le renouveau du tissu adipeux brun humain · du chondriome et la très forte capacité...

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 8 - octobre 2013244244

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Les adipocytes au cœur

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Les adipocytteess auu ccœœur

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Le renouveau du tissu adipeux brun humainBrown adipose tissue revivalDaniel Ricquier*

* Université et faculté de médecine Descartes, institut Cochin, CNRS et

Inserm, et hôpital Necker-Enfants malades, Paris.

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» Le tissu adipeux brun (TAB) est un organe thermogénique des mammifères. Les adipocytes bruns ont la capacité unique de brûler des acides gras et de produire de la chaleur en réponse à des demandes précises de l’organisme afin de maintenir la température corporelle à un niveau élevé. Le mécanisme thermogénique est particulier et implique les très nombreuses mitochondries des adipocytes bruns. Contrairement à celle des mitochondries des autres tissus, la respiration des mitochondries des adipocytes bruns n’est pas couplée à la synthèse d'adénosine triphosphate. Dans ces conditions, l’énergie de la respiration est entièrement dissipée sous forme de chaleur. Le découplage provient de l’activité contrôlée d’un transporteur mitochondrial de protons spécifi que, l’UCP1 (Uncoupling Protein 1). L’activité du TAB chez l’homme était peu reconnue, mais des travaux récents d’imagerie, confi rmant des données biochimiques plus anciennes, démontrent la présence de dépôts d’adipocytes bruns chez l'homme, en particulier chez les enfants et les adultes jeunes.

Mots-clés : Adipocyte – Thermogenèse – Obésité.

Brown Adipose Tissue (BAT ) is a thermogenic organ in mammals. The brown adipocytes burn fatty acids and produce heat when the organism needs to maintain body temperature around 37 °C. The thermogenic mechanism is specifi c and implicates the abundant mitochondria present in brown adipocytes. Uniquely, respiration of brown adipocyte mitochondria is not coupled to ATP synthesis. This respiration uncoupling is due to a specific proton transporter in the mitochondrial membrane referred to as UCP1 (Uncoupling Protein 1). The activity of BAT in humans was not well accepted in spite of a few ancient data based on biochemical analysis. Recent data from PET-CT scan analysis established the presence of BAT in our species and in particular in infants and young adults.

Keywords: Adipocyte – Thermogenesis – Obesity.

L e tissu adipeux brun (TAB) est le seul tissu des mammifères dont la fonction est la thermoge-nèse (1-3). Les données scientifi ques sur ce tissu

proviennent essentiellement d’études faites chez les rongeurs, les lagomorphes et les rongeurs hibernants. La présence du TAB détermine une capacité de production de chaleur, son activation fonctionnelle étant systéma-tiquement observée lors de situations nécessitant un accroissement de la thermogenèse : naissance, exposi-tion au froid, réveil chez les animaux hibernants. Dans le cas de l’espèce humaine, s’il ne fait aucun doute que les adipocytes bruns ont potentiellement une fonction ther-mogénique, les démonstrations de l’activation de ces cel-lules dans diverses situations physiologiques impliquant une thermogenèse sont cependant peu convaincantes et alimentent l’idée que les adipocytes bruns humains ne jouent qu'un rôle discret chez notre espèce. Cette conclusion a été récemment remise en cause.

La thermogenèse

La thermogenèse est le résultat d’un ensemble de pro-cessus impliqués dans la régulation de la température corporelle chez des animaux homéothermes (les mam-mifères et une grande partie des espèces d’oiseaux) pour prévenir une hypothermie. La thermogenèse, comme la thermolyse, est contrôlée physiologiquement. Les centres cérébraux de régulation de la tempéra-ture corporelle sont hypothalamiques. On distingue la thermogenèse obligatoire et la thermogenèse régu-latrice. La thermogenèse obligatoire, ou de repos, à une température ambiante de thermoneutralité et en l’absence d’exercice, correspond au métabolisme de base. Cette thermogenèse est due à un grand nombre de réactions métaboliques enzymatiques libérant de la chaleur et assurant le maintien de la température de l’organisme à 37 °C. En dehors de ces conditions, il

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Le renouveau du tissu adipeux brun humain

existe des situations particulières induisant une ther-mogenèse dite facultative, régulatrice ou adaptative, par exemple la situation de l’exposition au froid pour un mammifère non hibernant adulte qui ne peut se refroi-dir, celle du nouveau-né devant assurer son homéother-mie et passant d’une température ambiante élevée à une température externe basse, ou celle de l’animal hibernant au réveil, dont la température corporelle va passer rapidement de 3 ou 4 °C à 37 °C. Dans de telles situations, de la chaleur doit être produite. La chaleur provient de réactions métaboliques, de l’accélération de certaines voies métaboliques oxydatives ou de cycles futiles opérant dans un ou plusieurs organes. La calorimétrie a démontré que la thermogenèse est directement associée à la consommation d’oxygène, c’est-à-dire à la vitesse de la respiration cellulaire eff ec-tuée dans les mitochondries des cellules. Les muscles, organes riches en mitochondries, sont donc potentiel-lement des organes responsables de la thermogenèse adaptative, mais leur rôle dans cette physiologie, en dehors du frisson thermique (et en dehors de l’exercice physique, qui est hautement thermogénique) n’a pas été réellement démontré. Les travaux de recherche réalisés chez les rongeurs et les animaux hibernants ont établi le rôle majeur du TAB dans la thermogenèse régulatrice (1-3).Dans le cas de l’espèce humaine, de manière surpre-nante, on connaît mal les organes et les mécanismes impliqués dans la thermogenèse. Cela peut s’expliquer par le fait que de nombreuses réactions enzymatiques libèrent de la chaleur et aussi parce qu’il y a peu de situations pathologiques de troubles de la température corporelle (et donc peu de recherche), en dehors des hypothermies du nouveau-né et des hyperthermies malignes. Rappelons ici que le mécanisme eff ecteur de l’hyperthermie de la fi èvre est totalement inconnu. Des travaux très récents (2013), complémentaires de travaux plus anciens (2006), remettent en question l’idée généralement acceptée du peu d’importance du TAB chez notre espèce. Avant d’en venir à ce sujet, il est nécessaire de faire un bref rappel des données obtenues sur les adipocytes bruns des rongeurs.

Ce que nous savons du TAB etdu mécanisme thermogéniquegrâce aux études faites chez les rongeurs

Anatomie du TAB, morphologie des adipocytes bruns, physiologieTous les rongeurs ont du TAB, en particulier les jeunes animaux. Le TAB est présent sous forme de dépôts

localisés dans des régions anatomiques précises : interscapulaire, axillaire, péricardiaque, périaortique, péricarotidienne, médiastinale, périrénale. Ces dépôts sont aisément visibles à l’œil nu et sont manifestement riches en lipides et de couleur brune, ce qui les rend par-faitement distincts des masses de tissu adipeux blanc. Ce tissu représente 5 % du poids corporel chez le lapin nouveau-né (lagomorphe), et cette particularité fut utili-sée vers 1962-1964 pour démontrer que le sang sortant du dépôt brun interscapulaire était plus chaud que le sang entrant. Les cellules majoritaires dans les dépôts de TAB sont des cellules spécifi ques hautement thermogé-niques, nommées adipocytes bruns, par opposition aux adipocytes blancs des dépôts de tissu adipeux blanc. On ne sait d’ailleurs pas si ces 2 types de cellules ont la même origine. Les adipocytes blancs n’ont pas d’activité de thermogenèse. L’activité des adipocytes bruns est étroitement contrôlée par un signal orthosympathique. Les dépôts de TAB sont fortement innervés par des fi bres orthosympathiques, et chaque adipocyte brun est directement innervé par des fi bres ou varicosités orthosympathiques adrénergiques capables de libérer de la noradrénaline se fi xant sur des récepteurs princi-palement β-adrénergiques à la surface des adipocytes bruns. En l’absence de demande de thermogenèse pour l’animal, ces neurones sont inactifs, mais, sur un ordre cérébral et hypothalamique de production de chaleur, les fi bres nerveuses libèrent la noradrénaline, qui active les adipocytes bruns, qui, en moins de 1 mn, produisent de la chaleur, celle-ci étant alors évacuée par une circulation sanguine fortement accrue à travers le dépôt brun, vers les régions cérébrales, cardiaques et rénales. L’activation thermogénique des adipocytes bruns peut être observée sur des adipocytes bruns isolés et placés dans un microcalorimètre : l’addition de noradrénaline induit un net accroissement de la thermogenèse, précédé d’une forte augmentation de la consommation d’oxygène (1-3).

Mécanisme thermogénique : découplage respiratoire et protéine découplante mitochondriale UCP1Les adipocytes bruns et blancs partagent des caracté-ristiques de cellules adipeuses : contenu en triglycérides élevé (gouttelettes de lipides dans les adipocytes bruns, grande vacuole lipidique dans les adipocytes blancs), enzymes de lipogenèse, lipoprotéine-lipase, lipase hormonosensible, récepteurs α- et β-adrénergiques (mais présence notable de récepteurs adrénergiques β3 dans les adipocytes bruns). Cependant, l’examen morphologique des 2 types d’adipocytes révèle que les adipocytes bruns, contrairement aux adipocytes







blancs, possèdent un nombre spectaculairement élevé de mitochondries. De plus, ces mitochondries sont par-ticulières, car elles sont abondamment striées par des crêtes formées par une membrane interne très déve-loppée, membrane qui est le siège des chaînes respi-ratoires. Ainsi, les adipocytes bruns ont la morphologie de cellules très oxydatives, ce qui est confi rmé par leur très grande capacité respiratoire (fi gure 1). Cela a été vérifi é in vivo et in vitro (1-3).Cette morphologie oxydative peut contribuer à expli-quer l’activité thermogénique des adipocytes bruns, toute cellule perdant environ 50 % de l’énergie respi-ratoire des molécules oxydées par les mitochondries sous forme de chaleur. Dans toute cellule, la respiration, c’est-à-dire la réduction de l’oxygène en eau, est couplée (mécanisme exergonique) à la phosphorylation de l’adé-nosine diphosphate (ADP) en adénosine triphosphate (ATP) [réaction endergonique], mais de l’énergie est per-due sous forme de chaleur. En fait, l’extrême abondance du chondriome et la très forte capacité thermogénique des adipocytes bruns (par rapport aux myocytes ou aux hépatocytes), suggérait l’existence d’un mécanisme thermogénique spécifi que, activable ou inhibable phy-siologiquement. L’identifi cation de ce mécanisme est due en grande partie aux travaux de David Nicholls basés sur son intérêt pour la théorie chimio-osmotique de Peter Mitchell (2). P. Mitchell a démontré que le cou-

plage de la réoxydation des coenzymes réduits NADH et FADH2 (événement libérant de l’énergie libre) à la phosphorylation de l’ADP (événement nécessitant un apport d’énergie) au niveau de la chaîne respiratoire de toute cellule était dû à l’établissement d’un gradient de protons et d’un circuit de protons au niveau de la membrane interne mitochondriale entre chaîne respira-toire et ATP-synthase, gradient dont l’énergie est utilisée par l’ATP-synthase mitochondriale pour phosphoryler l’ADP en ATP. D. Nicholls observa que la conductance aux protons de la membrane interne mitochondriale des adipocytes bruns était particulièrement élevée. Cette conductance notable aux protons court-circuite l’ATP-synthase, qui, ne recevant plus de protons, ne fabrique plus d’ATP, l’énergie des oxydations étant alors dissipée sous forme de chaleur (1-3). Ce mécanisme est comparable à celui présenté lors de l’addition d’un découplant chimique tel le 2,4-dinitrophénol à des mito-chondries respirantes. Une protéine responsable de la conductance élevée aux protons de ces mitochondries fut identifi ée en 1978 (2). Il s’agit d’une protéine mem-branaire de 32 kDa, spécifi que des mitochondries des adipocytes bruns, nommée UCP (Uncoupling Protein) et qui a été renommée UCP1 lorsqu’a été identifi ée une protéine homologue, l’UCP2 (4). L’UCP1 est en fait la protéine décrite en 1978, induite dans le tissu adipeux brun de rats exposés au froid, présente dans

Figure 1. Morphologie d’un adipocyte brun et présence d’UCP1 (Uncoupling Protein) dans les mitochondries [1].A. Les adipocytes bruns contiennent des gouttelettes de triglycérides et de nombreuses mitochondries striées par les replis de la membrane interne. B. Au sein de la membrane interne, l’UCP1 est détectée par immunomarquage.

[1] Ces images ont été amicalement données par le Dr Saverio Cinti, université d’Ancône (Italie).

A B



la membrane interne de mitochondries du TAB, et absente des mitochondries du foie et des muscles (5). L’UCP1 appartient à la famille des transporteurs mem-branaires mitochondriaux comprenant l’échangeur ADP/ATP, le transporteur de phosphate, le transpor-teur d’α-cétoglutarate et d’autres molécules. L’UCP1 est une protéine abondante représentant 1 à 4 % des protéines mitochondriales dans les adipocytes bruns. Cette abondance et celle de son ARN facilita le clonage d’ADNc UCP1 en 1985 (6).Le mécanisme d’activation de la production de chaleur par les adipocytes bruns peut être résumé ainsi : lorsque le cerveau détecte un besoin de production de chaleur et ordonne la thermogenèse, les fi bres noradréner-giques du TAB libèrent de la noradrénaline à la surface des adipocytes bruns, les récepteurs adrénergiques activent la protéine kinase (PKA), le niveau d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) est accru et active la lipase sensible aux hormones ; la lipolyse est alors stimu-lée et des acides gras libérés des triglycérides activent l’UCP1 (inhibée en dehors de son état d’activation), qui induit un retour rapide des protons vers la matrice mitochondriale, court-circuitant l’ATP-synthase, le cycle futile de protons provoquant la dissipation d’énergie du gradient de protons sous forme de chaleur (fi gure 2). Parallèlement, la chute du gradient de protons libère les complexes respiratoires pompes de protons I, III et IV de la chaîne respiratoire freinés par le gradient élevé de protons ; ces pompes sont activées, ce qui conduit à l’accélération de la respiration, qui, n’étant plus couplée à la synthèse d’ATP, est hautement thermogénique.

Le TAB chez l’homme, données anciennesDes travaux basés sur l’ablation du TAB ou encore sur l’interruption du gène UCP1 murin ont démontré le rôle majeur joué par le TAB dans la thermogenèse adaptative chez la souris. Cet organe et cette protéine sont essentiels à la thermogenèse permettant aux ron-geurs de maintenir leur température corporelle à 37 °C dans un environnement froid (7). Sachant que 1 kg de TAB de rongeur peut dissiper 300 à 500 W et que le métabolisme de base d’un corps humain entier est de l’ordre de 150 W, on peut estimer que seuls 50 à 100 g de TAB contribueraient signifi cativement à la dépense énergétique chez notre espèce. Cela pourrait expliquer la résistance au froid de certains individus, voire la capa-cité de certains à oxyder plus fortement les acides gras que d’autres. La question d’un rôle signifi catif du TAB chez notre espèce est donc posée depuis longtemps, et les réponses apportées ont récemment évolué. En premier, il convient de prendre en compte des données obtenues principalement vers 1980 et 1990.

Dès les années 1960, années de la découverte de sa fonction thermogénique chez les petits mammifères, le TAB été mis en évidence dans des biopsies de nouveau-nés humains, et on émit alors l’hypothèse que ce tissu pouvait être un organe eff ecteur de l’homéothermie du bébé. En ce qui concerne le TAB de l’adulte humain, la question est plus compliquée. Il est possible de citer des travaux eff ectués par quelques laboratoires décrivant la présence d’adipocytes bruns exprimant l’UCP1 ou son ARN messager dans des biopsies de tissu adipeux intra-abdominal humain (8), en particulier chez des patients porteurs de phéochromocytomes (les caté-cholamines sont des activateurs et des inducteurs de l’UCP1 et des adipocytes bruns) [9]. Des adipocytes bruns exprimant l’UCP1 furent également observés dans la région péricarotidienne d’individus fréquemment exposés au froid (2). Des analyses des mitochondries iso-lées de biopsies de tissus adipeux profonds de patients démontrèrent l’existence d’un découplage respiratoire, caractéristique des mitochondries d’adipocytes bruns, et confi rmèrent l’identité fonctionnelle entre adipo-cytes bruns de rongeurs et adipocytes bruns humains (fi gure 3, p. 248) [10].

H+

VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVUCP Chaîne respiratoire ATP-synthase

ADP + Pi

UCP : Uncoupling Protein ; ADP : adénosine diphosphate ; ATP : adénosine triphosphate ; Pi : phosphate.

ATP

H2O

1/2 O2

Figure 2. Gradient et circuit de protons dans la membrane interne mitochondriale assurant le couplage entre la respiration (réoxydation des coenzymes réduits) et la synthèse d’ATP (phos-phorylation de l’ADP). Dans toutes les mitochondries, les complexes des chaînes respiratoires génèrent un gradient de protons dont l’énergie est utilisée par l’ATP-synthase pour phosphoryler l’ADP du côté matriciel. Ainsi, il y a couplage entre la respiration et la synthèse de l’ATP. Dans les mitochondries des adipocytes bruns, la respiration est exceptionnellement rapide et non limitée par la phosphorylation de l’ADP. Un transporteur spécifi que de protons, l’UCP1, unique aux adipocytes bruns, court-circuite l’ATP-synthase. L’UCP1 fait chuter le potentiel membranaire et le gradient électrochimique de protons, ce qui active les pompes à protons et la respiration dont l’énergie, qui n’est plus utilisée pour phosphoryler l’ADP, est alors dissipée sous forme de chaleur [2].

[2] Cette fi gure a été aimablement donnée par le Dr Frédéric Bouillaud, institut Cochin, CNRS-Inserm.







Ces travaux, essentiellement descriptifs, avaient le défaut de ne pas quantifi er la contribution physiolo-gique des adipocytes bruns observés. Ainsi, le consen-sus était que le TAB était quasiment inexistant chez l’homme adulte, et non signifi catif physiologiquement. Une validation indirecte de cette conclusion était que, ramenés au poids corporel, les besoins de thermoge-nèse métabolique étant beaucoup plus faibles chez l’adulte que chez le nouveau-né, la présence d’un organe hautement thermogénique ne semblait pas nécessaire. Cela a cependant été remis en question récemment.

Le TAB chez l’homme, données récentes

À partir des années 2000, parallèlement au développe-ment de nouvelles méthodes d’imagerie en médecine, et du PET scan en particulier (mesure de la captation de 18F-fl uoro-désoxy-glucose), plusieurs équipes de radiologues et experts en médecine nucléaire, tra-

vaillant sur l’identifi cation de métastases, décrirent des signaux, souvent symétriques, dans les régions cervicales, thoraciques et périrénales de patients. Ces signaux brouillaient l’image habituelle de métastases et créaient un doute. Sachant que les adipocytes bruns captent très intensément le glucose, certains auteurs affi rmèrent alors l’existence d’îlots de TAB chez l’homme (11). Les radiologues et oncologues, gênés dans leurs investigations par ces signaux parasites, prirent d’ail-leurs l’habitude de placer les patients (en particulier les enfants) dans une pièce chaude, pour inhiber le TAB, préalablement à l’examen par PET scan. L’extinction de ces signaux dans ces conditions était un argument fort en faveur du marquage d’adipocytes bruns. Informées de ces résultats, plusieurs équipes de biologistes exa-minèrent un grand nombre d’images de plusieurs services de radiologie en Europe et aux États-Unis et démontrèrent, en analysant morphologiquement des biopsies, que ces cellules captant le 18F-fl uoro-désoxy-glucose étaient bien des adipocytes bruns possédant mitochondries et UCP1 (fi gure 4) [12]. D’autres travaux

Figure 3. Visualisation d’adipocytes bruns humains et détection d’UCP1 chez l’homme. A. Les fl èches indiquent la présence d’adipocytes bruns caractéristiques dans la région périrénale d’un patient porteur d’un phéochomocytome. La lettre “L” indique la présence de vacuoles de lipides. B. Détection de la protéine UCP1 dans les mitochondries isolées des cellules de la même région périrénale du patient. L’UCP1, capable de lier l’ATP, est mise en évidence par marquage avec de l’azido-ATP radioactive. L’UCP1 est parallèlement détectée au moyen d’anticorps anti-UCP1.

A

B

Azido 32P-ATP Anticorps



très récents confi rmèrent la présence d’îlots de TAB capables d’oxyder rapidement les acides gras, chez des humains jeunes et adultes, femmes et hommes (13).Comme nous l’avons dit plus haut, l’exposition au chaud de patients avant un examen par PET scan réduit for-tement certains signaux de captation du 18F-fl uoro-désoxy-glucose, ce qui démontre la présence de cellules thermogéniques chez l’homme. En réponse au froid, le TAB est activé, et cette activation des adipocytes bruns dépend de récepteurs β-adrénergiques : l’exposition de sujets à une ambiance froide active la captation de 18F-fl uoro-désoxy-glucose, et le traitement de patients adultes par du propranolol provoque l’extinction du marquage par le18F-fluoro-désoxy-glucose, toutes ces données confi rmant de manière convaincante la présence d’adipocytes bruns chez les humains (12). Enfi n, le marquage important d’îlots d’adipocytes bruns observés chez des patients porteurs de phéochromo-cytomes disparaît après ablation de la tumeur (12). Toutes ces données démontrent la présence d’adipo-cytes bruns fonctionnels chez notre espèce. À partir de cet ensemble de données obtenues entre 2009 et 2012,

le consensus quant à la présence de TAB chez l’homme a changé, et il est actuellement admis que nous avons des quantités signifi catives de TAB. Il faut cependant signaler que, si les images en PET scan sont très évo-catrices, en particulier chez les jeunes enfants, elles ne permettent pas de quantifi er réellement l’importance fonctionnelle, en termes d’oxygène consommé et de chaleur produite, des masses de TAB.

Données récentes sur la biologie du TAB humain et animal

Utilisant l’imagerie par PET scan et des sondes au 11C-acétate, au 18F-fluoro-désoxy-glucose et au 18F-fl uoro-acide (thio)heptadécanoïde, V. Ouellet et al. mesurèrent le renouvellement du glucose et des acides gras libres et le métabolisme oxydatif du TAB d’individus exposés au froid (13). Ils observèrent, par rapport à une situation d’exposition à une température normale, un accroissement important de la captation des acides gras, en plus de celui du glucose. Cet accrois-sement du métabolisme oxydatif dans les dépôts de TAB humain ne se produit ni dans les fi bres musculaires, ni dans le tissu adipeux blanc. Il est accompagné d’un doublement de la dépense énergétique totale des indi-vidus testés. Incontestablement, le TAB est un eff ecteur de la thermogenèse métabolique chez notre espèce, contrairement à ce que l'on croyait il y a 20 ou 30 ans.Essayant d’apprécier la quantité de TAB présent chez l’homme par PET scan, certains auteurs estimèrent sa prévalence à 7 % des individus, alors que d’autres évoquent une prévalence allant jusqu’à 95 %. Il semble aussi que le TAB soit plus fréquemment détecté chez les femmes que chez les hommes. Enfi n, les auteurs sont d’accord pour dire que le TAB est plus abondant chez les enfants que chez les adultes, ce qui confi rme des données et des prédictions plus anciennes. À ce stade, il est très raisonnable d’affi rmer que le TAB contri-bue à la réponse physiologique à l’exposition au froid chez notre espèce, en particulier chez les enfants et les jeunes adultes.Le TAB étant fortement capable d’oxyder les graisses et de contribuer à la dépense énergétique, ce tissu a souvent été imaginé comme un organe antiobésité. Des données en faveur de ce point de vue ont été obtenues chez les rongeurs, chez qui il est possible que le TAB contribue à la thermogenèse induite par l’alimentation. Dans le cas de l’espèce humaine, on peut faire une hypo-thèse semblable, celle de diff érences entre individus résistant à la prise de poids et individus accroissant leur masse grasse. La diff érence entre les 2 types d’individus

Figure 4. Captation du 18F-fl uoro-désoxy-glucose chez un patient exposé à une ambiance froide. Les signaux cor-respondent à du TAB dans les régions cervicothoraciques, supraclaviculaires et périrénales[3].

[3] Cette image est une gracieuseté du Dr Éric Turcotte, directeur du centre d’imagerie moléculaire de l’université de Sherbrooke (Canada).







s’expliquerait par la présence ou l’absence d’un système dissipateur d’énergie, et ce système serait le TAB. Si cette hypothèse est intéressante, il n’y a cependant à ce jour pas de données publiées solides en sa faveur.Le TAB animal et humain est l’objet de recherches intenses. Il est utile de citer ici brièvement quelques données récentes sur l’origine embryonnaire des adi-pocytes bruns, les cellules souches et les facteurs de contrôle de la détermination des adipocytes bruns, car ces résultats peuvent avoir des conséquences impor-tantes sur la compréhension et l’éventuelle activation ou induction du TAB chez l’homme dans certaines perspectives thérapeutiques.

Facteurs transcriptionnels essentiels à la diff érenciation des adipocytes brunsLa recherche sur les mécanismes moléculaires contrô-lant la détermination et la diff érenciation des adipocytes bruns fut toujours eff ectuée par comparaison avec les adipocytes blancs, tant il semblait évident à chacun que les 2 types d’adipocytes avaient, à un certain stade, un précurseur commun. Ces travaux aboutirent à l’identi-fi cation de 4 facteurs transcriptionnels jouant un rôle majeur dans la diff érenciation des adipocytes bruns : PPARγ, PGC1-α, PRDM16 et Plac8.

La proximité insoupçonnée des pré-adipocytes bruns et des prémyocytesL’abondance des mitochondries des adipocytes bruns a souvent été comparée à celle des cellules mus culaires, mais cela n’était pas compris comme un possible parcours commun aux pré-adipocytes bruns et aux myoblastes. Récemment, grâce à la transcriptomique, l’attention fut portée sur la proximité des signatures transcriptionnelles des pré-adipocytes bruns et des myoblastes, qui suggère une origine commune des adipocytes bruns et des cellules musculaires (14). Parallèlement, P. Seale et al., après avoir démontré le rôle majeur du PRDM16 dans la diff érenciation des adipocytes bruns, établirent que ce facteur contrô-lait l’aiguillage entre graisse brune et muscle (15). Ces auteurs démontrèrent que les adipocytes bruns, contrairement aux blancs, dérivent d’une catégorie de précurseurs myoblastiques. L’absence de PRDM16 dans les précurseurs bruns fait involuer les caractères des adipocytes bruns et stimule l’apparition des caractères myocytaires. Réciproquement, l’addition de PRDM16 à des myoblastes induit le phénotype d’adipocyte brun. Ainsi, le PRDM16 est un déterminant majeur du lignage des adipocytes bruns, lignage trouvant son origine dans des précurseurs exprimant des marqueurs myo-blastiques. La proximité des voies de diff érenciation et

de détermination des adipocytes bruns et des cellules musculaires a également été démontrée par un travail remarquable de M. Crisan et al., qui démontrèrent que les muscles sont aussi un réservoir de cellules souches précurseurs des adipocytes bruns (16).

Adipocytes blancs, bruns, beigesL’histoire des adipocytes bruns s’est encore enrichie très récemment de résultats indiquant que les adipocytes bruns formant les dépôts de TAB étaient sensiblement diff érents des adipocytes bruns observés au milieu de dépôts de tissu adipeux majoritairement blancs (17). L’hypothèse de l’existence d’une interconvertibilité ou transdiff érenciation possible entre certains adipocytes bruns et certains adipocytes blancs a été émise (18). Certains adipocytes ne seraient alors ni blancs, ni bruns, mais “beiges” (19).

Conclusion et perspectives

Il ne fait plus de doute que des adipocytes bruns, oxy-dateurs d’acides gras et dissipateurs d’énergie sous forme de chaleur, sont présents chez l’espèce humaine. Ces adipocytes bruns sont observés chez des adultes, mais certainement plus présents et actifs chez les enfants et les jeunes adultes. Ces cellules ont certai-nement un rôle de production de chaleur en réponse à une ambiance froide, et pourraient expliquer des diff érences de résistance au froid entre individus. La question d’une relation entre abondance du TAB et résistance à la prise de poids ou à l’obésité peut être posée mais n’a pas de réponse à ce jour. Rappelons que, sachant que les adipocytes bruns sont activés par leurs récepteurs β3-adrénergiques, des tentatives d’induction ou d'activation pharmacologique des adipocytes bruns furent eff ectuées ; mais, si elles furent un succès chez les rongeurs et le chien, elle échouèrent chez l’homme (3, 20). Une autre piste de recherche est le contrôle de l’expression du gène UCP1. Un polymorphisme du gène UCP1 humain a été décrit. Un des allèles de ce gène est plus fréquent chez les individus dont la masse adipeuse a connu une forte croissance sur plusieurs années (20). Il a aussi été décrit que le niveau d’expression du gène UCP1 était plus faible dans les dépôts adipeux rétropé-ritonéaux de patients obèses que dans ceux des indi-vidus minces, cet abaissement étant signifi cativement associé au polymorphisme du gène UCP1. Des analyses d’autres cohortes de patients obèses ne confi rmèrent cependant pas ces résultats (20).Des progrès dans la compréhension de la biologie du TAB sont attendus. Ils viendront de la meilleure connais-


Juillet-Août-Septembre 201303

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sance des protéines PRDM16 ou Plac8, qui contrôlent la diff érenciation des adipocytes bruns, de la poursuite des travaux sur la transition prémyocyte/pré-adipo-cyte brun, de la compréhension des mécanismes de contrôle d’UCP1 et de son activité intrinsèque, de l’analyse des cellules souches des adipocytes bruns dans les muscles. Il ne fait aucun doute que les travaux en cours contribueront à préciser notre compréhen-sion de la biologie du TAB humain. C. Elabd et al. ont caractérisé une lignée humaine pluripotente dérivée

du tissu adipeux et démontré que ces cellules peuvent se diff érencier, soit en adipocytes blancs, soit en adipo-cytes bruns fonctionnels (21). M. Nishio et al. viennent de décrire la possibilité d’induire des adipocytes bruns humains à partir de cellules souches pluripotentes (22). Ces modèles cellulaires seront des outils précieux de recherche des molécules capables de stimuler la for-mation d’adipocytes bruns et l’induction d’un décou-plage respiratoire oxydatif et thermogénique chez des patients obèses. ■

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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R é f é r e n c e s

le renouveau du tissu adipeux brun humain · du chondriome et la très forte capacité...

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