lobésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due...
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L’obésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse deL’obésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la taille des cellules adipeusestaille des cellules adipeuses
L’obésité se mesure par l’indice de masse corporelle: L’obésité se mesure par l’indice de masse corporelle:
IMC ( kg / mIMC ( kg / m2 2 ) ) > 25 = sur-poids> 25 = sur-poids> 30 = obésité> 30 = obésité> 40 = obésité morbide> 40 = obésité morbide
La prévalence de l’obésité est en constante augmentation La prévalence de l’obésité est en constante augmentation
L’obésité s'accompagne de pathologies graves et invalidantes:L’obésité s'accompagne de pathologies graves et invalidantes: dyslipidémies, diabète de type II, maladies cardiovasculaires, etc.. dyslipidémies, diabète de type II, maladies cardiovasculaires, etc..
Chez l’homme, l’obésité résulte de la conjonction de divers facteurs,Chez l’homme, l’obésité résulte de la conjonction de divers facteurs, sociaux, environnementaux et génétiquessociaux, environnementaux et génétiques
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Acides grasAcides gras
Lipides circulantsLipides circulants
Triglycerides
GlucoseGlucose
StockageStockagedes lipides des lipides
Mobilisation Mobilisation des lipidesdes lipides
Les fonctions du tissu adipeuxLes fonctions du tissu adipeuxLes fonctions du tissu adipeuxLes fonctions du tissu adipeux
LPL
GLUT4
FASHSL
SécrétionSécrétion
Cellule adipeuseCellule adipeuse
Cellules de la fraction Cellules de la fraction stroma vasculairestroma vasculaire
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Altérations cellulaires du tissu adipeux dans Altérations cellulaires du tissu adipeux dans l’obésitél’obésité
Altérations cellulaires du tissu adipeux dans Altérations cellulaires du tissu adipeux dans l’obésitél’obésité
ObèseTémoin
Cellules adipeuses isoléesCellules adipeuses isolées
anti-Ham56
anti-CD68
Tissu adipeux humainTissu adipeux humain
Obèse
Hém
atox
ylin
e/éo
sin
e
Hypertrophie adipocytaireHypertrophie adipocytaire
Infiltration macrophagiqueInfiltration macrophagique
Altération de la sécrétionAltération de la sécrétion
Conséquences pathologiquesConséquences pathologiquesM Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Matrice extracellulaireMatrice extracellulaire• Collagènes • Métalloprotéases, TIMPs ...• Cathepsines (S, K)
Métabolisme et Métabolisme et homéostasie énergétiquehoméostasie énergétique
• LeptineLeptine• IL6, TNFIL6, TNF Résistine Résistine• AdiponectineAdiponectine
Homéostasie Homéostasie vasculaire/vasculaire/Angiogenèse Angiogenèse
• VEGF• Leptine• Angiopoiétines, ANGPTL4• Angiotensinogène • Tissue factor (TF)• Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
Métabolisme des lipides et Métabolisme des lipides et lipoprotéineslipoprotéines
• Lipoprotein lipase (LPL)• Cholesterol ester transfer protein (CETP)• Acylation stimulating protein (ASP)• Autotaxin (phospholipase D)• Retinol binding protein (RBP)• Prostaglandines
Inflammation-ImmunitéInflammation-Immunité• TNF• Interleukines 1b, 6, 8, 10 … • Leptine, Adiponectine• CRP, SAA, Haptoglobine• Facteurs du complément (B, D)• MCP-1, MIP-1, MIF, …• NGF, VEGF
Produits sécrétés par le tissu adipeux Produits sécrétés par le tissu adipeux Produits sécrétés par le tissu adipeux Produits sécrétés par le tissu adipeux
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Farooqi et al, JCI, 2002
Avant Après 2 ansde traitement
Effet du traitement à la leptine sur le poids corporelEffet du traitement à la leptine sur le poids corporelchez trois enfants déficientschez trois enfants déficients
Effet du traitement à la leptine sur le poids corporelEffet du traitement à la leptine sur le poids corporelchez trois enfants déficientschez trois enfants déficients
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Tissu adipeux blanc
LEPTINELEPTINE Prise alimentairePrise alimentaire
mutations mutations obob
Neuropeptides
Hypothalamus
LepR
Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
1950 - Description d’un phénotype d’obésité génétique chez la souris. 1953 - Hypothèse du mécanisme homéostatique de contrôle du poids corporel.1958 - Hypothèse de l’existence d’un facteur satiétogène circulant.
1994 (Décembre) - Clonage du gène de la leptine.1995 (Juillet) - Succès du traitement à la leptine des souris déficientes.1995 (Décembre) - Clonage du gène du récepteur de la leptine.
1997 - Première mutation dans le gène humain de la leptine. (2 patients)1998 - Deuxième mutation dans le gène humain de la leptine. (3 patients)1998 - Mutation dans le gène humain du récepteur de la leptine. (3 patients)
1999-2000 - Succès du traitement à la leptine des patients déficients.1999-2000 - Echec du traitement à la leptine dans les autres obésités.
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Lep
tin
émie
Lep
tin
émie
ng
/mL
ng
/mL
Femmes: n = 306; r = 0.68Hommes: n = 53; r = 0.67
IMC (Kg/mIMC (Kg/m2)2)
0 10 20 30 40 50 60 70
100
80
60
40
20
0
La leptinémie est corrélée positivement à l’IMCLa leptinémie est corrélée positivement à l’IMC
J-M OppertService de NutritionHôtel-Dieu, Paris
Les obèses sont Les obèses sont résistants résistants à la leptineà la leptine
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Résistance à la leptine Résistance à la leptine Résistance à la leptine Résistance à la leptine
- Mutation dans le récepteur- Mutation dans le récepteur(exceptionel)
- Altération du passage vers le LCR ?- Altération du passage vers le LCR ?
- Perte d’activité du récepteur ?- Perte d’activité du récepteur ?• MaturationMaturation• Apparition sur la membrane plasmiqueApparition sur la membrane plasmique• Liaison du ligandLiaison du ligand• Signalisation (SOCS-3)Signalisation (SOCS-3)• Niveau relatif des différentes isoformesNiveau relatif des différentes isoformes
TotaleTotale
Absence de signal leptiniqueAbsence de signal leptinique
Partielle et progressivePartielle et progressive
Diminution du signal leptiniqueDiminution du signal leptinique
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Inhibition du signal leptiniqueInhibition du signal leptiniqueInhibition du signal leptiniqueInhibition du signal leptinique
Jak-2 Jak-2
SHP-2
SOCS-3
Stat-3
Stat-3
Leptine
Stat-3
Stat-3
Stat-3
CIS
PIAS-3
PTP1B
HFD = 16 semaines de régime gras
Marquage dimères Stat-3
Expression de SOCS-3 LFD HFD
Münzberg, Endocrinology, 2004M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Tissu adipeux blancTissu adipeux blanc
LEPTINELEPTINE Prise alimentairePrise alimentaire
mutations mutations obob
NeuropeptidesNeuropeptides
HypothalamusHypothalamus
LepR
mutations dbmutations dbmutations famutations fa
ObésitéRégime gras
Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse Contrôle homéostatique de la masse grasseContrôle homéostatique de la masse grasse
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
Plus de 1000 gènes sont affectés par la perte de poids
170 gènes de l’inflammation
Inflammation dans le tissu adipeux chez l’obèseInflammation dans le tissu adipeux chez l’obèseInflammation dans le tissu adipeux chez l’obèseInflammation dans le tissu adipeux chez l’obèse
(Clément et al, FASEB J, 2004 )
Adipocytes
Cellules de la fraction stromale
Classes fonctionnelles
Nombre de gènes (%) VLCD (very low calorie diet)
(Cancello et al, Diabetes 2005)ObObCC0
5
10
15
20
25
30*
*L’infiltration macrophagique diminue
après perte de poids
0
5
10
15
20
25
30
00 3 mois3 mois3 mois3 mois
Nombre de macrophages (%)
Gastroplastie
FOS antigen 1arachidonate 5-lipoxygenase-activating proteininterleukin 6chemokine (C-X-C motif) ligand 1 chemokine (C-X-C motif) ligand 1 colony stimulating factor 3 superoxide dismutase 2. chemokine (C-C motif) ligand 2/ MCP-1prostaglandin-endoperoxide synthase 2 interleukin 6 receptor
Fc fragment of IgG. high affinity Ia. receptor for (CD64)chemokine (C-X-C motif) ligand 6 ATP-binding cassette. sub-family E (OABP). member 1hypoxia-inducible factor 1 alphainducible T-cell co-stimulator ligandhypoxia-inducible factor 1 alphamyeloid cell nuclear differentiation antigenPlasminogen activator urokinase receptorlymphocyte cytosolic protein 2 formyl peptide receptor-like 2glutathione S-transferase A3H factor 1 (complement)colony stimulating factor 2 receptor beta toll-like receptor 8
0
0,6
1,2
1,8*
*
ARNm dans le tissu adipeux sous-cutané
Ob 3 moisC
46 48 54 44 45 57 46 47 47 42 T=
0
40 43 47 36 36 48 38 43 38 34 3
mo
HIF-1
HIF-1HIF-1 est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèse est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèseHIF-1HIF-1 est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèse est surexprimé dans le tissu adipeux de l’obèse
(Cancello et al, Diabetes 2005)
gastroplastie
(Grosfeld et al, Diabetologia, 2002)(Grosfeld et al, JBC, 2002)
L’hypoxie augmente la production de leptineL’hypoxie augmente la production de leptineL’hypoxie augmente la production de leptineL’hypoxie augmente la production de leptinen
g /
106
ce
ll /
24
h
0
2
4
6
8
6% O2
*
Basal CoCl2DFO
*
*
Sécrétion de leptineSécrétion de leptine
Hypoxie
Adhésion des monocytesAdhésion des monocytes
(Curat, Diabetes, 2004)
+ Leptine
Cellules endothéliales de tissu adipeux humain
ICAM-1
Cellules adipeuses humaines PAZ 6
Monocytes
HIF-1 HIF-1
HRE
Promoteur leptine Luciférase
+ Leptine
Leptine, RésistineLeptine, RésistineTNFTNF
MCP-1Protéases
MCP-1
HypoxieHypoxie
VEGF MIF, Acides gras
AdiponectineAdiponectine
AdiponectineAdiponectineHIF-1
VCAM, PECAMICAM-1
Monocytes circulants
AdhésionActivation Transmigration
Différenciation
Macrophages
AdipocyteActivation
Cellules endothélialesvasculaires
HIF-1
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006
LeptinLeptinee
Prise alimentaire
Effets bénéfiquesEffets bénéfiquesEffets bénéfiquesEffets bénéfiques
MusclesMusclesAMPKAMPK
IL-6, TNFIL-6, TNF,,RRéésistinsistinee
MusclesMuscles
FoieFoieProduction glucose Production glucose
AMPKAMPK
Effets délétèresEffets délétères Effets délétèresEffets délétères
AdiponectinAdiponectinee
ArtArtèresères
TZD TZD
M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006