Maladie de Wilson

Alexandre Louvet

07/01/2013

Généralités• Maladie rare (prévalence moyenne de 30 cas par million

d’habitants, plus importante en cas de consanguinité) et cosmopolite

• Maladie autosomique récessive• Fréquence du gène muté d’1/90• Touche l’enfant et l’adulte jeune (5 à 40 ans) • Mutation la plus fréquente: H1069Q (explique 30-60% des cas

chez les caucasiens)

Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Physiopathologie et génétiqueDue à la mutation du gène ATP7B (aussi appelé WND), situé sur le chromosome 13, codant pour une protéine de transport du cuivre exprimée dans l’hépatocyte

ATP7B

21 exons1411 acides aminésFamille des ATPases de type PPlus de 300 mutations identifiées

ATP7B

Cu2+

ATP7B

Cu2+

ATP7B

Cu2+ Cu2+

Cu2+ Cu2+

ROLE DE LA PROTEINE ATP7B

ATP7B

Cu2+

ATP7B

Cu2+

ATP7B

Cu2+

MALADIE DE WILSON

Expression clinique

Expression clinique

Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Expression clinique

Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Expression clinique

EASL J Hepatol 2012

Expression hépatique

• Hépatomégalie asymptomatique

• Cytolyse isolée persistante

• Stéatose

• Cirrhose

• Tableau d’hépatite auto-immune

• Hépatite aiguë voire fulminante

Maladie de Wilson fulminante

• Cirrhose sous-jacente habituelle

• Sex ratio de 2 femmes pour 1 homme

• Tableau d’hépatite fulminante avec:– Anémie hémolytique (test de Coombs négatif)– Insuffisance rénale aiguë– Cytolyse modérée (<2000 UI/l)– Phosphatases alcalines normales ou <40 UI/l

Diagnostic biologique

• Transaminases: Elévation modérée chronique • Céruléoplasmine: Diminuée par dégradation de la forme

sans cuivre (apocéruléoplasmine). Peut être basse dans les hépatopathies chroniques terminales.

• Cuprémie: Basse par diminution de liaison à la céruléoplasmine. Elevée en cas de forme fulminante par relargage.

• Cuprurie des 24H: Elevée. Peut-être déterminée après prise orale de D-pénicillamine (enfants).

• Concentration hépatique en cuivre: Augmentée (>250µg/g). Exclut le diagnostic si normale.

Diagnostic biologique

EASL J Hepatol 2012

Diagnostic biologique

Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

Outils diagnostiques

• PBH: Stéatose, fibrose, signes d’hépatite auto-immune (hépatite chronique active), nécrose hépatocellulaire focale.

Coloration à la rhodanine ou dosage direct.

• Génétique: Diagnostic basé sur l’analyse des haplotypes. Fréquence des formes hétérozygotes composites (banque de données ).

Score diagnostique

EASL J Hepatol 2012

Pronostic

EASL J Hepatol 2012

EASL J Hepatol 2012

Traitement: D-pénicillamine (Trolovol®)

• Agent chélateur du cuivre qui entraîne son excrétion urinaire et un relargage des stocks.

• Aggrave le tableau neurologique dans 1 cas sur 2

• Effets indésirables: hypersensibilité, lupus induit, pancytopénie, protéinurie

• 250 mgx4/j à distance des repas

Trientine (Syprine®)

• Chélateur du cuivre, action proche du D-pénicillamine

• Aggrave le tableau neurologique dans 20% des cas

• Effets indésirables identiques au D-pénicillamine (moins fréquents et moins sévères)

• 250 mgx4/j à distance des repas

Zinc

• Agit en induisant la métallothionéine intestinale qui chélate le cuivre dans l’entérocyte

• Excellente tolérance

• 50mg x3/j à distance des repas

Tétrathiomolybdate

• Non encore disponible• Lie le cuivre et les protéines dans l’intestin

et dans le sang (élimination fécale ou urinaire)

• N’entraîne pas de dégradation neurologique

• Effets indésirables modérés (anémie, thrombopénie)

• 20mg x3/j et 60mg au coucher

Surveillance du traitement

• D-pénicillamine et trientine: – Cuprurie des 24H et cuivre plasmatique non lié à la

céruléoplasmine (efficacité)– NFS, bilan hépatique et fonction rénale (tolérance)

• Zinc:– Cuprurie des 24H (efficacité) et zincurie des 24H

(observance)

• Tétrathiomolybdate:– NFS et bilan hépatique (tolérance)

Indications

• Patient asymptomatique: Zinc ou trientine• Cytolyse isolée: Zinc ou trientine• Insuffisance hépatique modérée:

Trientine+zinc ou D-pénicillamine+zinc• Insuffisance hépatique sévère:

Transplantation• Forme neurologique ou psychiatrique:

Tétrathiomolybdate+zinc ou zinc seul• Traitement d’entretien: Zinc ou trientine

Weiss et al. Gastroenterology 2011

Zinc ou pas zinc ?

Weiss et al. Gastroenterology 2011

EASL J Hepatol 2012