Manifestations Dysimmunitaires Associées aux Myélodysplasies

Dr Fabrice JardinLes Journées du GFM 2004

20

30

40

Case reports

Données épidémiologiques – case reports

Données épidémiologiques - Études rétrospectivesRéférences n Pathologies

7 vascularites cutanées1 Gougerot1 PR1 connectivite mixte15 vascularites cutanées11 arthrites4 myosites1 pyoderma1 polychondrite22 polyarthrites12 dysthyroidies4 vascularites cutanées4 néphropathies glomérulaires3 maladies inflammatoires digestives1 lupus systémique1 lupus discoïde5 vascularites cutanées1 sweet1 PPR1 thrombopénie1 thyroidite1 panniculite

6 vascularites

Berthier 2001 3 polyarthrites

2 amyloses AA

1 pyoderma

1 polychondrite

1 maladie coeliaque

1 PAN2 vascularites systémiques2 polychondrites2 vascularites cutanées4 Gougerot2 lupus systémiques1 lupus discoïde

Roy-Peaud 2003

Hebbar 1995

Enright 1995

Castro 1991

Billstrom 1995

162

221

750

97

60

82

Fréquence

6%

14%

15%

6%

23%

12%

Données épidémiologiques - Études prospectives

Références n Objectifs Résultats

mécanisme des thrombopénies-Ac/MAIPA 70% d'Ac / 26% MAIPA-durée de vie des plaquettes 16% Manifestations rhumatologiques

Fréquence des ANCA

21% (9 V, 1PCA, 2 fasciites, 1 PR)

5% ANCA+

Amidou

Rheumatology

2000

60 MDS,

140 SLP

Hebbar

Br J

Haematol 1996

30

MDS et manifestations dysimmunitaires

Dermatoses neutrophiliques

Polychondrites

Maladie de Behçet

Vascularites

Polyarthrites

Autres manifestations: cytopénies, maladies digestives…

Les dermatoses neutrophiliques

Infiltrat dermique ou épidermique par des PN-Sweet-Pyoderma gangrenosum-(pustulose sous cornéenne, pustulose à IgA, erythema elevatum diutinum..)

Fréquence des DN dans les MDS0-5%

Sweet

Sweet

Pyoderma

Erythema elevatum diutinum

Étiologies50% hémopathiesMyélome / MGUS à IgAMDS / (EPO-GCSF)

(Gubinelli Acta Derm Venereol 2003)

Histologie: vascularite leucocytoclasique(Yiannias J Am Acad Dermatol 1992)

Dermatoses neutrophiliques et MDSphysiopathologie

Augmentation des taux sériques de G-CSF/IL-6/IL-8 en poussée

Anomalies cytogénétiques rapportéesTrisomie 8 Int J Hematol 2003

Tr (1;7)(q10;q10) Eur J Hematol 2004

Tr (6,9) Br J Dermatol 2000

Aspect pseudo-Pelger Huët: 1 à 13 % des cellules infiltrantesInt J Dermatol 1992

Présence de précurseurs myéloïdes immaturesAm J Dermatopathol 2000

Diagnostic différentielEP, EN, érysipèle, septicémie,Vascularites, Behçet

NFSBHRP

myélogramme

Biopsie cutanéeÉtude morphologique des PN

(Absence de vascularite)

Manifestations cliniques associées

Syndrome généralTableau « septicémique »

Signes loco-régionauxtopographie

corticothérapieThalidomide

DapsoneMycophenolate

lamprene

G-CSF, EPO ?

Lésion spécifique

La maladie de Behçet

Vascularite

Auto-immunité

Production ions Superoxides (ROS)

La maladie de Behçet – diagnostic(International study group for Behçet’ s disease - 1990)

1 critère majeurUlcérations buccales récidivantes (>= 3/ an)

+

2 critères mineursLésions génitalesAnomalies ophtalmologiques (uvéite, vascularite rétinienne)Anomalies cutanées (EN, pseudo-folliculite…)Test pathergénique +

La maladie de Behçet et MDS

Caractéristiques cliniques< 20 cas rapportésTrisomie 8 dans 80% des cas (anomalie unique)Atteintes oculaires plus raresAge moyen - 48 ansDiagnostic simultané ou MDS précède MB

Augmentation des ROS Ohno Cancer 1997

Étude de 46 MDS8 cas de trisomie 85/8 : épisodes d’ulcération digestive et/ou thromboseRôle aggravant du G-CSF dans 2 cas

Kimura Leuk Lymphoma 2001

La polychondrite atrophiante(relapsing polychondritis)

Critères diagnostiques de Michet (1986)

Critères majeurs-Chondrite auriculaire / nasale / laryngo-trachéale

Critères mineurs-Inflammation oculaire (kératite, conjonctivite, uvéite)-Baisse audition / syndrome vestibulaire-Polyarthrite séronégative

MDS et PCA

Références n Fréquence PCA/MDSCastro 1991 160 MDS 0%Enright 1995 221 MDS 0,40%Hebbar 1995 750 MDS 0,60%Billstrom 1995 82 MDS 0%Berthier 2001 60 MDS 1,66%Roy-Peaud 2003 97 MDS 2%

Michet 1986 112 PCA 5%Hebbar 1998 18 PCA 28%Diebold 1995 19 PCA 33%Francès 2001 200 PCA 10%

PCA MDS + PCAn 127 22

sex-ratio 44/83 18/4 < .001manifestations dermatologiques *

35,40% 91% <.001

âge de la premièrechondrite

63 ans 41 ans <.001

Francès et al. Medicine 2001

Particularités sémiologiques des MDS/PCA

*Apthoses ++, pustuloses, purpuras vasculaires, livedo, thromboses superficielles

Les vascularites

Classification de Chapel Hill (1993)

Horton / Takayasu

PAN / Kawasaki

Wegener, PAµ, Churg-Strauss

CryoglobulinePurpura rhumatoïde

Vascularite cutanée leucocytoclasique aorte

artères

artérioles

capillaires

veinules

veines

aorte

artères

artérioles

capillaires

veinules

peau

Tissus sous- cutané

Association rare ?PPR > Horton0 à 10%

Association rare ?PPR > Horton0 à 10%

aorte

artères

artérioles

capillaires

veinules

peau

Tissus sous- cutané

FréquenteLMMC ++

FréquenteLMMC ++

ANCA-VHB, VHC -

ANCA-VHB, VHC -

Symptomatologie polymorphe +++AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux,Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives,Douleurs abdominales, livedo

Symptomatologie polymorphe +++AEG, fièvre, nodules cutanées, hématomes péri-rénaux,Épanchements pleuraux, orchite, I Rénale, HTA,hémorragies digestives,Douleurs abdominales, livedo

Hamidou et al. Semin Arthiritis Rheum 2001

8 LMMC / PANSymptômes initiaux6 / 8 fièvre5 / 8 douleurs rhizoméliques3 / 8 hypoacousie4 / 8 HES8 / 8 HVB –1 / 8 ANCA DiagnosticAngiographie rein/ foie 6 / 8Biopsie cutanée 2 / 8Évolution Décès attribuable à la vascularite ou son ttt 7 / 8

aorte

artères

artérioles

capillaires

veinules

peau

Tissus sous- cutané

Vascularites nécrosantes ANCA rarement +Surmortalité

Vascularites nécrosantes ANCA rarement +Surmortalité

MDS: 8% Wegener traité par Endoxan Reinhold Arthritis Rhum 2000

ANCA et MDS

Faux + / Pas toujours symptomatiquePas d’augmentation / population contrôle

5% de 60 MDS = 3 cas (2 pANCA- 1cANCA)Pas de spécificité antigénique dans 2 cas Clinique : - / vascularite / dermatose neutrophilique

Hamidou et al. Rheumatology 2000

aorte

artères

artérioles

capillaires

veinules

peau

Tissus sous- cutanée

Vascularites cutanées : Fréquent ++AREB- précédant transformation ?Aspect clinique polymorphePurpura infiltré MI 70%vésicules, papules, nodules, érosions, ulcèresAtteinte rénale, pulmonaire

Ioannidou Arch Dermatol 2002

Vascularites cutanées : Fréquent ++AREB- précédant transformation ?Aspect clinique polymorphePurpura infiltré MI 70%vésicules, papules, nodules, érosions, ulcèresAtteinte rénale, pulmonaire

Ioannidou Arch Dermatol 2002

Fréquence des cryoglobulinémies1/221 MDS Enright Br J Haematol 19951 MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003

Fréquence des cryoglobulinémies1/221 MDS Enright Br J Haematol 19951 MDS /607 cryo Trejo Semin Arthrtis Rheum 2003

Autres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuseAutres vascularites cutanées: lymphocytaire, granulomateuse

Vascularites nécrosantes

Vascularites lymphocytaires

Après corticoïdes 1mg / kg / j …

Vascularite Cutanée

d’hypersensibilité

PAN

µPAN, Wegener, Churg-Strauss

Vascularite des MDS ?

Syndrome: Fièvre + arthralgies + vascularite cutanée8% MDS, 60% des manifestations dysimmunitaires Enright et al. 1995

Tableau clinique différent des vascularites associées aux lymphomes et tumeurs solides

InfectionsPrise médicamenteuse

InfectionsPrise médicamenteuse

NFS/VS/CRP/EPPFAN-SSA/Ro

ANCAC3/C4/CH50

CryoSérologies HBV, HCVProtéinurie/hématurie

RPRX des sinusTDM thorax

NFS/VS/CRP/EPPFAN-SSA/Ro

ANCAC3/C4/CH50

CryoSérologies HBV, HCVProtéinurie/hématurie

RPRX des sinusTDM thorax

Biopsie cutanéeBiopsie cutanée

Manifestations cliniquesNeurologiques

ArticulairesORL

PulmonairesDigestivescutanées

Manifestations cliniquesNeurologiques

ArticulairesORL

PulmonairesDigestivescutanées

vascularitevascularite

Beta Lactamines, fluoroquinolones, Allopurinol, G-CSF, Rétinoïdes

thiazidiques

StreptocoqueStaphylocoque

salmonellemycobactéries +++

HIV, CMV, Herpès, Parvovirus B19

Autres manifestations dysimmunitairesArthrites

Manifestations rhumatologiques: 10% des MDS.

Leur fréquence > groupe contrôle comprenant des syndromes myéloprolifératifs.

Chandran Aust N Z J Med 1996.

Arthrites séronégatives, bilatérales et symétriques, ni déformantes et destructrices - corticosensibles.

associées à des signes de vascularites cutanées ou systémiques avec de la fièvre, des épanchements des séreuses.

Autres manifestations dysimmunitaires Cytopénies auto-immunes

Thrombopéniesmécanisme des thrombopénies: Ac 70%durée de vie des plaquettes: raccourcie dans 16% des cas Hebbar Br J Haematol 1996

Anémies hémolytiquesÉtude rétrospective sur 29 MDSTCD: + dans 10 cas (IgG= 8, IgG+C3 =1, IgG+IgA + C3 =1)Allo-Ac 17 patientsAuto-Ac 10 patients0 hémolyse Novaretti Acta Haematol 2001

TCD+ 6/40 Enright Leuk Lymphoma 1996

Quelques cas d’Hémolyse avec TCD négatif

Neutropénies auto-immunesAssociation MDS / T-LGL (défini par 15% de Ly CD3+/CD57+, rear. TCR)

Sauntharrajah Br J Hematol 2001

Autres manifestations dysimmunitaires maladies inflammatoires digestives

~ 30 cas de MID /MDS rapportés dans la littérature.

Harewood et al. Inflamm Bowel Dis 199915 000 MID SMD = 25 cas (14 Crohn et 11 RCUH) = 0,17%.

Hebbar et al. Leukemia 19987 cas de MID/MDS + 10 autres cas publiés. maladie de Crohn +++(15/17) Age de début plus tardif fréquence inhabituelle d’atteinte colique. L’atteinte digestive précède le SMD dans 9/17 cas. 

Existe t’il un profil clinique MDS / dysimmunité ?

L’âge et le sexeDisparition du sex-ratio F>Hles vascularites / PCA touchent préférentiellement les hommes

Castro J Rheumatol 1991  Frances Medicine 2001

 Le sous-type de MDSAREB ?LMMC-hypergammaglobulinémie 65% +/- pic M Solal-Celigny Blood 1984

-FAN: 53% des cas autres auto-Ac +++ Mufti Br J Haematol 1986 -Atteinte glomérulaire / syndrome néphrotique Saitoh Am J hematol 1999

-PAN Hamidou Semin Arthritis Rheum 2001

-sécrétion d’IL-6 et de TNF -manifestations auto-immunes inhabituelles : description de 12 cas de sd fasciite / panniculite / K dont 2 associés à une LMMC

Naschitz Cancer 1993

MDS / dysimmunité et caryotype

Anomalies cytogénétiquesFréquence SMD de novo

Symptômes Références

t(1;7) rare hypergamma, dermatoses neutrophiliques Cancer 1990

Chr. En anneau, Monosomie 16 rare PCA Leukemia 1998

Trisomie 8 10-15%dermatoses neutrophiliques, Behçet,ulcérations digestives

Cancer 1997Int J Hematol 2003

t(6;9) rare dermatoses neutrophiliques Br J Dermatol 2000

Anomalies complexes 15-20% association MDS /dysimmunité Eur J Hematol 1995

MDS et dysimmunitéSignification pronostique

153 MDS, -Anomalies immunologiques dans 60 % des cas (seulement 12% des patients ont développer une maladie auto-immune). -caractéristiques cliniques, âge, type de MDS identiques. -pronostic défavorable dans le groupe MDS + dysimmunité . -CD4/CD8 < 1 (20%) pronostic défavorable.

Okamoto Int J Hematol 1997

82 MDS,-10 cas de dysimmunité (12%). -survie globale, sex-ratio, distribution des sous-types de MDS identiques. -anomalies chromosomiques complexes plus fréquemment observées dans le groupe MDS + dysimmunité.

Billstrom Eur J Hematol 1995

MDS et dysimmunitéPhysiopathologie

DN, Behçet, VascularitesIL-6, IL-8, TNFIRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004

DN, Behçet, VascularitesIL-6, IL-8, TNFIRF-1 7 MDS + Vasc / 7 MDS Ann Rheum Dis 2004

-Activation polyclonale (IL-6, TNF )

- réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity 2001

-Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8) Ann Hematol 1997

-Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes

-Dérégulation Fas/Fas-L

-Activation polyclonale (IL-6, TNF )

- réactivité auto-antigènes J of Autoimmunity 2001

-Clone lymphocytaire B CD5+ avec Tr(8) Ann Hematol 1997

-Fréquence des auto-Ac ~ contrôle (sauf LMMC) = peu de symptômes

-Dérégulation Fas/Fas-L

-Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001

-Présence de clones T inhibiteurs de l’hématopoïèse

-Anomalies du rapport CD4+/CD8+

-Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)

-Expansion oligoclonale des ly T Leuk Res 2001

-Présence de clones T inhibiteurs de l’hématopoïèse

-Anomalies du rapport CD4+/CD8+

-Lymphopénie CD4+ fréquente (Rôle des Ly T CD4+CD25+ ?)

-Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK

-Déficit sévère pour les Ly NKTexpression d’un récepteur V24-J18/V11 - CD1d

-Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules NK

-Déficit sévère pour les Ly NKTexpression d’un récepteur V24-J18/V11 - CD1d

Fuji et al. Br J Haematol 2003

Hyper-homocystéinémieAssocié à évènements CV+ dysimmuinitéLeuk lymphoma 2001

Hyper-homocystéinémieAssocié à évènements CV+ dysimmuinitéLeuk lymphoma 2001-7q-7q

Altération présentation HLARéponse T

Altération présentation HLARéponse T

Conclusion

• Dysimmunité /MDS ~ 10%• Arthrites / Vascularites / DN / PCA• Diagnostic utile pour le malade ++

• Intérêt d’études cliniques prospectives multicentriques / corrélation WHO-cytogénétiques

• Physiopathologie

Remerciements

Pr Joly - service de DermatologiePr Levesque - service de Médecine Interne