, Dynamique et Thermodynamique Des Systèmes Complexes Isolés

Ecole thématique du CNRS

Porquerolles, 22 au 27 mai 2005

I. Historique, aspects fondamentaux, mise en œuvre• Problèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculaires• La méthode QM/MM • Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF • ONIOM, approches QM/QM• Couplage avec la Dynamique Moléculaire• Couplage avec le modèle du Continuum• Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau

II. Potentiels d’interaction.• Nécessité d ’une paramétrisation• Stratégies de paramétrisation• Au delà du potentiel de Lennard-Jones• (Termes électrostatiques dans les méthodes semiempiriques)

III. Simulation de réactions chimiques• Difficultés• Calcul de profils d ’énergie libre• Calcul de trajectoires

Articles de revue

• Gao J., Methods and Applications of Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Potentials, Lipkowitz K.B; Boyd D.B., Eds.; Reviews in Computational Chemistry Vol. 7; VCH, 1996; 119-185

• P. Amara and M. Field Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Potentials, Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley & sons, 1998, Pg 431-437

• M. F. Ruiz-López and J.L. Rivail, Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Approaches to Chemical and Biochemical Reactivity., Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley & sons, 1998, Pg 437-448

• G. Monard and K.M. Merz Jr. , Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Methodologies Applied toBiomolecular Systems, Acc. Chem. Resd. 1999, 32, 904-911

• THEOCHEM Special Issue « Combined QM/MM calculations in Chemistry and Biochemistry », Vol. 632 (2003)

Problèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculairesProblèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculaires

Objectifs :• Décrire les propriétés électroniques d’un système « complexe »:

formation ou rupture des liaisons chimiques, spectroscopies,….

Difficultés :• Grand nombre d’électrons• Grand nombre de degrés de liberté nucléaires

Approches « traditionnelles » :• Calculs poussés sur un système modèle de petite taille • Calculs approchés (semiempiriques) sur un modèle « réaliste »

Approches actuelles :• Méthodes quantiques à croissance linéaire• Dynamique Moléculaire « Ab initio », Car-Parrinello, ….• Méthodes mixtes QM/MM, ONIOM, QM/QM’…

Comparaison du temps de calcul en fonction de la méthode(les calculs ab initio et DFT utilisent une base 6-31G*)

0

200

400

600

800

1000

50 100 150 200 250 300

CP

U ti

me

(sec

)

Number of Orbitals

MP2

B3LYP

HF

PM3

Problèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculairesProblèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculaires

MM system

QM System

Principe : • Processus chimique (plus ou moins) local• Il est donc possible de diviser le système complet en deux parties : Sous-système chimique : il est décrit par une approche de mécanique quantique: ab initio, DFT, semiempirique Environnement : il est décrit par un champ de force de mécanique moléculaire

QM System

MM system

La méthode QM/MMLa méthode QM/MM

Un modèle quantique/classique pionnier: le modèleUn modèle quantique/classique pionnier: le modèle du continuum- le soluté est décrit par une méthode de Chimie Quantique- le solvant est représenté par un milieu continu diélectrique (polarisable)- interaction électrostatique prise en compte dans l’hamiltonien du soluté- interaction non-électrostatique évaluée par des formules paramétrées

D. Rinaldi & J. L. Rivail , Theoret. Chim. Acta, 32 (1973) 57O. Tapia & O. Goscinski, Mol. Phys., 29 (1975) 1653S. Miertus, E. Scrocco, & J. Tomasi, Chem. Phys., 117 (1981) 117

H = H° + Vsoluté-solvant

Molécule « quantique »

Diélectrique polarisable


Premiers modèles QM/MM

Niveau semiempiriqueWarshel & Levitt J. Mol. Biol., 103 (1976) 227P. A. Bash, M. J. Field & M. Karplus, JACS, 109 (1987) 8092M. J. Field, P. A. Bash & M. Karplus, J. Comp. Chem., 11 (1990) 700

Ab initio /MMAlagona, Desmeules, Ghio, Kollman (JACS 1984)Singh, Kollman (JCC,1986)Stanton, Little, Merz (JPC 1995) Freindorf,Gao (JCC 1996)

DFT/MMStanton, Hartsough, Merz (JPC, 1993, 1995), ions en solutionTuñón, Martins-Costa, Millot, Ruiz-López (JMM, CPL, 1995) molécules en solutionParrinello et col. (JCP, 1999), ondes planes

Local SCF method Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994)Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996)


HQM / MM HelecQM / MM H pol

QM / MM H vdWQM / MM

H MM H elecMM Hpol

MM HvdWMM Hbonded

MM

HTOTAL = HQM + HQM / MM

+ HMM

HQM Hamiltonien du système QM

HQM Hamiltonien du système MM

QM

MM

On suppose qu’il n’y a pas de liaison chimique entre les sous-systèmes QM et MM, pour le moment


HQM / MM Hamiltonien d’interaction

H elec

MM 1

2

qsqt

Rstt s

s s

oEMM

s (Rs)

H elec

QM / MM qs

Rsii

s

qs Z n

Rsnn

s s

o

s EQM (Rs )

EMM(Rs)

qtRst

Rst3

ts Tst

ts t

o

EQM (Rs )

Rsi

Rsi3

i

Zn Rsn

Rsn3

n

Tst 1

Rst3 1

3Rst Rst

Rst2

Termes électrostatiquesOn suppose que le sous-système MM contient des charges qs et des moments dipolaires permanents °s

Les champs électriques EMM et EQM sont définis par

avec


s, t MM centresn QM noyaux

i QM électrons

s

ind s EMM (Rs) EQM(Rs) Tstts t

ind

H pol

MM sindEMM(Rs

s )

1

2s

indTst tind

ts

s

sinds

ind

2ss

H pol

QM / MM sind

s EQM(Rs )

H pol

MM HpolQM / MM

1

2s

ind EMM(Rs) EQM (Rs) s

Termes de polarisation (cas d’un champ de force MM polarisable)Supposons maintenant que le sous-système MM est polarisable avecind

s = moments dipolaires induits :

s = polarisabilité isotrope)

La somme des 2 termes conduit à :

Énergie nécessaire à la création du dipole induit (théorie de la réponse linéaire)


s, t MM centresn QM noyaux

i QM électrons

répulsion dispersion

Termes de van der WaalsInteractions non-électrostatiques. En général = Lennard-Jones. Excellent rapport qualité/prix dans les simulations standard.

Principales limitations du potentiel de Lennard-Jones : - pas très flexible (2 paramètres seulement)- indépendant des coordonnées électroniques => correction « post-SCF »

H vdWMM 4st

st

Rst

12

st

Rst

6

ts

s

H vdWQM/MM 4ns

ns

Rns

12

ns

Rns

6

s

n

st (s t )1/ 2

st 1

2(s t )

with


F F

o qs

Rsi

s

soRsi

Rsi3

s

sindRsi

Rsi3

s

Equations Hartree-Fock (Kohn-Sham)l’opérateur de Fock doit contenir tous les termes dépendant explicitement des coordonnées électroniques.

Modèle non-polarisable

Modèle polarisableL ’opérateur doit inclure en plus la contribution à l ’énergie de polarisation totale (MM + QM/MM) qui contient de termes quadratiques de la matrice densité. La contribution est :

La résolution des équations SCF et le calcul des moments induits dans la région MM doivent être faits par un processus itératif auto-cohérent. Coût = environ 5 fois celui d ’un modèle non-polarisable !


ET

Ra

Dérivées premières

Calcul analytique possible (comme dans la méthode QM) => L’optimisation de géométrie du système QM/MM est possible => forces sur les atomes, dynamique moléculaire

ET EQM EMM EQM / MM

EQM HQM

fonction d ’onde perturbée du sous-système QM

Energie totale


Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF

QMMM

MM

Recent reviewsReuter, N.; Dejaegere, A.; Maigret, B.; Karplus, M. J Chem Phys, 2000, 104, 1720N. Ferré, X. Assfeld, J.L. Rivail, J. Comp. Chem., 2002, 23, 610G Monard, X. Prat-Resina, A. González-Lafont, J.M. Lluch, Int. J. Quantum Chem., 2003, 93, 229

Approche “Link-atom”Singh, Kollman (JCC,1986)M. J. Field, P. A. Bash & M. Karplus (JCC, 1990)

• On ajoute des atomes H pour saturer la valence des atomes QM frontière. • Ces atomes n’interagissent pas avec les atomes MM (pas toujours)• Ils sont inclus dans le calcul QM

Avantages : • Méthode intuitive, simple à mettre en œuvre, réaliste si les atomes frontière sont loin.

Inconvénients :• L’expression de l ’énergie total et celle de ses dérivées ne sont pas bien définies• Rôle très important des charges MM proches


Méthodes dérivées du « Link-atom »

Pseudo-halogen(Hyperchem, 1994)Cummins, Gready (JPC B 2000)

Pseudo-bond approach Zhang, Lee, Yang (JCP 1999)

Connexion AtomsAntes, Thiel (JPC A, 1999)

H Y (7 electrons)

Parameterized atomEffective Core potentials

Y


Méthodes utilisant des orbitales gelées

LSCF approach (Local SCF)Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994)Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996)Ferré, Assfeld, Rivail (JCC 2002)

Fragment SCFNáray–Szabó, Surján (CPL 1983)Náray–Szabó (Comp Chem 2000)

GHO approach (Generalized Hybrid Orbital)Gao, Amara, Alhambra, Field (JPC, 1998)

Frozen orbital QM/MMPhilipp, Friesner (JCC 1999)


Localized SCF (LSCF)Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994)Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996)Ferré, Assfeld, Rivail, J. Comput Chem., 23, 610 (2002)

N

fbf

Principe de la méthode :

• Décrire les liaisons frontière par des orbitales hybrides strictement localisées et gelées pendant le calcul SCF (SLBOs (= Strictly localized bond orbitals)• Pour ce faire, on doit transformer la base d’AOs• Les SLBO sont obtenues dans un calcul de référence

Orbitales hybrides SLBO

Base d’orbitales atomiques


N

lal

Méthode :

1) Orthogonalisation des SLBO L orbitales gelées orthonormales :

2) Soustraire la projection des orbitales atomiques sur les SLBOs

3) Éliminer les L dépendances linéaires (orthogonalisation canonique)

B est rectangulaire Nx(N-L) (équivalente à S-1/2 dans le SCF standard)

On obtient (N-L) fonctions ’ orthogonales entre elles et aux SLBOs

L

l

llN~

B


Related method : the GHO approach (Generalized Hybrid Orbital)Gao, Amara, Alhambra, Field (JPC, 1998)

- Semiempirical level - Use of 4 hybrid orbitals at the MM frontier atom (“hybrid atom”)- Auxiliary orbitals are not included in the SCF calculation- Auxiliary orbitals + nucleus charge act as an Effective Core Potential (ECP) - The ECP is optimized modifying the original semiempirical parameters of the boundary atom


IMOMMF. Maseras and K. Morokuma, J. Comp. Chem. 16 (1995) 1170-1179.IMOMOS. Humbel, S. Sieber and K. Morokuma, J. Chem. Phys. 105 (1996) 1959-1967.ONIOMM. Svensson, S. Humbel, R. D. J. Froese, T. Matsubara, S. Sieber, and K. Morokuma, J. Phys. Chem., 100, 19357-19363 (1996).

ONIOM et ONIOM et méthodes QM/QM

High level

Low level

« modèle »

Principe de la méthode ONIOM

• Choix d’un sous-système, le « modèle » • 3 calculs:système modèle au niveau de calcul HAUT => E1système modèle au niveau de calcul BAS => E2système complet au niveau de calcul BAS => E3

• L’énergie du système complet au niveau HAUT, E4, est estimée à l’aide de l’équation :

E4 = E3 + (E1 - E2)

• Liaison frontière : link-atom NB

O Me

B H

O

O

O CPh

Ph

O

O

OOO

OO

Réaction PM3 B3LYP

PhOH PhO¯ + H+ 331.1 350.9

DMP + H+ DMPH+ -194.7 -238.5

PhOH + DMP PhO¯ + DMPH+ 136.4 112.4

E(B3LYP) = E (PM3) - 24 kcal/mol

Équation valable pour d ’autres systèmes proches ?

OH

N

N O

N

N

+ +

H


R

O

H

N

N

CH3

CH3

R

O

N

Neutral form Ionized form

H

N

CH3

CH3

Correlation between PM3 and B3LYP results for the energies of (p-R-PhO¯ + HDMP+) and (p-R-PhO¯··HDMP+) (relative energies with respect to the separated neutral molecules).

E(B3LYP) = 25.2 + 0.989 E(PM3) R= 0.999

0

20

40

60

80

100

120

140

-20 0 20 40 60 80 100 120

E (

PM

3)

kca

l/mo

l

E (B3LYP) kcal/mol

y = 25.2 + 0.989 x R = 0.999


N

OHO

CH3

O

N

NH3C

F

O

OHOOHO

R

R

RR

Oi-Pr

Me

Oi-Pr

Me


Méthode QM/SE-ICui, Guo & Karplus, J. Chem. Phys., 117, 5617 (2003))

Système QM (ab initio ou DFT)

Système SE (semiempirique)

Principe:• Approximation NDDO pour toutes les interactions SE et QM/SE• Matrice densité QM/SE => P = 0 • Seules les interactions de Coulomb QM/SE sont donc prises en compte au niveau de l’opérateur de Fock• Les interaction non-électrostatiques sont estimées par un potentiel de van der Waals (comme dans QM/MM)• Les interactions coulombiennes sont calculées par l’une de ces 2 méthodes :- base auxiliaire de gaussiennes pour décrire dans SE- distribution multipolaire pour représenter dans SE (charges de Mulliken dans la pratique)


Méthode basée sur l ’approche Divide & ConquerV. Gogonea, L.W. Westerhoff and K.M. Merz Jr., J. Chem. Phys., 113, 5604 (2000)

Principe:


T valeur fictive (1000 K, valeur typique)

F determiné itérativement, Nb total é constant

Buffer Buffer

Core

Core

Méthodes basées sur la DFTGordon-Kim, JCP, 1972

Système B

Système A

Principe:Supposons que l’on connaît la densité électronique des systèmes A et B.L ’énergie du système AB, AB est calculée à partir de la densité AB = A + B en utilisant la fonctionnelle de la densité :

EAB = F [AB] = T [AB] + Vne [AB] + Vee [AB]

T kinetic term Vne Coulomb Z - e- Vee Coulomb e- - e- + exchange-correlation


Tw 1

8

(r) 2

(r) dr

A B

Principale difficulté : T[]

Thomas-Fermi CF ∫ 5/3 (r) dr (LDA)

von Weizsacker (correction 2ème ordre)

Calcul SCF de A en présence du potentiel crée par B (charges ponctuelles, développement multipolaire,…). Calcul itératif nécessaire si B n’est pas gelée.

Implémentations :Frozen-density: Wesolowski, Warshel JPC, 1993Méthode itérative: Jeanvoine, Ruiz-Lopez, 1994Extensions possibles pour un calcul QM/QM généralCarter et col., JCP 1999.


Energie d’interaction (HCl)2

Calcul DFT standard

Calcul DFT utilisant F[a+b]

Y. Jeanvoine, D.E.A., Nancy 1994


Approximations de base:

Traitement « classique » des noyauxBorn-Oppenheimer

Algorithmes possibles:

1) Calculs QM/MM sur un ensemble de configurations issues d’une simulation de dynamique moléculaire classique1 simulation MD classique + quelques centaines de calculs QM/MMLimitations : celles du champ de force (réactions chimiques)

2) Calcul auto-cohérent QM/MM en présence d’un champ électrostatique « moyen » obtenu par un simulation de dynamique classique. (Méthode ASEP = average solvent electrostatic potential)plusieurs simulations MD classiques + quelques calculs QMLimitations : pas de dynamique explicite pour le soluté

3) Simulations avec forces QM/MM calculées « on the fly »

1 simulation QM/MM impliquant plusieurs milliers (millions) de calculs QM/MM

Couplage avec la dynamique moléculaireCouplage avec la dynamique moléculaire

Simulations QM/MM « on the fly » :

• Pour une configuration initiale donnée, il faut résoudre les équations SCF du système QM en interaction avec le système MM

• La fonction d’onde est stockée (« guess » de l’itération suivante)

• Calcul des forces sur les noyaux QM et MM

• Résoudre les équations du mouvement, déduire les nouvelles positions des noyaux au temps t + t.

• Itérer le processus pour la nouvelle configuration.

• t : suffisamment petit pour un échantillonnage correct du système, fonction des modes de vibration les plus rapides => typiquement les liaisons XH…. (t = 0.2-1.0 fs )


Conditions initiales

• Configuration initiale : peut être déduite d’une simulation purement classique. Cependant, le système doit être re-équilibré car le champ de force change !!!

• Fonction d ’essai : à chaque pas de la dynamique, la fonction d ’onde est calculée : le choix d ’une bonne fonction d ’essai est donc très important afin de réduite au minimum le nombre d ’itérations SCF :

- Option standard : utiliser calculée dans l’itération précédente

- Plus efficace : utiliser une technique d’extrapolation (matrice densité, densité électronique)


Percentage of SCF calculations requiring N iterations. Comparison between two simulations of 300 fs using the standard density guess (full line) and an extrapolated guess (dashed line)

Continuum (o)Continuum (o)

Continuum diélectrique polarisable, constante diélectrique o

QM system MM system

Etotal = EQM + EQM/MM + EMM + Esolv

S. Chalmet, D. Rinaldi and M.F. Ruiz-López Int. J. Quantum Chem., 84, 559 (2001)

Couplage avec le modèle du continuumCouplage avec le modèle du continuum

Tuñón et al, J. Mol. Model., 1, 196 (1995)

Modèle1 molécule QM + 128 molécules MM(molécule QM rigide, géométrie =TIP3P)

Niveau de calcul QM : DFT(BP) O(7111/411/1) H(41/1)MM : champ de force TIP3PInteractions QM/MM vdW = TIP3P

Simulations MDConditions périodiquesIntégration 1 fsDurée : 70 ps après thermalisation ensemble NVE

Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eauExemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau

Première étude DFT/MM d’une molécule en solution


(c) O(QM) - H (MM)(d) Q(MM) - H (QM)

Induced dipole moment « Experimental » 0.75 D (lower limit)TheoreticalAIMD Car-Parrinello 1.08 DDFT/MM MD 0.82 D


Internal energy in kcal/mol Ei = 1/2(EQM+QM/MM-E°QM)

Experimental -9.92Theoretical Standard TIP3P MD -9.86 0.03DFT/MM MD -9.72 2.1

Chalmet et al, JCP 2001

2.2

2.4

2.6

2.8

3.0

3.2

3.4

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000 70000

Time (fs)

Hybrid DFT/MM Molecular Dynamics simulation of a water molecule in liquid water : instantaneous (cyan) and average value (red) of the dipole moment

Dip

ole

mom

ent

(D)

Moment dipolaire instantané dans la simulation QM/MM MD


Modèle 3: QM/MM MD1 molécule QM + 215 molécules MM TIP3P + conditions périodiques + simulation MD 25 ps.

Modèle 2: QM/MM/Continuum1 molécule QM + 4 molécules MM TIP3P + continuum

Modèle 1: Continuum 1 molécule QM + continuum =80

Comparaison de différents modèlesComparaison de différents modèles


Potentiel électrostatique créé par le solvant

Moment dipolaire induit « Expérimental » 0.75 DCalculsAIMD Car-Parrinello : 1.08 DContinuum 0.60 DQM/MM/Continuum 0.80 DQM/MM MD 0.82 D

QM/MM/ContinuumQM/MM MDContinuum


II. Potentiels d’interaction.

• Nécessité d ’une paramétrisation• Stratégies de paramétrisation• Au delà du potentiel de Lennard-Jones• Termes électrostatiques dans les méthodes semiempiriques

HQM / MM HelecQM / MM H pol

QM / MM H vdWQM / MM

HvdWQM/MM 4ns

ns

Rns

12

ns

Rns

6

s

n

Ans

Rns12

Bns

Rns6

s

n

Pour un niveau QM et un champ de force MM donnés, seul l’hamiltonien non électrostatique HvdW

QM/MM n’est pas complètement défini.

s MM sitesn QM nuclei

ns (ns )1/ 2 ns 1

2(n s )

n , n ?

Nécessité d ’une paramétrisation

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0R ()

gO

O (

R)

DFT/TIP3P

experimental- - - -

Molécule d ’eau dans l ’eau : simulation DFT/TIP3P MD utilisant desparamètres de Lennard-Jones standard TIP3P pour les interactions QM/MM

gOO(R)


Molécule d ’eau dans l ’eau : simulation AM1/TIP3P MD utilisant desparamètres de Lennard-Jones standard TIP3P pour les interactions QM/MM

AM1/TIP3P

expérimentale


gOO(R)

Donc :

Une paramétrisation est en général nécessaire

Les paramètres n , n devraient dépendre de la méthode QM utilisée

Pour les approches QM ab initio ou DFT, les paramètres peuvent dépendre de la base d ’orbitales

Dans un traitement QM semiempirique, les paramètres peuvent dépendre de la méthode (AM1, PM3, ....)


Paramétrisation :

Que veut-on reproduire ?

On peut envisager plusieurs cas :

- Type de données : reproduire des calculs ab initio poussés, des calculs au même niveau QM ou encore des données expérimentales

- Type de propriété : reproduire la structure (ou d’autres propriétés, ex surface d’énergie potentielle) d’un complexe, d’un liquide, d’une solution, etc

Stratégies de paramétrisation

Paramétrisation à partir de calculs « ab initio » sur des complexes de référence

Recette :

- calculer la surface d’énergie potentielle ab initio du complexe AB

-calculer l’énergie d’interaction QM/MM électrostatique

- la différence représente l’interaction non-électrostatique

- faire un « fit » de cette énergie à partir de l’expression de Lennard-Jones, c’est-à-dire, minimiser la quantité :


E intMP 2 EAB

MP 2 EAMP 2 EB

MP 2

EelecQM / MM EAB

QM / MM EAQM

Enon elecQM / MM E int

MP 2 EelecQM / MM

Enon elecQM / MM ELJ

QM / MM ( k,k )

-0,02

-0,01

0,00

0,01

0,02

2 3 4 5 6

Inte

ract

ion

ener

gy (a

u)

NO distance ()

H O

HH

N

H H

-0,01

0,00

0,01

0,02

2 3 4 5 6

Inte

ract

ion

ener

gy (a

u)

NO distance ()

H O

HH

N

H HQM MM QM MM


E intMP 2

EelecQM / MM

Enon elecQM / MM

E intQM / MM

E intMP 2

Paramétrisation des interactions non électrostatiques NH3 (DFT) - H2O (TIP3P)

Paramétrisation pour des simulations en phase condensée.la stratégie précédente n’est pas valable : effets non-additifs !


QM/MM, vdW TIP3P

QM/MM vdWdimer optimized

classical

experimental

Exemple Tu &Laaksonen (JCP 1999)Eau liquideCalculs QM/MM au niveauHF/6-311G(d,p)/TIP3P

=> Résultats très mauvais lorsque la simulation est faite en utilisant les paramètres LJ optimisés pour le dimère de l’eau.Moment dipolaire induit :0.35 D (exp 0.75 D)Energie interne -6.74 kcal/mol (exp -9.92 kcal/mol)


Paramétrisation pour des simulations en phase condenséeMartín et al, Chem. Phys. 284 (2001) 607

- La paramétrisation doit se faire en ajustant une propriété du liquide (ou de la solution) => processus itératif (plusieurs simulations QM/MM !)- On peut remplacer les simulations QM/MM par des simulations ASEP, moins coûteuses, (ou par une simulation classique avec des charges atomiques appropriées)

Les différences avec les paramètres du champ de force classique peuvent être significatives

O(solute)-O(solvent) radial distribution function of H2O Experimental (full line) ASEP/MD (dashed line)DFT/MM/MD (dotted line).

HvdWQM/MM

Ans

Rns12

Bns

Rns6

s

n

Limitations du potentiel de Lennard-Jones

1) peu flexible : 2 paramètres

répulsion dispersion

HvdWQM/MM 4ns

ns

Rns

12

ns

Rns

6

s

n

Au delà du potentiel de Lennard-Jones

Solid : Ab initio, reference calculationDot : DFT/MM electrostatic energyDashed : Non electrostatic term, to be fitted


Solid : Ab initio, reference calculationDot : DFT/MM with optimized Lennard-Jones potential

Paramétrisation des interactions NH3 (DFT) - H2O (TIP3P)

n s6ns

nsnsnsns

MM/QMvdW R

B)Rexp(AH

repulsion dispersion

Amélioration en utilisant un potentiel du type : exp-6

Plus flexible ( 3 paramètres)Meilleur comportement à courte distance (répulsion)MaisIncorrect lorsque R0 (sans incidence dans la pratique, le terme électrostatique n’est pas correct non plus !)


Fitting the interaction energy of the NH3 ···H2O complexSolid : Ab initio, reference calculationDot : DFT/MM with optimized non-electrostatic potential


Lennard-Jones exp-6



2) Artefacts liés à la polarisation électronique, en particulier avec des bases très étendues

n s

6ns

nsMM/QMrep

MM/QMvdW R

BHH

s

k

k

2ssksk

MM/QMrep

max

)rexp(AH

(r est une coordonnée électronique)



2) Artefacts liés à la polarisation électronique, en particulier avec des bases très étenduesPotentiel pseudo-6Le terme de répulsion est défini par une somme de pseudopotentiels centrés sur les atomes classiques Très flexible (2*k paramètres par atome MM) Pas de paramètres pour les atomes QM ! Transférable !!!

III. Simulation de réactions chimiques

• Difficultés• Calcul de profils d ’énergie libre• Calcul de trajectoires

Etude théorique de réactions chimiques:• décrire les espèces chimiques impliquées (intermédiaires, TS) => mécanisme• estimer les variations d’énergie libre mises en jeu => constantes cinétiques• aspects dynamiques : coefficient de transmission => vitesse

Difficultés

kTST R TN h

e G

R T

k

k TST

Coordonnée de réaction

G

Théorie de l ’état de transition

Coefficient de transmission

Systèmes complexes, particularités :

• grand nombre de degrés de liberté => moyennes statistiques• réaction => processus plus ou moins local => justifie la séparation QM/MM• considérer les échelles de temps (réaction chimique vs relaxation du milieu)

Schematic energy profiles for non-equilibrium processes

Re

lati

ve e

ne

rgy

Solute coordinate

Frozen-environment

Product-like fluctuations

TS-like fluctuation

Difficultés

Approche statique :

• Localisation de points stationnaires dans la surface d’énergie potentielle (sous-système chimique)

• L ’optimisation du système complet est parfois possible. Sinon (notamment pour localiser les TS, points selle), 2 possibilités :

Environnement gelé ouEnvironnement relaxé => micro - itérations

• Calcul d’énergie libre comparable au calcul standard pour un système isolé - ZPE + contribution thermiques - Intrinsic Reaction Coordinate

Calcul de profils d ’énergie libre

Lluch et col, Theochem, Vol 632 (2003)

References

• GRACE, A. J. Turner, V. Moliner, and I. H. Williams. Phys Chem Chem Phys, 1,1323, 1999.

• Lluch et col, Theochem, Vol 632 (2003)

• Monard et al, Int. J. Quantum Chem., 93, 229 (2000).

• I. H. Hillier, (Theochem) 463, 45 (1999)

• Zhang, Liu, and Yang JCP 112, 3483 (2000)

• Billeter, Turner, Thiel, Phys Chem Chem Phys, 2, 2177 (2000)

• Frisch et col, J comput Chem, 24, 760 (2003)


Approche dynamique :

• Intégration de l’énergie libre (simulations) Le profil d’énergie libre se calcule en utilisant les techniques de simulation habituelles et le champ de force QM/MM : « FEP » (free energy perturbation), umbrella sampling, …

• En général, on fait une hypothèse sur le chemin de réaction (1 coordonnée interne ou une combinaison de coordonnées ….) => Choix critique !

• Le chemin pour le système « isolé » (en absence d ’environnement) est un mauvais choix en général ! On doit plutôt envisager :

- une approche de type « champ moyen » (continuum, ASEP, …)- ou la méthode de micro - itérations


-30

0

30

60

90

120

150

180

210

1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 2,1 2,2 2,3

Ang

le (

degr

ees)

dCN

()

TS (9.2)

TS (21.8)

I (1.7)TS (4.3)

I (9.1)

P (-51.5)

TS (35.5)

Reactants

Reactants

•

•

•-30

0

30

60

90

120

150

180

210

1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 2,1 2,2 2,3

dCN

()

Ang

le (

degr

ees)

•

TS (3.7)

I (-3.3)TS (15.0)

P (-52.2)

TS (-0.6)

I (-8.9) TS (1.2)

TS (33.9)

TS (-1.4)

Reactants

• Reactants

•

Phase gazeuse Solution de dichlorométhane (=9)

Exemple de modification du mécanisme d’une réaction par l’effet du solvant Synthesis of -Lactams from Fluoroketenes and Imines: Ab Initio Potential Energy Surfaces in Gas-phase and in Solution. R. López, et al J. Phys. Chem., 100, 10600 (1996)

NHF

R2

H

O O HHR1

C = N

H

C = C = O

H

N

R1

F

R2

F

R1

R2

NO H

NO H

R2H

R1H

F R1

R2 F

+N

C

H

C

dCN

C

O

HFH

H

Calcul de l’IRC ( Intrinsic Reaction Coordinate ) dans un continuum

Product Product

1) 1er cas : La barrière d’activation du processus est de l’ordre de kT Les trajectoires peuvent être obtenues dans une simulation directe partant des réactifs. Plusieurs dizaines ou centaines de trajectoires sont nécessaires pour un calcul des moyennes statistiques.

2) 2ème cas : La barrière d’activation du processus >> kT La probabilité d’atteindre le TS et les produits est très faible : la simulation ne peut pas démarrer au niveau des réactifs. Une technique adaptée à ce type de problèmes (rare event) doit être employée.

Calcul de trajectoires

Exemple : transfert de proton dans le système modèle H2O ···OH¯Simulation DFT/MM dans l’eau liquide (216 molécules classiques TIP3P)

Evolution temporaire de q et distribution de probabilité (PT environ 20-30 fs, fréquence environ 1 ps)

Tuñón et al JCP 106 (1997) 2633

dOO = 2.9 ÅBoîte 18.8 ÅT=25°C40 ps + 6 psG ≈ 1 kcal/molPT ≈ 1 ps


Exemple : transfert de proton dans le système modèle H2O ···OH¯Simulation DFT/MM dans l’eau liquide (216 molécules classiques TIP3P)

Comparaison de q(t) et du champ électrique crée par le solvant E(t) (délai du solvant environ 50 fs)

Tuñón et al JCP 106 (1997) 2633

dOO = 2.9 ÅBoîte 18.8 ÅT=25°C40 ps + 6 psG ≈ 1 kcal/molPT ≈ 1 ps


Exemple : transfert de proton dans le système modèle NH4+ ···NH3

Simulation AM1/MM dans l’eau liquide (216 molécules classiques TIP3P)

Comparaison de q(t) et du champ électrique crée par le solvant E(t) (Valeurs moyennes, rôle des fluctuations du solvant)

Li et al, Chem. Phys. 240 (1999) 93

dNN = 2.62 ÅBoîte 18.68 ÅT=25°C100 ps + 500 psG ≈ 5 kcal/molPT ≈ 10-20 ps

q(t)

E(t)


2ème cas : La barrière d’activation du processus >> kT => Rare event approach

Le principe consiste à à démarrer les trajectoires à partir du TS :

• Déterminer la structure de transition TS à l’aide d’une méthode de type “champ moyen”(ASEP, QM/MM/Continuum, Continuum) raffinée éventuellement par simulation.

• Equilibrer ce TS en solution (la coordonnée de réaction doit être « gelée », les autres coordonnées du système chimique et celles du solvant sont libres; une simulation de type umbrella sampling est aussi envisageable)

• A partir de cette simulation, sélectionner un ensemble de configurations soluté-solvant indépendantes (t > 500 fs, vitesses selon la coordonnée de réaction aléatoires)

• Chaque configuration sert de point initial d’une dynamique moléculaire sans contrainte.Intégrer les équations du mouvement pour t > 0 puis t < 0.

• Les 2 demi-trajectoires sont assemblées en une seule trajectoire allant de - t à + t

• Calculer les propriétés moyennes en utilisant ces trajectoires.


• Chaque demi-trajectoire peut conduire aux réactifs ou aux produits (pas d’hypothèse de départ)

• Chaque demi-trajectoire peut éventuellement rebrousser chemin et croiser le TS une ou plusieurs fois

• Les simulations conduisent donc à des trajectoires réactives (reliant les réactifs aux produits) et non-réactives (reliant les réactifs aux réactifs ou les produits aux produits).

• les trajectoires non réactives traduisent la présence des effets dynamiques de l ’environnement et contribuent à diminuer le coefficient de transmission du processus


Illustration 1. Simulation DFT/MM - MD de la réaction de bromation de l ’éthylène en solution aqueuse CH2=CH2 + Br2 CH2Br–CH2Br

*Br

Br

TS C2v

Br

Br

TS solvaté: projection sur le plan de Br-


Illustration 1.

CH2=CH2 + Br2 CH2Br–CH2Br

Trajectoire réactive « typique »


QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visualiser

cette image.


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Illustration 2. Simulation DFT/MM MD de l ’hydrolyse de la liaison amide dans l ’eau.

R2CONHR1 + H2O R1NH2 + R2COOH



cette image.

TS for non-assisted concerted mechanism

Haloalkane déshalogénase de Xanthobacter Autotrophicus Réaction SN2 entre le substrat dichloroéthane et le groupe carboxylate de Asp124.

4851 atomes + eau = total number 17109 Soriano et al, JACS, 2004

C

O O

Cl Cl


Haloalkane déshalogénase de Xanthobacter Autotrophicus Réaction SN2 entre le substrat dichloroéthane et le groupe carboxylate de Asp124.

4851 atomes + eau = total number 17109 Soriano et al, JACS, 2004

C

O O

Cl Cl



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cette image.

Conclusion, perspectives

Approches QM/MM : outil très intéressant pour l ’étude statique et dynamique de très gros systèmes mais nécessitant, selon les cas, un certain nombre d’adaptations spécifiques (paramétrisation).

Approches QM/QM : pas encore des méthodes performantes, sauf ONIOM, très pratique dans son domaine d ’utilisation

Avenir proche :• Méthodes mixtes « à la carte », méthodes à plusieurs « couches »• Méthodes QM/MM et QM/QM avec « Linear Scaling »• Méthodes de dynamique moléculaire avec des approches QM « rapides » (type AIMD ou Car-Parrinello)

=> Des méthodes QM « bon marché » sont nécessaires pour pouvoir aborder l ’étude des systèmes très complexes et/ou et des temps de simulations longs :

• Nouvelle génération des méthodes semiempiriques• Approches « tight binding » basés sur la DFT, (Suhai et col., Phys Rev, B 58 (1998) 7260)

m.f. ruiz-lópez, umr cnrs-uhp 7565 université henri poincaré, nancy gdr « agrégation,...

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