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Mdecine des maladies Mtaboliques - Fvrier 2010 - Vol. 4 - N1

Maladie cardiovasculaire et diabtechez les personnes atteintesdune maladie mentale svre1repartie. pidmiologie et influence des mdicaments psychotropes*

*Rsum de la dclaration de position de lEuropean Psychiatric Association (EPA),soutenue par lEuropean Association for the Study of Diabetes (EASD)

et lEuropean Society of Cardiology (ESC)

Cardiovascular disease and diabetesin patients with severe mental disease1stpart. Epidemiology and influence of psychotropic medications*

*Summary of the position statement from the European Psychiatric Association (EPA), supported

by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC).

Rsum

Les personnes atteintes de maladies mentales svres telles que la schizophrnie,la dpression ou le trouble bipolaire sont en moins bonne sant physique et ontune esprance de vie moindre que la population gnrale. La surmortalit cardio-vasculaire associe la schizophrnie et au trouble bipolaire est en partie attribue une majoration des facteurs de risque coronarien modifiables : obsit, tabagisme,diabte, hypertension artrielle et dyslipidmie. Les antipsychotiques, et peut-tredautres psychotropes, les antidpresseurs par exemple, peuvent induire une prisede poids ou aggraver divers facteurs mtaboliques de risque cardiovasculaire. Lespatients prsentant une maladie mentale svre peuvent avoir un accs restreint la mdecine gnrale, avec des opportunits de dpistage et de prvention du

risque cardiovasculaire infrieures celles mises en place dans une population nonpsychiatrique. LEuropean Psychiatric Association(EPA), soutenue par lEuropean

Association for the Study of Diabetes (EASD) et lEuropean Society of Cardiology(ESC), a publi rcemment une dclaration de position dans le but damliorer laprise en charge des patients souffrant de maladies mentales svres. Ce premierarticle rsume les donnes pidmiologiques concernant les maladies coronarien-nes et crbro-vasculaires et le diabte dans cette population particulire, ainsi queles consquences cardio-mtaboliques potentielles des psychotropes. Un secondarticle dcrira comment valuer le risque de maladies cardiovasculaires et donnerades conseils quant la prise en charge des facteurs de risque et du diabte dansla population psychiatrique.

Mots-cls :Antipsychotiques maladie mentale svre schizophrnie dpression trouble bipolaire maladies cardiovasculaires diabte.

Correspondance :

Marc De HertUniversity Psychiatric CentreCatholic University Leuvencampus KortenbergLeuvensesteenweg 5173070 KortenbergBelgique

[email protected]

A.J. Scheen1, B. Gillain2, M. De Hert31 Universit de Lige, Service de diabtologie,

nutrition et maladies mtaboliqueset Unit de pharmacologie clinique,CHU Sart Tilman,CHU de Lige, Belgique.2 Service de psychiatrie,clinique Saint-Pierre, Ottignies, Belgique.3 Centre Universitaire de psychiatrie, KUL,Kortenberg, Belgique.

2010 - Elsevier Masson SAS - Tous droits rservs.

Recommandations et rfrentiels


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94 Recommandations et rfrentiels

hormones de stress. Par ailleurs, lesantipsychotiques peuvent induire uneprise de poids ou aggraver dautres fac-teurs de risque cardiovasculaire (FRCV)[18, 19, 21-29]. Il y a de plus en plusde preuves que les FRCV modifiablessont galement augments chez lespatients souffrant de trouble bipolaireet chez les patients ayant des antc-dents de dpression ou traits par anti-dpresseurs [6, 7, 9, 30-40]. Cependant,la littrature scientifique ayant trait auxeffets des mdicaments utiliss dans letraitement de la dpression unipolaireou bipolaire, les antidpresseurs ou lesstabilisateurs de lhumeur, est, pour lins-tant, moins riche que celle consacre auxantipsychotiques [6, 31, 36, 37, 41].

En dpit de la majoration du risque deDT2 et de MCV, de nombreux patientsMMS nont quun accs restreint lamdecine gnrale, avec des opportu-nits de dpistage et de prvention durisque CV infrieures celles que lonpeut attendre dans une population nonpsychiatrique [1-3, 42, 43]. Des carencesdans le traitement de lHTA, de la dys-lipidmie et du DT2 ont t rapporteschez les patients schizophrnes [44].Labsence de consensus concernant lapersonne qui devrait assumer la respon-sabilit des besoins mdicaux gnraux

des patients MMS sest solde par uneincapacit chronique fournir les servi-ces adquats cette population risque.Les psychiatres et les mdecins de pre-mire ligne devraient veiller activement ce que les patients MMS ne soient pasdsavantags. Les mesures devraientcomprendre lvaluation et le traitementdes FRCV et du DT2 en tant que par-tie intgrante de la prise en charge detout patient avec MMS [45-47]. Le caschant, une prise en charge partageavec le cardiologue, le diabtologue, lesinfirmiers spcialiss ou dautres spcia-listes devrait tre instaure.Une dclaration de position a t publie

en 2009 par lEuropean PsychiatricAssociation (EPA) en concertation aveclEuropean Association for the Study ofDiabetes (EASD) et lEuropean Societyof Cardiology (ESC) partir dune revuedes preuves que les patients MMS sontexposs un risque major de MCV etde DT2 [45]. Le but de la dclarationcommune de lEPA, de lEASD et delESC est de rduire le risque CV et dop-timiser la prise en charge du DT2 chezles patients MMS, ainsi que damliorerleur tat de sant gnral et leur bien-tre. Cela devrait rduire la charge dela maladie physique pour les patients,leur famille et les services de soins desant [46]. Nous prsentons une versionen langue franaise de cette dclarationparticulirement dtaille dans deuxarticles successifs. Le premier articledcrit lpidmiologie des MCV et duDT2 dans la population avec MMS etanalyse limpact des mdicaments psy-chotropes en termes de risques mta-bolique et CV. Le second article dcriracomment valuer le risque de MCV etdonnera des conseils quant la prise

en charge des FRCV et du DT2 dans lapopulation psychiatrique [47].

Donnes pidmiologiques

Maladie cardiovasculaireLes tudes pidmiologiques ont, demanire consistante, montr une sur-mortalit CV chez les patients souffrantde schizophrnie, de trouble bipolaire oude dpression [2, 4-6, 8, 10, 13, 30, 48-51]. Dans une rcente mta-analyse de37 tudes conduites dans 25 pays, pour

Summary

People with severe mental illnesses, such as schizophrenia, depression or bipolar

disorder, have worse physical health and reduced life expectancy compared to the

general population. The excess cardiovascular mortality associated with schizophrenia

and bipolar disorder is attributed in part to an increased risk of the modifiable coronary

heart disease risk factors: obesity, smoking, diabetes, hypertension and dyslipidemia.

Antipsychotic medication and possibly other psychotropic medication, like antidepres-

sants, can induce weight gain or worsen other metabolic cardiovascular risk factors.

Patients may have limited access to general healthcare with less opportunity for car-

diovascular risk screening and prevention than would be expected in a non-psychiatric

population. The European Psychiatric Association (EPA), supported by the European

Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology

(ESC) recently published a statement with the aim of improving the care of patients

suffering from severe mental illness. This first paper summarizes the epidemiologi-

cal data of coronary heart disease and stroke in this special population as well as

the potential cardiometabolic consequences of psychotropic medications. A second

article will explain how to evaluate the cardiovascular risk and give recommendationsconcerning the appropriate management of risk factors and diabetes in the psychiatric

population.

Key-words:Antipsychotics severe mental illness schizophrenia depression

bipolar disorder cardiovascular disease diabetes.

Introduction

Les patients prsentant une maladiementale svre (MMS) telle que la schi-zophrnie, la dpression ou le troublebipolaire sont en moins bonne sant etont une esprance de vie rduite par rap-port la population gnrale [1-4]. Lesdonnes de la littrature montrent queleur taux de mortalit est deux trois foisplus lev et que le foss par rapport lapopulation gnrale sest largi au coursdes dernires dcennies [5]. Cette sur-mortalit nest pas seulement due untaux de suicide plus lev ; les patientsMMS courent aussi un risque accru demortalit lie des maladies physiques,la cause de dcs la plus frquente tant

la maladie cardiovasculaire (MCV) [2, 6-13]. Ltiologie de ce surcrot de MCV estmultifactorielle ; elle inclut des facteursgntiques et des facteurs en rapportavec le style de vie ainsi que des effetsspcifiques la maladie et son traite-ment. Les patients MMS sont davantagesusceptibles dtre en surpoids, de fumeret dtre atteints de diabte sucr de type2 (DT2), dhypertension artrielle (HTA) etde dyslipidmie [14-20]. La probabilitquils aient des antcdents familiaux deDT2 est accrue et la maladie est asso-cie une augmentation chronique des


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Maladie cardiovasculaire et diabte chez les personnes atteintes dune maladie mentale svre 95


un total estim de presque 23 000 dcs,les patients schizophrnes avaient, unrisque relatif (RR) standardis mdiande 2,58 [quantiles 90 % : 1,18-5,76]pour la mortalit toutes causes confon-dues, 2,41 pour la mortalit de toutesles causes naturelles [quantiles 90 % :0,99-4,10] et 7,5 pour la mortalit de tou-tes les causes non-naturelles [quantiles90 % : 5,56-12,73] [5]. Le risque relatif(RR) correspondant pour la MCV taitde 1,79 [quantiles 90 % : 1,11-3,60]. Lesvaleurs de RR standardis mdian pourla mortalit toutes causes confondueschez les patients schizophrnes dansles annes 1970, 1980 et 1990 taient,

respectivement, de 1,84, 2,98 et 3,20, cequi dmontre des ingalits croissantesen termes de sant, avec un largisse-ment du foss concernant la mortalit aufil du temps par rapport la populationgnrale.Des observations comparables ont trapportes dans de grandes tudesportant sur des sujets prsentant destroubles affectifs, avec un RR globalcompris entre 1,23 et 2,50 [30]. Dans unsous-groupe de 400 patients souffrantde dpression unipolaire ou de troublebipolaire suivis pendant 34-38 ans, le RRpour la maladie coronarienne tait de 1,61[intervalle de confiance (IC) : 1,31-3,54].Par rapport aux femmes en bonne sant,les femmes dpressives taient particu-lirement risque de mortalit corona-rienne (RR 1,7 [IC : 1,34-2,14]), tandisque les hommes prsentaient une majo-ration de la mortalit crbrovasculaire etvasculaire (RR 2,21 [IC : 1,29-3,54]) [52].La Baltimore Maryland epidemiologicalcatchment area study, une tude de suivide 13 ans dun chantillon reprsentatifde la communaut amricaine valu

pour les maladies psychiatriques cou-rantes, a rapport une multiplication parun facteur 4,5 de lodds ratio (OR) pourlinfarctus myocardique chez les patientsdpressifs [53].Ltiologie de cette surmortalit CV estmultifactorielle ; elle inclut des facteursgntiques et des facteurs de style devie, ainsi que des effets spcifiques lamaladie et au traitement. La surmorta-lit CV associe la schizophrnie, autrouble unipolaire et au trouble bipolaireest largement attribue au RR environ1,5 fois plus lev de FRCV modifiables

obsit, tabagisme, DT2, HTA et dysli-pidmie observ dans cette populationde patients psychiatriques par rapport la population gnrale (tableau I) [6, 7,11, 14, 18-21, 24-27, 29, 40, 54-57].

Aux tats-Unis, 68 % des 689 patientsschizophrnes qui ont particip ltudeCATIE (Clinical antipsychotic trials of

intervention effectiveness) taient desfumeurs, contre 35 % des tmoinsapparis pour lge, 13 % souffraientde DT2 contre 3 % des tmoins et 27 %dHTA contre 17 % des tmoins [54]. Lespatients schizophrnes avaient gale-ment des taux de cholestrol HDL signifi-cativement plus bas. Environ un tiers des

patients de ltude CATIE prsentaientune constellation de facteurs de risquemtabolique et CV au dpart [17].Dans une mta-analyse de 12 publica-tions relatives lHTA et 11 la dyslipi-dmie dans la population avec MMS, lerapport de risque tait de 1,11 [IC : 0,91 1,35] pour lHTA, tmoignant dun risquenon significativement accru. Bien que letaux de cholestrol total nait pas tplus lev chez les patients MMS (dif-frence moyenne standardise : - 0,10[-0,55 +0,36 mmol/l]), certaines tu-des, mais pas toutes, faisaient tat deconcentration de cholestrol HDL plusbasse et de taux de triglycrides aug-ments, une dyslipidmie reconnue treathrogne [12].Un risque major de surpoids, dobsitet de DT2 a galement t observ dansdes populations prsentant des troublesaffectifs [6, 31-33, 35, 36, 55, 56] (voirci-dessous).En dpit de la prvalence leve desFRCV, il existe des preuves du sous-traitement de ces FRCV modifiables.

Dans ltude CATIE, 88 % des patientsdyslipidmiques ne recevaient aucuntraitement ; ctait galement le caspour 62 % des patients avec HTA et38 % des patients avec DT2 [44]. Laprvalence leve du sous-traitementdes FRCV a t rcemment confirmepar une tude conduite sur 2 463 sujetsschizophrnes dans 12 pays europens[15]. Globalement, 10,9 % des patientstaient traits pour HTA, 7,1 % pourdyslipidmie et 3,5 % pour DT2. Despreuves biologiques dhyperglycmieet de dyslipidmie ont t dcouverteschez, respectivement, 26 % et 70 % despatients, et une HTA non traite a t

dcouverte chez 39 % des patients.Une vaste tude prospective belge,toujours en cours, a confirm que denombreux patients ayant fait un pre-mier pisode schizophrnique prsen-taient dj des anomalies mtaboliquessignificatives au moment de ce premierpisode [57]. Ainsi, 27 % des patientsavaient un taux de cholestrol totalaugment lors du premier vnement,un chiffre qui passait 61 % en cas demaladie de longue dure. En outre, il estapparu quil y avait, chez les patientsprsentant un premier pisode psycho-tique, une modification de la compo-sition corporelle, avec accumulationaccrue de graisse intra-abdominale parrapport la graisse sous-cutane, cequi constitue en soi un FRCV indpen-dant [58]. Ces dernires observationssoulignent limportance dune possiblemodification du mtabolisme antrieure linfluence du traitement psychophar-macologique et tayent lhypothseque certaines anomalies mtaboliquesfont partie intgrante de la maladie

Tableau I : Prvalence et risque relatif estims des facteurs de risque de maladie cardio-vasculaire modifiables dans la schizophrnie et le trouble bipolaire par rapport la popu-lation gnrale[14, 56].

Prvalence et risque relatif (RR) estims

Facteurs de risque modifiables Schizophrnie Trouble bipolaire

Obsit 45 %-55 % ; RR : 1,5-2 21 %-49 % ; RR : 1-2

Tabagisme 50 %-80 % ; RR : 2-3 54 %-68 % ; RR : 2-3

Diabte 10 %-15 % ; RR : 2 8 %-17 % ; RR : 1,5-2

Hypertension artrielle 19 %-58 % ; RR : 2-3 35 %-61% ; RR : 2-3

Dyslipidmie 25 %-69 % ; RR : 5 23 %-38 % ; RR : 3

Syndrome mtabolique 37 %-63 % ; RR : 2-3 30 %-49 % ; RR : 1,5-2


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schizophrnique, avec un rle possi-ble de facteurs socio-conomiques etventuellement de facteurs gntiquesou biologiques sous-jacents [19, 25-27,59]. Il est probable quune mauvaisehygine de vie, notamment une alimen-tation dsquilibre et une sdentaritmarque, contribue au profil de risquedfavorable des sujets MMS. En raisonde la prise de poids et autres anomaliesmtaboliques associes certains anti-psychotiques de la seconde gnration(ASG) (voir plus loin), il est cependantdifficile de diffrencier la contributionspcifique des maladies psychiatri-ques et de leur traitement spcifique

au risque augment de MCV [25, 26,59, 60].Une dysrgulation de laxe hypotha-lamo-hypophyso-surrnalien, condui-sant un hypercortisolisme relatif [6,61], et des modifications immunolo-giques, avec une modification de lalibration de certaines cytokines parexemple, sont souvent observesdans la dpression et la psychose [62].Ces mcanismes pourraient aussi treimpliqus dans la pathognie de laMCV dans ces MMS.

DiabtePlusieurs tudes ont montr que la pr-valence du DT2 tait deux trois foisplus leve chez les sujets atteints deschizophrnie que dans la populationgnrale [25, 26]. Ainsi, des tudes trans-versales ont estim la prvalence du DT2dans les populations de patients schi-zophrnes autour de 10 15 %, alorsquelle nest que de 3 5 % dans lapopulation gnrale du mme ge [63].Une vaste tude prospective belge, tou-

jours en cours, confirme quun nombre

significatif de patients schizophrnesprsentent dj un DT2 au momentdu premier pisode [57]. La prvalencedu DT2 passe de 3 % chez les patientslors dun premier pisode et les patientsdont la maladie est rcente (en traitementdepuis 2 ans maximum), 16,5 % chezles patients dont la maladie est prsentedepuis plus de 20 ans. Dans cette tude,la prvalence du DT2 dans la catgoriedes patients avec une dure de schi-zophrnie allant de 15 25 ans est cinqfois plus leve que dans la populationgnrale.

Bien que les donnes soient plus rares,la prvalence du DT2 est galementplus leve chez les patients souffrantde trouble bipolaire. Dans une revuesystmatique de tous les articles enlangue anglaise publis entre 1966et 2004, la prvalence du DT2 dansle trouble bipolaire tait jusqu troisfois plus leve que dans la populationgnrale [36].La cause de cette augmentation delincidence et de la prvalence duDT2 chez les sujets souffrant de schi-zophrnie ou de trouble bipolaire est,comme pour le risque de MCV, multi-factorielle. Elle implique des facteurs

gntiques et des facteurs environne-mentaux lis au style de vie, ainsi quedes effets spcifiques la maladie et son traitement [25, 26]. Laugmentationdes facteurs de risque classiques pourle DT2, par exemple des antcdentsfamiliaux de DT2, lobsit (surtout prdominance abdominale) et linacti-vit physique, explique probablementla plus grande partie de laccroisse-ment du risque. Ces facteurs de ris-que agissent vraisemblablement de lamme manire que dans la populationgnrale [25, 64]. Ainsi, une tude amontr que la prsence dantcdentsfamiliaux de DT2 multipliait par troislincidence du DT2 chez les sujetsschizophrnes [65]. Aucune tude nacependant examin le risque attribua-ble aux facteurs de risque classiquespour le DT2 chez les sujets sous anti-psychotiques. Les effets propres desantipsychotiques sur le risque de DT2sont spcifiquement abords dans lechapitre suivant.Les donnes de la Baltimore Marylandepidemiological catchment area study

font tat dune augmentation de loddsratio pour le DT2 (OR = 2,2) chez lespatients dpressifs ; cette valeur estcependant environ moiti moindreque celle enregistre pour linfarctusmyocardique (OR = 4,5) [52, 53, 66].Lassociation entre dpression et DT2 estcomplexe et apparat bidirectionnelle [7,33, 38]. Les sujets souffrant de DT2 avront des taux de dpression plus levsque la population gnrale, tandis quela dpression est dsormais considrecomme un facteur de risque indpendantpour le DT2.

Traitementpsychopharmacologiqueet risque cardio-

mtabolique

Le traitement psychopharmacologique aumoyen dantipsychotiques, dantidpres-seurs et de stabilisateurs de lhumeur estune composante efficace et ncessairede la prise en charge des MMS, tels quela schizophrnie et les troubles affectifs(tableau II). Comme il a t clairement ta-bli que les personnes souffrant de MMSqui ne reoivent aucun traitement mdi-camenteux ont un risque de mortalit,de suicide et dhospitalisation plus lev

que les sujets qui reoivent un traitementrgulier [67], les ventuels effets mtaboli-ques indsirables doivent tre situs dansce contexte global. Si le rapport entre lesantidpresseurs ou les stabilisateurs delhumeur et la prise de poids a bien tdcrit, la littrature scientifique concer-nant lassociation entre ces mdicamentspsychotropes et le risque CV est rare. Ilexiste, par contre, une abondante littra-ture concernant les effets indsirables desantipsychotiques [25, 26].De plus en plus dlments suggrentque les enfants et les adolescents quiprennent des antipsychotiques courentun risque de prise de poids et deffetsmtaboliques plus lev que les adultesqui prennent les mmes mdicaments[68-71]. Ceci a encore t dmontr dansune tude rcente mettant en exergue laprise de poids rapide et les effets mta-boliques dltres associs lors dunpremier traitement par divers ASG danscette population [72].

Prise de poidsLa prise de poids pendant le traitement

aigu et le traitement dentretien de laschizophrnie et des troubles affectifs estun effet indsirable bien document desantipsychotiques, qui affecte entre 15 et72 % des patients [21-26, 34, 55, 59, 73-78]. Les antidpresseurs et les stabilisa-teurs de lhumeur, comme le lithium etle valproate, peuvent galement induireune prise de poids significative. Parmi lesantidpresseurs, les tricycliques (surtoutlamitriptyline et la doxpine), ainsi quela mirtazapine et la paroxtine, semblenttre associs un risque accru de gainpondral [36, 37, 79].


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Il existe une diffrence marque entreles divers antipsychotiques au niveaudu risque de prise de poids. Une mta-analyse dtudes cliniques ayant va-lu des antipsychotiques de secondegnration (ASG) a montr quaprs 10semaines de traitement, le gain pondraltait maximal sous clozapine (4,45 kg)et olanzapine (4,15 kg), alors que laqutiapine et la rispridone (2,1 kg)comportaient un risque modr et quelaripiprazole, lamisulpride et la ziprasi-done navaient que peu deffet (< 1 kg).

Aucune substance ne devrait cependanttre considre comme vritablementneutre dun point de vue pondral, carla proportion dindividus prsentant une

prise de poids suprieure 7 % est plusimportante sous un quelconque anti-psychotique atypique que sous placebo[76]. Il faut souligner que dans la mta-analyse dAllison et al.[74], quelques-uns des antipsychotiques de la premiregnration (APG, ou neuroleptiques),comme la chlorpromazine, taient ga-lement associs un risque compara-ble dinduire une prise de poids. Cettehirarchie en matire de risque de prisede poids a t confirme par des tudesplus rcentes, comme ltude CATIE, lestudes europennes EUFEST (European

first episode schizophrenia) et une mta-analyse [77, 80-83].Pour chaque mdicament, il existe unevariation interindividuelle marque auniveau de la modification du poids, pou-vant aller dune prise de poids spectacu-laire une perte de poids. Bien quil soitimpossible de prdire la prise de poidschez un individu, plusieurs caractristi-ques dmographiques et cliniques sontassocies une plus grande propension la prise de poids et leur intgrationdevrait aider la prise de dcision clini-que (tableau III). Les enfants et les ado-lescents, en particulier, courent un risquelev de prise de poids significative [68-72]. Un gain pondral prcoce (> 7 % du

poids corporel au cours des 6 premiressemaines de traitement par olanzapine)semble tre un bon prdicteur duneprise de poids ultrieure significative[84]. Une revue dtaille de la littraturena toutefois pas pu trouver de preuvesen faveur dune relation dose-effet auxdoses usuelles pour traiter les maladiespsychotiques pour la plupart des ASG, lexception de la clozapine et de lolan-zapine [85].Les mcanismes menant la prise depoids induite par les antipsychotiquessont complexes et ne sont pas totale-

ment lucids. Le principal mcanismede la prise de poids semble tre unestimulation de lapptit, mais dautresmcanismes, comme une modificationdes dpenses nergtiques, peuventgalement tre impliqus. Les antipsy-chotiques, notamment les ASG, intera-gissent avec de nombreux rcepteurscrbraux impliqus dans la rgulationde lapptit, les plus importants tant lercepteur H1de lhistamine, le rcepteursrotoninergique 5-HT2cet les rcepteurs3- et1-adrnergiques [18, 19, 21, 25,26, 34, 44, 59].

DyslipidmieDes tudes prospectives montrent

que lutilisation dantipsychotiquesest associe une augmentation ducholestrol LDL et une diminutiondu cholestrol HDL [17, 80, 85]. Enoutre, certaines tudes comparativesont montr que leffet sur les taux decholestrol total et de cholestrol LDLvariait en fonction de lantipsychotique.

lheure actuelle, on ne sait pas si cesmodifications court terme se tradui-ront par des diffrences cliniquementpertinentes long terme, notammenten termes dvnements CV [17, 28,80, 81, 86, 87].

Tableau II : Principaux agents psychopharmacologiques cits dans la dclaration europenne propos des patients atteints dune maladie mentale svre.

Classe pharmacologique Molcule (DCI) Nom commercial(en France)

Antipsychotiques de premire gnration(APG) = Neuroleptiques

ChlorpromazinePerphnazine

Largactil

Trilifan Retard

Antipsychotiques de seconde gnration(ASG) = Antipsychotiques atypiques

AmisulprideAripiprazoleClozapineOlanzapineQutiapineRispridoneZiprasidone

Solian

Abilify

Leponex

Zyprexa

Seroquel

Risperdal

Geodon(*)

Antidpresseurs AmitriptylineDoxpine

MirtazapineParoxtine

Elavil, Laroxyl

Sinequan,Quitaxon

Norset

Remeron,Deroxat, Divarius

Rgulateurs de lhumeur LithiumValproate de sodium/acide valproque

Tralithe

Dpakine

DCI : Dnomination commune internationale.(*) Non encore commercialis en France.

Tableau III : Facteurs de risque prdictifsdune prise de poids.

Cliniques Dmographiques

Choixde lanti-psychotique

ge jeune

Premier pisodepsychotique

Indicede masse corporelleinitial peu lev

Cyclesnon rapides

Antcdentspersonnelsdobsit

Caractristiquespsychotiques

Antcdentsfamiliaux dobsit Ethnicit

autre que blanche Tendance lhyperphagieen priode de stress Usagede cannabis


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Leffet global sur les triglycrides est plusmarqu quen ce qui concerne le cholest-rol et il y a ici de nettes diffrences entre lesmdicaments. Les produits entranant laprise de poids la plus importante, commela clozapine et lolanzapine, sont associs laugmentation la plus marque desconcentrations de triglycrides sriques[17, 28, 80, 81, 86, 87]. Les diffrences lesplus importantes entre mdicaments sontobserves au cours de la phase prcocedu traitement lorsque la prise de poidsest trs rapide. Dans une rcente tudeanalysant les diffrents FRCV chez despatients chez qui une schizophrnie avaitt diagnostique entre 2000 et 2006 par

rapport des patients diagnostiqus entre1984 et 1995, les personnes traites aumoyen dun ASG pendant 3 ans ont prisdeux fois plus de poids et ont prsentune dtrioration plus marque du tauxde triglycrides que les patients traits aumoyen dun APG pendant 3 ans [16].

La plupart des tudes rapportent les tauxlipidiques aprs une courte priode detraitement (2-3 mois). Ds lors, il estncessaire dvaluer les effets pluslong terme sur les taux de triglycrides,une fois que le poids sest stabilis,de faon pouvoir juger dun ventuelimpact ngatif sur le plan CV.

Hypertension artrielleLa littrature ne montre pas dassocia-tion constante entre MMS et HTA. Lesantipsychotiques peuvent aggraver lHTAvia la prise de poids, mais cela peut trecompens par un effet hypotenseurvia linhibition adrnergique rsultant

de laction pharmacologique de cesmdicaments. Le risque dhypotension,notamment orthostatique, est, en effet,bien connu avec les antipsychotiques,notamment les ASG, et, dans une moin-dre mesure, avec certains antidpres-seurs (dont les tricycliques) [6, 88].

Diabte

Lvaluation des donnes ayant traitaux antipsychotiques constitue un dfien raison du risque accru spontan-ment de DT2 chez les sujets MMS [25,26, 64]. Elle est galement compliquepar les changements frquents dan-tipsychotiques chez ces sujets, parrapport lhistoire naturelle, longtempssilencieuse, du DT2. Les sources din-formation vont des descriptions de casaux tudes contrles randomises, enpassant par les tudes pharmaco-pi-dmiologiques. Beaucoup de ces tu-des prsentent des lacunes videnteset il nest donc pas possible de tirer

des conclusions fermes concernant lerisque de DT2 sous antipsychotiques[85, 89].Les tudes observationnelles sugg-rent un risque major de DT2 chez lespatients sous antipsychotiques. Cestudes peuvent toutefois tre biaisespar le risque spontanment augmentde DT2 chez les sujets MMS. Unercente mta-analyse du risque relatifde DT2 chez les sujets schizophrnestraits par antipsychotiques a mon-tr une multiplication du RR par 1,32[IC95 % 1,15-1,51] chez les sujetsrecevant des ASG par rapport auxsujets recevant des APG classiques[27]. Dans cette mta-analyse, aucunediffrence na t observe, au plan durisque de DT2, entre les divers ASG.Dans une autre revue systmatiquedtudes de cohorte observationnelles,le risque attribuable aux ASG, par rap-port aux APG, variait de 53 nouveauxcas de DT2 en plus, 46 nouveaux casen moins par 1 000 patients, avec peude diffrences perceptibles entre lesdivers ASG et les APG [90]. En outre,

une revue systmatique des 22 tudescontrles randomises prospectivesna pas observ danomalie significa-tive constante de la glycmie pour lesdiffrents antipsychotiques comparsau placebo [91].Bien que ces tudes semblent suggrerque le risque de DT2 associ aux ASGsoit faible, des mises en garde simpo-sent. Chez les sujets diabtiques gs,la mise sous antipsychotiques saccom-pagne dun risque accru de 50 % deshospitalisations pour dcompensationhyperglycmique, en particulier durant la

La premire partie de la dclaration de lEuropean Psychiatric Association (EPA),

soutenue par lEuropean Association for the Study of Diabetes (EASD) et lEuropean

Society of Cardiology(ESC), insiste sur le fait que les personnes avec une maladie

mentale svre (schizophrnie, trouble bipolaire, dpression) sont exposes unrisque accu de maladies cardiovasculaires et de diabte de type 2 par rapport aux

sujets tmoins apparis pour lge.

Les raisons de cette augmentation du risque cardiomtabolique sont multiples et

comprennent la maladie proprement dite, une exposition plus importante des fac-

teurs de risque cardiovasculaires classiques (tabagisme, alimentation dsquilibre,

sdentarit) et une contribution dltre de certains mdicaments psychotropes,

notamment les antipsychotiques.

Les antipsychotiques de seconde gnration (dits atypiques) semblent exercer des

effets mtaboliques plus dltres que les antipsychotiques de premire gnration

(ou neuroleptiques). Ils entranent une prise de poids, un trouble de rgulation de la

glycmie et une certaine dyslipidmie athrogne. Le diabte sucr nest pas nces-

sairement li au gain pondral, mais peut sexpliquer par une insulinorsistance etune dysfonction de la cellule -pancratique. Mme si les donnes disponibles sont

htrognes, il existe des diffrences entre les divers antipsychotiques de seconde

gnration pour ce qui concerne lincidence et limportance de ces complications

mtaboliques.

Le risque relatif dvnements cardiovasculaires chez les personnes avec une maladie

mentale grave est multipli par 2 environ. Les effets propres des antipsychotiques

sur cette augmentation de la morbi-mortalit cardiovasculaire sont difficiles valuer

et doivent tre relativiss par rapport leurs effets bnfiques psychiatriques. Les

tudes disponibles sont greves de nombreux facteurs confondants, ce qui empche

de conclure sur des diffrences videntes entre les divers antipsychotiques et impose

la ralisation dtudes prospectives bien conduites.

Les points essentiels


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priode initiale du traitement, et ce avectous les antipsychotiques valus [92].Des cas de diabte, voire dacidoctosediabtique, sont clairement apparusaprs un traitement par ASG (clozapine,olanzapine ; et dans une moindre mesure,rispridone, qutiapine) et ce, mme enlabsence de prise de poids [93]. Dansces cas, il nest donc pas vident quilsagisse de DT2 et ce type dvolutionrapide et parfois dramatique sapparentedavantage un diabte de type 1 avecune carence insulinoscrtoire marque(tableau IV). Le diabte peut disparatre larrt du traitement ce qui, contraire-ment au diabte de type 1, plaide contre

la destruction des cellules , mais estplutt en faveur dune sidration fonc-tionnelle rversible de linsulinoscrtion.Dans certains cas, une rcidive du dia-bte a t rapporte aprs une nouvelleexposition lASG, ce qui reprsente unbon critre dimputabilit [25, 26].Par ailleurs, dans plusieurs tudescontrles randomises, des diffrencesont t observes en ce qui concerneles paramtres de contrle de la glyc-mie. Dans ltude CATIE par exemple, il yavait une augmentation significativementplus importante du taux dhmoglobineglyque (HbA1c) sous olanzapine (0,4 %)que sous qutiapine (0,04 %), rispri-done (0,07 %), perphnazine (0,09 %)et ziprasidone (0,11 %). Si ces modifi-cations persistaient lors de la poursuitedu traitement, elles pourraient se traduirepar des diffrences cliniquement signifi-catives entre les diffrentes molcules ence qui concerne le risque de survenuedun DT2 [82].Le mcanisme par lequel les antipsy-chotiques induisent le diabte est malconnu et, une fois de plus, il est proba-

ble que plusieurs mcanismes distinctssoient impliqus. En plus dun effet indi-rect sur le risque de DT2 via la prise depoids, des tudesin vitroet des tudesanimales ont dmontr que les antipsy-chotiques pouvaient avoir un effet directsur la scrtion dinsuline (diminue) etsur linsulinorsistance (augmente) [18,25, 26, 59, 94]. Ces effets spcifiquesdes antipsychotiques viennent sajou-ter des facteurs de risque classique,soit dorigine gntique, soit dorigineenvironnementale lie au style de vie(figure 1).

Tous ces lments montrent clairementque lutilisation dantipsychotiques, enparticulier les ASG, est associe uneaugmentation du risque de diabte mais,globalement, ce risque est faible par rap-port aux autres facteurs de risque de DT2

classiques. Les preuves dun effet diff-rent selon lantipsychotique sont moinsconcluantes. Cependant, compte tenudu lien troit entre lobsit et le DT2,il est probable que sil y a une prise depoids significative induite par les antip-

Tableau IV : Comparaison des deux types de diabte sucr dcrits avec les antipsychotiquesatypiques.

Diabte apparent

au type 2

Diabte apparent

au type 1

Frquence Non exceptionnelle Exceptionnelle

Survenue Dtrioration assez lente Dtrioration rapide

Anomalie biologique Prcd par ITG (*) Risque acidoctose

Relation avec prise de poids Frquente Sans relation videnteSujets prdisposs Facteurs de risque classiques (**) Non connus

Mcanisme principal Insulinorsistance Carence insulinoscrtoire

Anomalies associes Syndrome mtabolique Rarement pancratite aigu

Complications Risque cardiovasculaire Coma, dcs

Traitement Mesures hygino-dittiquesAntidiabtiques oraux

Insuline indispensable

(*) ITG : intolrance au glucose (lvation de la glycmie jeun ou diminution de la tolranceau glucose lors dune preuve dhyperglycmie provoque par voie orale, HGPO).(**) Mentionns dans le texte.

Figure 1 :Illustration des diffrents mcanismes par lesquels les antipsychotiques, en par-ticulier ceux de seconde gnration (dits atypiques), peuvent provoquer lapparition detroubles de la tolrance au glucose et dun diabte, en particulier chez des sujets exposs dautres facteurs de risque classiques[adapt des rfrences 25 et 26].


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sychotiques qui mne lobsit sur unepriode de traitement prolonge, celapuisse contribuer au dveloppementdun DT2. De ce point de vue, comptetenu des effets diffrents sur le poids enfonction des molcules considres (voirplus haut), il peut y avoir des diffrencesentre antipsychotiques quant au risquede dveloppement ou daggravation dunDT2.

vnements cardiovasculairesUne vaste tude britannique comparant46 136 sujets avec MMS et 300 426 tmoinsen bonne sant a montr que les rapportsde risque (hazard ratio, HR) de mortalit

coronarienne taient de 3,22 [IC95 % :1,99-5,21] pour les sujets avec MMS de18 49 ans, de 1,86 [IC95 % : 1,63-2,12]pour les individus de 50-75 ans et de 1,05[IC95 % : 0,92-1,19] pour les personnesde plus de 75 ans [12]. Pour les dcs dus un accident vasculaire crbral (AVC),les HR taient, respectivement, de 2,53[IC95 % : 0,99-6,47], de 1,89 [IC95 % :1,50-2,38] et de 1,34 [IC95 % : 1,17-1,54].Laugmentation relative du risque est doncdautant plus importante que le sujet avecMMS est jeune. Par rapport aux tmoins,les sujets avec MMS non traits couraientun risque significativement augment demaladie coronarienne et dAVC ; chez lessujets MMS qui recevaient des antipsy-chotiques, le risque tait encore plus levet augmentait avec la dose. Par rapport augroupe tmoin, les HR pour la mortalitcoronariennedans les diffrents sous-groupes MMS taient les suivants, aprsajustement pour les facteurs confondants :1,38 [IC95 % : 1,08-1,76] pour les sujetsqui ne recevaient aucun antipsychotique,

0,86 [IC 95 % : 0,52-1,41] pour ceux quiavaient, un moment quelconque, reu

des ASG, et 2,12 [IC95 % : 1,82-2,47] pourceux qui navaient reu que des APG. Il nyavait donc pas, dans cette tude, de lienentre lexposition aux ASG et la mortalitcoronarienne [12].Une tude de cohorte pharmaco-pi-dmiologique rtrospective, mtho-dologiquement correcte, portant surplus de 90 000 sujets recevant desantipsychotiques, a mis en videnceun taux de mort subite cardiaque 1,99-2,26 fois plus important chez les sujetsqui recevaient des antipsychotiquesclassiques ou atypiques [95]. Le risque

augmentait avec la dose et ntait pasobserv chez les anciens utilisateursdantipsychotiques et sevrs depuislors. Il ny avait aucune diffrence entreantipsychotiques classiques (APG) etantipsychotiques atypiques (ASG). Laraison sous-jacente ce risque accrude mort subite cardiaque na pas ttotalement tablie [88].

lheure actuel le, il nexiste aucunedonne dmontrant que les diffren-ces entre les divers ASG au plan dela prise de poids, voire du risque deDT2 et de dyslipidmie, se traduisenten termes de critres de jugementrobustes, comme la maladie CV fatale

et non fatale et la mortalit totale. Desdonnes tonnantes ont mme trapportes rcemment dans ltudefinlandaise Fin-11, montrant un pro-nostic vital meilleur avec la clozapine,pourtant reconnue comme la molculela plus dltre sur le plan mtaboli-que [96]. Ces donnes ont cependantt contestes en raison de nombreuxbiais qui peuvent invalider les conclu-sions de ce travail [97].Une mta-analyse rcente de 12 tu-des a analys les effets dun traitementau long cours par antipsychotiques surla mortalit chez d es patients s chi-zophrnes [98]. Les rsultats appa-raissent assez htrognes selon lestudes. Il existe certaines donnesmontrant quune longue expositionaux antipsychotiques accrot le risquede mortalit. Cependant, un facteur

confondant majeur est reprsent parle profil de risque dfavorable despatients avec la MMS la plus grave. Ilen ressort que des tudes prospecti-ves bien conduites sont absolumentncessaires pour pouvoir juger deseffets respectifs des antipsychotiquessur la mortalit CV et la mortalit totale[97, 98].

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier tous les

membres et le personnel de lEuropean

Psychiatric Association (EPA), de lEuropean

Association for the Study of Diabetes (EASD)

et de lEuropean Society of Cardiology (ESC)

qui ont contribu au dveloppement de ladclaration de position publie en 2009.

Conflit dintrt

Cette dclaration de position a t rdige

sans le soutien financier des firmes pharma-

ceutiques.

Le Pr Dr Marc De Hert a t consultant

pour, a reu une bourse/une subvention de

recherche et des honoraires de, et a fait par-

tie des comits de prsidence/consultatifs

dAstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli

Lilly, Janssen-Cilag, Lundbeck JA, Pfizer et

Sanofi-aventis.

Le Dr Benot Gillain dclare avoir des contrats

passs et actuels de consultant avec les fir-

mes AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli

Lilly, GlaxoSmithKline et Janssen-Cilag.

Le Pr Dr Andr J. Scheen n'a pas de conflit

dclarer directement en rapport avec le

contenu de cet article.

Cette premire partie de la dclaration de position de lEuropean Psychiatric Association

(EPA), soutenue par lEuropean Association for the Study of Diabetes(EASD) et lEu-

ropean Society of Cardiology(ESC), dmontre clairement que les personnes avecMMS sont exposes un risque accru de MCV et de DT2 par rapport aux sujets

tmoins apparis pour lge. Les raisons en sont multiples et comprennent, sans doute,

la maladie proprement dite, une exposition plus importante des FRCV classiques

(tabagisme, alimentation dsquilibre, sdentarit) et une contribution dltre de

certains mdicaments psychotropes qui entranent diverses perturbations mtaboli-

ques, dont une prise de poids, un trouble de rgulation de la glycmie et une certaine

dyslipidmie. Dans le but damliorer la prise en charge des patients souffrant dune

MMS, il est indispensable de dpister les sujets risque, dvaluer limportance de ce

risque et de mettre sur pied des stratgies de prise en charge concerte des FRCV.

La stratgie propose dans la dclaration commune des trois socits europennes

[45] sera dcrite dans un prochain article [47].

Conclusion


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