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ARTICLE IN PRESSG Model

Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ise au point

aladies systémiques et biomédicaments : comprendre, apprécier etrévenir le risque de réactivation d’hépatite B�

ranc oise Lunel-Fabiania, Charles Massonb,∗, Alexandra Ducancellea

HIFIH, UPRES EA 3859, laboratoire de virologie et laboratoire, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, FranceService de rhumatologie, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 14 janvier 2014isponible sur Internet le xxx

ots clés :épatite BgHBsDN VHBéactivation viraleraitement immunosuppresseurnhibiteurs du TNF alphaiothérapiealadie systémique

r é s u m é

Les réactivations d’infections par le virus de l’hépatite B (VHB) sont connues chez les porteurs chroniquesde l’antigène (Ag) HBs et représentent une complication classique des traitements immunosuppresseurs.Elles ont été décrites également chez des patients ayant été en contact avec le VHB. Depuis l’utilisation deplus en plus fréquente des biothérapies (anti-TNF-�, rituximab, abatacept, tocilizumab) dans les mala-dies systémiques, de nombreuses publications ont fait état du risque de réactivation de l’hépatite B. Lessociétés savantes concernées ont émis des recommandations visant à prévenir ces réactivations. Il s’agitprincipalement du dépistage des marqueurs d’infection chronique (AgHBs) ou ancienne (Ac anti-HBc)par le VHB, avant l’instauration de ces traitements, d’une vaccination des sujets n’ayant pas de mar-queurs et de propositions de suivis rapprochés et ou de traitements antiviraux délivrés avant la misesous-immunosuppresseurs ou lors des réactivations. Dans cette mise au point, nous tentons de clarifierles mécanismes physiopathologiques des réactivations d’hépatite B sous-biothérapie, en particulier dansles infections B occultes, chez les patients ayant des marqueurs d’infection ancienne par le VHB, chez

olyarthrite rhumatoïdepondyloarthrite

qui persiste, dans les noyaux des hépatocytes, de l’ADN du VHB sous une forme de résistance (ADNccc).Les risques sont appréciés en fonction du statut du patient vis-à-vis du VHB, des différentes moléculesutilisées et selon les données de la littérature. Enfin, nous discutons les différentes recommandationset modalités de vaccination, de traitement préemptif et de prise en charge des patients, en fonction durisque et des circonstances de survenue de ces réactivations.

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© 2014 Société Fr

. Introduction

La réactivation d’infections par le virus de l’hépatite B (VHB)st bien connue chez les porteurs chroniques de l’antigène (Ag)Bs sous-traitements immunosuppresseurs, mais des réactivationseuvent survenir chez des sujets avec marqueurs d’expositionncienne au VHB (présence d’anticorps [Ac] anti-HBs et ou anti-Bc) (infection occulte par le VHB) [1,2]. Les traitements enause sont ceux utilisés en hématologie [2,3] mais aussi lesiothérapies des maladies systémiques, notamment les inhibi-eurs du TNF-�, prescrits dans la polyarthrite rhumatoïde (PR),

es spondyloarthrites dont le rhumatisme psoriasique, les mala-ies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Il s’agit soit’une protéine de fusion, l’etanercept qui comporte le fragment

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2014.01.015.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresses e-mail : ChMasson@chu-angers.fr, charles.masson@hotmail.frC. Masson).

169-8330/$ – see front matter © 2014 Société Franc aise de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.01.008

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Fc d’une IgG1 et la fraction P75 du récepteur soluble du TNF-� soitd’Ac monoclonaux pouvant être chimériques anti-souris/hommepour l’infliximab et son biosimilaire, le CT-P13 ou humanisés pourl’adalimumab, le golimumab, le certolizumab, ce dernier pégylén’ayant que le fragment Fab’ de l’Ac monoclonal humanisé.

La prévention de telles réactivations B non-précisée en 2008 [4]est désormais envisagée par les différentes sociétés savantes devirologie [5], d’hépatologie européenne [6] ou américaine [1], laSociété franc aise de rhumatologie [7–9]. Des algorithmes ont étéproposés, mais pas toujours suivis [10,11] : en médecine interneseulement respectivement 44, 68 et 76 % des patients recevant descorticostéroïdes, d’autres immunosuppresseurs ou des biothéra-pies, ont eu un dépistage de l’infection VHB, avec en situationsà risques (portage de l’AgHBs ou d’Ac anti-HBc associé ou non àun Ac anti-HBs), un traitement préemptif seulement chez 43 % despatients et curatif dans 33 % des cas si réactivation confirmée.

Les progrès importants des connaissances de la biologie del’hépatite B permettent de comprendre les mécanismes impli-

qués dans la pathogénicité du VHB et notamment la réactivationd’infections chez des sujets apparemment non porteurs de l’AgHBs,marqueur classique de l’infection par le VHB. Le VHB est unpetit virus à ADN partiellement circulaire, enveloppé. Il a la

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

REVRHU-4324; No. of Pages 7

IN PRESSG Model

2 du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx

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ARTICLE F. Lunel-Fabiani et al. / Revue

articularité de se répliquer en passant par un intermédiaire ARN,’ARN pré-génomique, grâce à une transcriptase inverse. Son cyclee réplication explique les mécanismes de la persistance virale,’infection occulte. Après une infection aiguë par le VHB, mêmeésolutive, ou contrôlée par la réponse immunitaire cellulaire etumorale, l’ADN viral persiste dans le noyau des hépatocytes sousne forme appelée ADNcovalently closed circular (ccc) ou supernroulé [12]. Cet ADNccc, qui sert de matrice à la transcription desRN messagers viraux, est à l’origine de la réapparition d’une répli-ation virale et d’une réactivation chez les sujets immunodéprimés.

La variabilité importante du VHB explique les difficultés de dis-oser de traitements efficaces, outre la persistance de l’ADNccc quiend quasiment impossible l’éradication virale. Les premiers trai-ements disponibles entraînaient en effet, rapidement l’apparitione mutations de résistance [13,14]. Des drogues plus actives et avecne barrière génétique élevée (n’induisant qu’exceptionnellementes mutations) sont désormais disponibles (entécavir, ténofovir)15]. Elles permettent de stopper la réplication du virus mais’entraînent pas d’éradication virale en raison de la persistance deet ADNccc. C’est pourquoi le traitement de l’hépatite B, une foisnitié, ne peut être arrêté dans la quasi-totalité des cas.

L’hépatite B aiguë est en général diagnostiquée par une éléva-ion des transaminases et l’apparition d’AgHBs et d’IgM anti-HBc.’AgHBe est alors également détectable. La résolution de l’infection’accompagne de la disparition de l’AgHBs et de l’apparition d’Acnti-HBs et de la persistance des Ac anti-HBc. Les Ac anti-HBc sontes meilleurs marqueurs documentant une exposition ancienne auHB. La présence concomitante d’Ac anti-HBs témoigne de la per-istance d’une bonne réponse immunitaire. Les tests sérologiquesanquent parfois de spécificité et les Ac anti-HBc peuvent être

aussement positifs. Un rappel vaccinal peut être proposé pour véri-er une réponse anamnestique avec positivation des Ac anti-HBs16]. L’infection chronique par le VHB, définie par la persistancee l’AgHBs dans le sérum au-delà de 6 mois après l’infection aiguë,st associée à la persistance de l’ADN du virus du VHB à des tauxariables suivant les différentes phases de l’infection chronique1,6].

. TNF-� et hépatite B

Le TNF-� est produit par les cellules macrophagiques et lesonocytes et, après son transport auprès des membranes cellu-

aires il est clivé en une forme soluble. Le TNF-� est activé après saiaison à deux récepteurs cellulaires, localisés sur la membrane dea plupart des cellules humaines. La liaison à ces récepteurs induita production de NF Kappa B entraînant le relargage de cytokinesro-inflammatoires [17]. Des taux élevés de TNF-� dans le foie et

e sérum ont été rapportés chez les patients atteints d’hépatite aiguë ou chronique. Plusieurs données suggèrent que le TNF-

joue un rôle dans l’inhibition de la réplication virale [18]. Lesymphocytes T CD8 spécifiques du VHB sont stimulés par le TNF-. Ces cellules sécrètent du TNF-� et de l’interféron gamma quigit de fac on synergique pour réguler négativement l’expressiones gènes du VHB. Ainsi l’inhibition du TNF-� pourrait permettreu VHB d’échapper à la réponse antivirale en particulier cellulairenduisant directement une réactivation de l’hépatite B [17].

. Réactivations

.1. Définition

La réactivation virale B est définie par une augmentation delus de 1 log d’UI par mL de la charge virale VHB ou l’apparition’une réplication du VHB (quand la charge virale est négative avantraitement), chez des patients porteurs chroniques de l’AgHBs ou

Fig. 1. Réactivation virale B et anti-TNF-� dans les maladies inflammatoires chro-niques (digestives ou rhumatismales) [31].

ayant des marqueurs d’hépatite B ancienne résolue, et associée àune élévation des ALAT supérieure à deux ou trois fois la normalesupérieure suivant les auteurs [2,19].

3.2. Facteurs de risque

3.2.1. Le statut sérologique de l’hôteLe statut sérologique de l’hôte et le niveau de l’ADN du VHB dans

le sérum reflètent le contrôle de la réponse immunitaire contre leVHB et sont importants pour déterminer le risque de réactivation.Les patients porteurs de l’AgHBs sont les plus à risque avec un risqueproportionnel au taux d’ADN VHB sérique [2,11]. Les sujets appa-remment guéris d’une hépatite B, n’ayant pas d’AgHBs détectablemais des Ac anti-HBs et anti-HBc n’ont en général pas d’ADN duVHB détectable dans le sérum en raison du contrôle immunolo-gique de l’infection. Cependant, une minorité de ces patients (enparticulier les sujets ayant des Ac anti-HBc isolés) ont de très faiblestaux d’ADN du VHB dans le sérum et surtout dans le foie. Le risquede réactivation paraît bien moindre chez les patients ayant des Acanti-HBc associés aux Ac anti-HBs, ces derniers témoignant d’unverrouillage immunologique de l’infection, parfois réduit/anéantipar un traitement immunosuppresseur (Tableau 1) [20–27]. Leterme d’infection B occulte, définie par l’existence de marqueursd’infection ancienne par le VHB (anticorps anti-HBc associé ou nonà des anticorps anti-HBs) et d’une réplication virale latente (sousforme d’ADN génomique et d’ADNccc dans les cellules hépatiqueset un ADN VHB rarement détectable dans le sérum) a été assezrécemment utilisé pour mettre en exergue le risque sous-jacent deréactivation sous-traitement immunosuppresseur [9,28,29].

Les taux de réactivations d’hépatite B après transplantationd’organe ou chimiothérapie anti-cancéreuse chez les patientsAgHBs positifs recevant une chimiotherapie varient entre 14 et 72 %[30]. Au cours des biothérapies, le taux de réactivation d’hépatite Ba été évalué à 39 % chez les patients AgHBs positifs et 5 % chez lespatients Ac anti-HBc positifs (Fig. 1) représentant, en raison de ladiffusion de ces traitements, une cause émergeante de maladie dufoie [31].

3.2.2. Les traitements utilisésOutre le statut VHB, le risque de réactivation dépend aussi des

molécules utilisées. Le rituximab est responsable de réactivationsprécoces, fréquentes, sévères en hématologie, dans les lymphomes[2,32]. Pour les maladies systémiques, le risque semble moinsimportant avec le rituximab aux doses rhumatologiques (Tableau 1)

[20–27]. Sous anti-TNF-� des réactivations sont observées chez despatients AgHBs positifs pendant le traitement ou à l’arrêt de cedernier [22,33]. Dans les MICI, la situation est analogue [34–36].Chez les patients ayant une hépatite B occulte le risque est plus

ARTICLE IN PRESSG Model

F. Lunel-Fabiani et al. / Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx 3

Tableau 1Réactivation d’hépatite B chez des patients sous traitement anti-TNF-� : études prospectives/rétrospectives réalisées chez des patients avec marqueurs d’infection chroniqueou ancienne par le VHB.

Auteurs PopulationMaladiessystémiques

n= Traitement AgHBsPositif

Ac anti- HBcpositifAc anti-HBsnégatif

Ac anti-HBcpositifEt Ac anti-HBspositif

ADNVHB positif

Réactivation

Cassano et al., 2011 [20] RPs 62 I = 8E = 44A = 10

– 62 – 1 pos AgHBs sans posde l’ADN VHB (faussepos ?)

Mori et al., 2011 [21] PR 239 I = 35,5 %E = 32,5 %A = 2,3 %

2 60 2/60 (3,3 %)1:MTX + tacrol + pred1:MTX + tA + pred + A

Caporalli et al., 2010 [22] PR = 59RPs = 4SA = 4

67 I = 25E = 23A = 19

– 67(ADN VHB -)

0

Chung et al., 2009 [23] SA = 59PR = 41 + 2PA = 1

103 8 – 1/8 (12,5 %)(I)

Loras et al., 2010 [24] MICI 104 I = 24 %A = 7 %48,1 %recevaient2 traitements IS

25 79/104 9 9/25 AgHBs + (36 %)dont 3 sousI + pred ± AZA6 formes fulminantesa

Tamori et al., 2011 (prophylaxie siADN VHB > 2,1 logUI/mL) [25]

PR 50 Non précisé 5 45 2 Ag HBs + avant/5(40 %)1 anti-HBc + avant, passous anti-TNF/45 (2 %)

Mitroulis et al., 2013 (prophylaxiesi AgHBs+) [26]

PR 41 Rituximab 2 traitementspar ETV et LAM

12 0

Vassipoulos et al., 2013(prophylaxie Lam si AgHBs +) [27]

PRSA

131 I = 35 %E = 39 %A = 37 %

14 19 1 (AgHBs + av tt) 1 (hépatite chronique Btraitée par LAM avantanti-TNF) (mutant derésistance)

I : infliximab ; E : etanercept ; A : adalimumab ; MTX : methotrexate ; pred : prednisolone ; RPs : rhumatisme psoriasique ; tacro : tacrolimus ; AZA : azahtioprine ; pos : posi-t aladii

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ivation ; PR : polyarthrite rhumatoîde ; SA : spondylarthrite ankylosante ; MICI : mmmunosuppresseur ; VHB : virus de l’hépatite B.

a Un traitement par ≥ 2 immunosuppresseurs et un ADN VHB positif avant traitem

aible mais augmente en cas de traitement immunosuppresseuroncomitant comme le methotrexate [11,37].

L’effet immunosuppresseur de ces anti-TNF-� implique’activation du complément, de l’ADCC et de la cytotoxicité com-lément dépendante. La déplétion en cellules B et le blocage de laéponse humorale dépendante des cellules T par les anti-TNF-�eut expliquer la dérégularisation de la réponse anti-VHB, car ils

ouent un rôle dans la présentation des antigènes viraux [17]. Ceode d’action explique aussi la mauvaise réponse à la vaccina-

ion anti-VHB des sujets sous anti-TNF-� alors qu’ils répondentormalement au vaccin anti-pneumococcique [38]. À l’arrêt duraitement, il existe une augmentation soudaine de la présen-ation des antigènes et donc une activation aiguë de la réponseytotoxique pouvant entraîner des hépatites extrêmement sévères.

Le risque pourrait être moindre avec l’étanercept qui a moins’affinité pour le TNF-� [17], que l’infliximab, qui semble lelus fréquemment en cause. De plus, en raison de son mode’administration en général toutes les six à huit semaines,

’infliximab entraîne un washout cytokinique qui n’existe pas avec’etanercept, et il est plus immunogène. Le Tableau 1 résumees différentes séries publiées de réactivations, en fonction desraitements immunosuppresseurs, d’éventuels traitements pré-entifs, et du statut sérologique avant traitement. Ainsi, le risquee réactivation semble moins important chez les patients ayantes anticorps anti-HBc associés à des anticorps anti-HBs et avecertains inhibiteurs du TNF-� et plus important lorsque d’autres

raitements immunosuppresseurs sont associés (Tableaux 1 et 2)37]. Comme indiqué le risque chez les porteurs de l’AgHBs peuttteindre 36 % et 3 % chez les patients avec des Ac anti-HBcositifs.

e inflammatoire de l’intestin ou du colon ; ETV : entécavir ; Lam : lamivudine ; IS :

taient prédictifs de réactivation.

4. Tableaux clinico-virologiques

Les manifestations hépatiques associées à ces réactivationssont caractérisées par deux formes cliniques particulières. Il peuts’agir d’une réactivation sous-traitement immunosuppresseur quiaugmente la réplication virale, et induit, en cas d’infection parle VHB, une élévation de l’ADN du VHB traduisant l’infectiondes cellules hépatiques et peut s’accompagner d’une reprise del’activité de l’hépatite. L’autre forme clinique peut survenir à l’arrêtdu traitement immunosuppresseur, y compris le méthotréxate :c’est alors la restauration des fonctions immunitaires qui occa-sionne la destruction des cellules hépatiques par les cellules Tcytotoxiques qui vont « attaquer » les hépatocytes infectés parle VHB. Ces formes se caractérisent cliniquement, en général,par une hépatite sévère pouvant mimer une hépatite fulminante[44].

Les tableaux cliniques de réactivation de l’hépatite B sont trèsvariables [2,11]. En général, au début des thérapeutiques immu-nosuppressives, la réactivation de l’infection peut entraîner uneactivation des cellules effectrices qui détruisent les hépatocytesinfectés. Le risque serait maximal 24 semaines après le début[10,11] et se traduit par une cytolyse hépatique. Ce processus peutentraîner des complications hépatiques sévères lorsqu’il existeune maladie hépatique préexistante, notamment chez les patientsatteints de psoriasis en raison d’une plus grande incidence de stéa-tose hépatique chez ces sujets [45]. Les réactivations peuvent se

traduire uniquement biologiquement mais, dans certains cas, ilexiste une hépatite sévère entraînant une défaillance hépatiqueaiguë nécessitant parfois une transplantation hépatique. Typi-quement, la réactivation commence par une augmentation assez

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ARTICLE F. Lunel-Fabiani et al. / Revue

oudaine de la réplication du VHB sous-immunosuppresseurs, sui-ie ensuite par l’élévation des transaminases. En cas d’arrêt de’immunosuppression, la restauration immunitaire peut-elle aussintraîner une destruction parfois massive des hépatocytes infectést une forme fulminante ou une hépatite rapidement fibrosanteboutissant à une cirrhose. Sur le plan biologique il existe uneugmentation des transaminases, supérieure à deux ou trois foises valeurs normales voire beaucoup plus dans les formes sévères,arfois un ictère [2].

. Dépistage, vaccination, traitement préemptif etraitement curatif

.1. Dépistage

Toutes les recommandations sont unanimes, les marqueurs’infection par le VHB ([AgHBs, Ac anti-HBc, Ac anti-HBs] qui,

solé, témoigne d’une immunisation après vaccination) doivent êtreépistés au même titre que d’autres marqueurs d’infection [46].n cas de marqueurs d’infection active ou ancienne par le VHB,l faut rechercher et quantifier l’ADN du VHB sérique et doser lesransaminases. Si l’AgHBs est positif (avec ou sans élévation desransaminases), il faudra réaliser un bilan hépatique complet. Enas de signes d’hépatite chronique, le patient doit avoir un avisépatologique pour poser les indications d’un traitement antivi-al avant biothérapie. Dans les autres cas, le patient peut être prisn charge selon les recommandations qui sont discutées ci après.

.2. Vaccination

L’OMS recommande depuis les années 2000 la vaccination uni-erselle contre le VHB à la naissance. En France, la polémique sure vaccin, survenue dans la fin des années 1990, n’a pas contribué

la diffusion optimale de cette recommandation et bon nombre deujets ne sont pas actuellement immunisés.

La problématique de la vaccination des patients après le diag-ostic d’une maladie systémique est donc posée. En effet, le risque,hez un sujet non immunisé contre le VHB (en France, en 2011 [46]eulement 37,4 % des adolescents de 14–16 ans étaient vaccinés),’être contaminé à l’âge adulte est faible dans les pays développés,ù l’incidence de l’infection est faible. Mais ce risque augmenteelon les conditions de vie : patients faisant partie du systèmee santé, originaires de pays d’endémie, ou se déplac ant en pays’endémie, patients ayant un partenaire VHB positif ou ayant desonduites à risque (usage de drogues intraveineuses, partenairesexuels multiples).

Concernant la vaccination systématique après un dépis-age négatif et avant l’initiation d’une biothérapie, on ne peutu’approuver cette recommandation, avec le dilemme habituel’une contre indication ou précaution de principe en cas de mala-ie auto-immune [47]. Il faut donc mettre en balance le risque’infection et le risque très théorique d’effet secondaire du vac-in, à moduler en fonction des patients (âge, antécédents familiaux,acteurs de risque, etc.) [47]. La réponse vaccinale au VHB estmoindrie chez les patients sous-immunosuppresseur ou biothé-apie [38]. Tenter de vacciner à tout prix les personnes peutaire retarder l’instauration des traitements. Il paraît préjudiciable’attendre l’efficacité (parfois nulle) d’un vaccin avant de démarrern traitement immunosuppresseur. Sachant qu’une seule injec-ion vaccinale est incapable d’entraîner une immunisation solide,i les injections suivantes sont réalisées sous anti-TNF-� (surtout

ous-infliximab, moins sous-etanercept [38]), elles seront souventnsuffisantes pour déclencher une réponse immunitaire. Chez desdultes il existe une faible probabilité de contamination par le VHBt, en dehors des situations à risque, nous pensons que l’on peut,

PRESSmatisme xxx (2014) xxx–xxx

avec l’information et l’accord du patient, surseoir à une vaccina-tion par le VHB. Les patients à risque, en revanche, surtout s’ilssont jeunes, doivent être immunisés contre le VHB au préalable[48]. La prescription d’un traitement en amont, comme le métho-trexate, doit faire envisager à notre avis la vaccination contre le VHBchez un patient entrant dans une affection systémique de longuedurée. Il faut vérifier l’efficacité de la vaccination par la recherchedes anticorps anti-HBs (en principe ils doivent être supérieurs à100 mUI/mL) [49].

Chez les patients porteurs d’Ac anti-HBc et sans Ac anti-HBs, onpeut proposer une injection de rappel pour induire une relance dela réponse anti-VHB [48] et l’apparition d’Ac anti-HBs, qu’il faudraalors contrôler. Des taux supérieurs à 100 mUI/mL, comme vu plushaut, pourraient diminuer le risque de réactivation.

5.3. Traitement préemptif et traitement curatif

Les différents traitements disponibles dans l’hépatite B sontl’interféron et les analogues nucléosidiques ou nucleotidiques. Lesrisques liés au traitement par l’interféron dans les maladies systé-miques font qu’actuellement seuls les analogues nucléosidiques ounucléotidiques sont utilisés. Cinq molécules antivirales sont dispo-nibles dans le traitement de l’hépatite B, la lamivudine, l’adéfovir,l’entécavir, le ténofovir et la telbivudine. La plus communémentutilisée est la lamivudine en raison du nombre important d’étudespubliées et de son coût faible. Cependant les patients traités parlamivudine pour une hépatite chronique B développent très fré-quemment des formes résistantes à lamivudine [1]. C’est pourcette raison, que les drogues avec une barrière génétique basse(l’entécavir et le ténofovir), sont utilisées en première intentiondans le traitement des hépatites chroniques B [6].

Il n’existe pas de consensus ou de recommandations concernantles molécules d’anti-TNF à utiliser préférentiellement en fonctiondu profil d’infection par le VHB (porteur chronique ou séquellessérologiques d’hépatite B).

Lorsqu’une réactivation de l’hépatite B est diagnostiquée, le trai-tement curatif s’impose rapidement, dès la positivation de l’ADNdu VHB et avant l’apparition d’une cytolyse, associé à la suspensiondu traitement immunosuppresseur, avec les problèmes que celapeut poser. Comme l’indique le Tableau 2 résumant la position dessociétés savantes, les recommandations actuelles sont en faveurd’un traitement préemptif, avant l’administration d’une biothéra-pie [6,7,39–43]. De nombreuses études ont montré l’intérêt desanalogues nucléosidiques, en particulier de la lamivudine, l’un despremiers traitements antiviraux utilisé chez les patients atteintsd’hépatite B. Plusieurs études contrôlées et méta-analyses [50,51]ont confirmé l’intérêt d’un traitement préemptif par lamivudinepour diminuer le taux de réactivation par le VHB, diminuer la mor-talité liée à ces réactivations et améliorer le traitement de la cause,et diminuer le taux de décès de cause tumorale. La lamivudineentraîne moins d’arrêt de la chimiothérapie, moins de décès decause tumorale et moins de décès de toute cause que dans les sériestémoins [50,51]. Dans une étude randomisée comparant un trai-tement curatif à un traitement préemptif chez 30 patients AgHBspositifs traités pour lymphome par chimiothérapie, il n’y a pas eude réactivations dans le groupe traité par lamivudine (100 mg/jour,7 jours avant la chimiothérapie et 6 semaines après l’arrêt de la chi-miothérapie), tandis que dans le groupe traité de fac on préemptive,il y a eu 8 réactivations dont une hépatite fulminante [52]. Chez52 patients traités pour un lymphome non hodgkinien le traitementpréemptif a comporté 11,5 % de réactivations contre 56 % dans lebras sans traitement préemptif, avec 2 décès [53].

Chez 113 patients atteints de maladies systémiques (maladie deStill de l’adulte = 42, lupus érythémateux disséminé = 23, hépatiteauto-immune et/ou cirrhose biliaire primitive = 19, hépatite auto-immune = 14), a été évalué l’effet d’un traitement préemptif par

ARTICLE IN PRESSG Model

F. Lunel-Fabiani et al. / Revue du rhumatisme xxx (2014) xxx–xxx 5

Tableau 2Principales recommandations sur la prise en charge de la réactivation virale B après traitement immunosuppresseur.

Directive/déclaration de consensus(références)

Traitement approuvépour les porteurs VHBactifs avec indicationsau traitement antiviral

Prophylaxie antiviralepour porteurs HBs Aginactifs sans indicationau traitement antiviral

Prophylaxie pourpatients AgHBsnégatifs/anti-HBcpositifs

Vaccinationdes sujetsnégatifs

Commentaires

Prevention and management ofinfectious complications in IBD (Rahieet al., 2012) [39]

Oui Analoguesnucléos(t)idiques aumoins 2 semainesavantl’immunosuppressionet 6 mois après l’arrêt

Non évalué Oui Contrôle sérologique1 à 3 mois aprèsvaccination contrel’hépatite B (Acanti-HBs)

ACR 2008 Recommandations for the useof non-biological and biologicaldisease-modifying antirheumatic drugsin rheumatoid arthritis (Saag et al.,2008) [40]

Voir commentaires Voir commentaires Non évalué Oui Contre-indiqué dansles hépatiteschroniques B et C(traitées ounon-traitées) aveclésions hépatiquessignificatives(Child–Pugh B ou C)a

AASLD Practice guideline update, 2009[41]

Oui Au début du traitementimmunosuppresseur etmaintenu les 6 moissuivant l’arrêt

Pas assez dedonnée pour lerecommanderContrôle incluantl’ADN VHB

Oui Utiliser adéfovir,ténofovir ou entécavirsi durée detraitement > 12 moisnécessaire

Updated consensus statement onbiological agents for treatment ofrheumatic diseases, 2010 (Furst et al.,2013) [42]

Oui Oui par analoguesnucléos(t)idiques

Discuté Oui Importance dumonitoring de l’ADNdu VHB

TNF alpha agonist therapy and safetymonitoring (Pham et al., 2011) [7]

Oui Oui Oui Oui

EASL guidelines for the management ofchronic HBV infection [6]

Oui Durant le traitementimmunosuppresseur et12 mois après l’arrêt

Oui Oui Les patients avec untaux élevé d’ADN VHBou avecimmunosupressionprolongée devraientrecevoir entécavir outénofovir

Propositions du GERMIVIC, 2013 (Terrieret al., 2012 et Droz et al., 2013) [10,11]

Oui Oui ténofovir ouentécavir débuteravant le traitement et6 à 12 mois après l’arrêt

À moduler enfonction despatients et destraitements immu-nosuppresseursSi Rituximab et oucyclophospha-mide : donnerentécavir outénofovir

Oui Importance dumonitoring de l’ADNVHB, AgHBs et ALAT au1er mois et tous les3 mois

Conseils d’utilisation des traitementsanti-TNF et recommandationsnationales de bonne pratiquelabellisées par la Haute Autorité desanté franc aise (Goëb et al. 2008) [43]

Oui Traitement préemptifsystématique paranaloguesnucléos(t)idiques

Non évalué Oui Prise en charge desinfections occultes aumême titre que lesinfections chroniquesAgHBs+

VHB : virus de l’hépatite B ; EASL : European Association For The Study Of The Liver ; Germivic : groupe d’étude et de recherche en médecine interne et maladies infectieusessur le virus de l’hépatite C ; AgHBs : antigènes de l’hépatite B.

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La score de Child–Pugh est basé sur la présence d’une encéphalopathie, d’une a

nalogue nucléosidique à un bras témoin, chez des patients por-eurs d’Ac anti-HBc traités par immunosuppresseurs (prednisolone,

éthotrexate, azathioprine) [54]. Le taux de positivation de l’ADNHB a été inférieur dans le groupe traité (0 % versus 24 % incluantne positivation de l’AgHBs), et dans le groupe témoin des sujetsnti-HBc et anti-HBs positifs, il n’y a eu qu’une positivation de l’ADNHB, confirmant le rôle protecteur des Ac anti-HBs.

Chez des patients atteints de PR recevant des anti-TNF-�,’efficacité d’un traitement préemptif par lamivudine a été étu-ié rétrospectivement chez 88 patients ayant des marqueurs

’infection par le VHB [55]. Chez les patients AgHBs positifs avantnti-TNF-�, 5 des 8 patients non traités ont développé une réactiva-ion contre 0 sur 10 dans le groupe traité. Chez les patients anti-HBcositifs (n = 70), sans traitement préventif, une seule réactivation a

ur le taux de bilirubine et d’albumine et le taux de prothrombine.

été observée, chez un patient n’ayant pas d’Ac anti-HBs, avec ADNdu VHB positif avant traitement anti-TNF-�.

Des drogues antivirales plus puissantes comme l’entécavirou le ténofovir ne donnent que peu ou pas du tout de résis-tances et sont donc plus indiquées que la lamivudine enparticulier chez les patients à risque de réactivation majeure.Mais il n’y a pas d’étude comparant l’intérêt de la lami-vudine contre ténofovir ou entécavir en traitement péemp-tif.

Les différentes recommandations dont celles du groupe d’étude

et de recherche en médecine interne et maladies infectieuses surle virus de l’hépatite C (Germivic) [10] soulignent l’importance del’identification des patients à risques. Chez les sujets AgHBs posi-tifs, la question d’un traitement préemptif, à débuter avant la mise

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ous-biothérapie, ne se pose pas et on choisira en priorité, si lesonditions économiques le permettent, les drogues les plus actives,ompte-tenue du risque important de réactivation virale, tout enenant compte de l’importance du suivi de ces patients, notam-

ent sur le plan de la fonction rénale. Il faudra réaliser, avantraitement, un bilan hépatique et virologique complet incluant uneuantification de l’ADN du VHB et, sous-traitement, des mesureségulières des transaminases et de l’ADN viral. En cas d’atteinte’hépatite chronique B authentifiée avant traitement anti-TNF, unvis et un suivi en milieu hépatologique est souhaitable et la bio-hérapie ne sera débutée qu’après la négativation de l’ADN VHB.our les patients ayant une hépatite B occulte avec marqueurs’infection ancienne par le VHB (Ac anti-HBc + Ac anti-HBs − ou +),

e risque de réactivation est bien inférieur à celui rapporté chez lesujets AgHBs positifs. Pour ces situations d’hépatite B ancienne et

guérie », il faut prendre en compte le statut sérologique (présencees Ac anti-HBs qui « protègent » en théorie contre une réacti-ation, mais ceci est controversé en particulier sous-rituximab)t surtout la notion de traitements fortement immunosuppres-eurs comme le rituximab (notamment en hématologie) ou unnti-TNF-� associé au méthotrexate. Dans ces cas, il est forte-ent recommandé de prescrire un traitement préemptif, de le

ommencer avant la mise sous anti-TNF-�, et de continuer ce trai-ement au moins 6 mois après l’arrêt des immunosuppresseurs. Laamivudine peut être proposée, dans ces cas, comme traitementréemptif (car moins coûteuse que l’entécavir ou le ténofovir).n cas de traitements itératifs par rituximab, il paraît préférable’utiliser un traitement par ténofovir ou entécavir, molécules plusuissantes qui ne comportent pas de risque d’apparition de résis-ance.

.4. Surveillance, suivi

Selon les recommandations, en cas de traitement préemp-if, une surveillance de l’ADN viral régulière (à 1 mois puisous les 3 mois) est indispensable. Si cet ADN se positive sous-amivudine, il faudra changer d’antiviral et passer au ténofovirompte-tenue de résistances croisées entre lamivudine et entéca-ir.

En revanche, dans le cas où les traitements entraînent unemmunosuppression moins profonde, une simple surveillancesans traitement préemptif) rapprochée des ALAT, de l’AgHBs et de’ADN du VHB se justifie (1 mois après le début du traitement pariothérapie et ensuite tous les 3 mois). Il faut insister égalementur l’intérêt du monitoring de l’ADN du VHB. Dans une étude pros-ective il est apparu toujours avant l’AgHBs chez les patients avecarqueurs d’infection ancienne par le VHB développant une réac-

ivation [56]. En cas de positivation de l’ADN du VHB ou de l’AgHBs,n traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique seralors proposé.

Il faut souligner l’importance d’individualiser la surveillancet les traitements en fonction du contexte et des possibilitése suivi des patients et de prolonger suffisamment longtemps

a surveillance virologique, y compris après l’arrêt des biothé-apies. Les données de la littérature paraissent à notre avisnsuffisantes pour recommander systématiquement un traitementréemptif par les analogues nucléosidiques et nucléotidiques

es plus récents, surtout chez les patients anti-HBc positifs (aortiori s’ils ont des Ac anti-HBs) recevant uniquement un anti-NF-� même si quelques auteurs ont utilisé l’entécavir avecuccès [57,58]. La toxicité éventuelle de l’entécavir et du ténofo-

ir peut être mise en balance avec l’innocuité de la lamivudineais de son risque de résistance. La démarche conceptuelle et

ratique est assez proche selon les différents biomédicaments7–9,43,59,60].

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Déclaration d’intérêts

Franc oise Lunel-Fabiani a bénéficié de prise en charge de parti-cipations à des réunions ou congrès scientifiques par BMS, Gilead,Roche, MSD, Schering-Plough/Merck, Beckman.

Charles Masson a rec u des honoraires pour des conférences etdes formations, et a participé à des réunions ou congrès scienti-fiques invité par Abbott/Abbvie, BMS, Wyeth/Pfizer, Roche, RocheChugai, Schering-Plough/Merck, UCB.

Alexandra Ducancelle a bénéficié de prise en charge de partici-pations à des réunions ou congrès scientifiques par Gilead, Abbott,Sanofi Pasteur.

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