8/20/2019 Lipide I 2015

1/14

METABOLISMUL LIPIDIC

Lipidele reprezinta o clasa heterogena de molecule organice insolubile in apa motiv pentru care in organism sunt prezente:

 

In anumite compartimente (ex. lipidele asociate membranelor sau picaturi detrigliceride din adipocite)

  Transportate in plasma in asociere cu proteine –  lipoproteine  Legate de albumina 

Roluri:

  Sursa de energie  Bariera hidrofoba  Vitamine liposolubile

 

Prostaglandine sau hormoni cu rol in homeostazie

STRUCTURA UNOR CLASE DE LIPIDE (slide 2-16)

METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI

Acizii graşi sunt formaţi dintr -o catenã hidrocarbonatã hidrofobã şi o grupare carboxil

(-COOH),car e la pH fiziologic este ionizatã şi devine * – COO-* .Aceastã grupare anionicã estehidrofilã conferind acizilor graşi natura amfipaticã(o porţiune hidrofobã şi una hidrofilã).Acizii graşi liberi sunt insolubili in apã şi sunt transportaţi in circulaţie legaţi de albumina.

 I. CLASIFICAREA ACIZILOR GRAȘI: 

I.a După natur a legăturilor chimice: (slide 17,18)Saturaţ i

-  Acidul butiric(C4) CH3-CH2-CH2-COOH-  Acidul capric(C10)- 

 Acidul palmitic(C 16  )

-   Acidul stearic(C 18 )

-   Acidul lignoceric (C24) prezent în lipidele din substanța nervoasă 

Acizii graşi saturaţi au catena liniară.

 Nesaturați 

 Nesaturaţi-au una(mononesaturaţi) sau mai multe duble legături (polinesaturaţi).Formelenaturale sunt izomeri*cis*

8/20/2019 Lipide I 2015

2/14

 - acidul palmitoleic Δ16

9 –  abundent în grăsimile animalelor marine - acidul oleic Δ18

9 sau ω9

-acidul linoleic Δ189,12 sau ω6 –  esențial 

-acidul linolenic Δ189,12,15 sau ω3 - esențial (PUFA)-acidul arahidonic Δ20

5,8,11,14 sau ω6-devine esenţial atunci cand dieta este deficitarã inacid linoleic.Acidul arahidonic este precursor pentrueicosanoizi(tromboxani,prostaglandine, leucotriene).  N.b. deficitul de acizi grațiesențiali poate conduce la apariția unei dermatite exfoliative, dar și la tulburări vizuale

și neurologice.Această deficiență este rară. 

I.   b După lungimea catenei:-  Cu lanț scurt (C4-C10)

- 

Cu lanț mediu –   pană la C15 -  Cu lanț lung –  (C16-C20)

II.  DIGESTIA ȘI ABSORBȚIA LIPIDELOR  Începe în stomac - lipaza linguală  și lipaza gastrică degradează TAG cu la cizi grași

cu lanț  scurt și mediu (notă: importantă pentru nou-născuți)În duoden  –  emulsificarea pentru a permite acțiunea eficientă a enzimelor digestive.

Procesul de emulsificare se realizează prin două mecanisme: o intervenție a sărurilor

 biliare ce actionează ca detergenți și o amestecare mecanică datorită mișcărilor

 peristaltice.

TAG  –   lipaza pancreatică- indepărtează acizii grași din pozițiile 1,3 acizi grașiliberi și 2- MAG

Esterii de colesterol  –   colesteraza pancreatică  (activitate potențată de sărurile biliare)  colesterol și acizi grași liberi 

Fosfolipidele –  fosfolipaze specifice –  mai ales fosfolipaza A2 (activată de tripsină)acid gras și lizofosfolipid (LPL) 

8/20/2019 Lipide I 2015

3/14

 

ABSORBȚIA LIPIDELOR - se realizează la nivelul enterocitelor- sub formă demicelii –  cu excepția acizilor grași cu lanț scurt și mediu.(slide 19). 

III. DEGRADAREA ACIZILOR GRAŞI

Acizii graşi supuşi degradãrii provin in principal din trigliceridele de natura exo- şiendogena.Depozitele de trigliceride se gãsesc in ţesutul adipos, de unde sunt mobilizate atuncicand rezer vele de glicogen sunt epuizate şi organismul necesitã energie in cantitãţi sporite.

Glicerol

TRIGLICERIDE

Acizi graşi CO2,H2O,

Acizii grasi eliberaţi pãrãsesc adipocitul şi legaţi de albumina  sunt transportaţi laţesuturi,în special la ţesutul muscular unde difuzeazã în celule şi sunt degradaţi. Acizii graşiliberi nu pot fi utilizaţi ca sursa de energie de eritrocite (nu au mitocondrie) sau de creier dincauza barierei hemato-encefalice slab permeabile și cu un echipament enzimatic deficitar.

A.  Degradarea acizilor graşi saturaţi cu lanț lung și cu numãr par de atomide carbon Calea principalã de catabolizare a acizilor graşi saturaţi este mitocondrialã, se numeste

β-oxidare şi presupune îndepărtarea fragmentelor de 2 atomi de carbon de la capãtul carboxilal acil-CoA, cu producerea de acetil-CoA, NADH si FADH2. Degradarea acizilor graşi

 presupune parcurgerea a trei etape:

Lipaza hormon sensibila

E

8/20/2019 Lipide I 2015

4/14

1.Activarea acidului gras in citoplasma - necesitã HSCoA si ATP

2. Transportul(translocarea) Acil-CoA din citoplasmã in mitocondrie

Deoarece β-oxidarea are loc in mitocondrie, acil-CoA trebuie transportat prinmembrana mitocondrialã internã care este impermeabilã pentru CoASH. Acest lucru serealizeazã cu ajutorul unui transportor numit carnitină.

Surse de carnitină: alimentație sau poate fi sintetizată din lizină și metionină la nivelhepatic și renal, dar nu în mușchiul scheletic sau cardiac care depind exclusiv de sursele

endogene sau exogene. Deficienţa de carnitina  are ca rezultat capacitatea scazutã a ţesuturilor de a utiliza

acizii graşi drept combustibil. Deficitul genetic de CAT I afecteaza ficatul, determina scaderea ţesutului hepatic de a

sintetiza glucoza in timpul unei perioade de post (hipoglicemie severa,coma).Deficienţa de CAT II este intalnitã mai ales in muşchiul cardiac şi scheletic, ducand laslãbiciune muscularã şi mioglobinemie dupã efort fizic prelungit.

 Notă: acizii grași cu lanț scurt și mediu traversează membrana mitocondrială internă

fără ajutorul carnitinei fiind direct oxidați 

8/20/2019 Lipide I 2015

5/14

 

3.  β -oxidarea propriu-zisã- constã intr-o serie de 4 reacţii al carui rezultat este

scurtarea lanţului cu 2 atomi de carbon.Aceste patru reacţii se repetã la acizii graşi saturaţi de(n 2-1) ori.

*n *-reprezintã numãrul atomilor de carbon

Fiecare ciclu genereazã o moleculã de NADH, una de FADH2  şi un radical acetil.In urmaclivajului tiolitic final sunt produse 2 grupãri acetil.

8/20/2019 Lipide I 2015

6/14

 

Deficienţa de acil-CoAdehidrogenaza (MCAD) specifică acizilor grași cu lanț mediu,determină cea mai comună anomalie de metabolism a acizilor grași, impiedicãnd β-oxidareaceea ce duce la hipoglicemie severã (ţesuturile sunt nevoite sa foloseascã glucoza ca sursă deenergie).

Reglarea:

Malonil-CoA inhibã CAT I(carnitin-acil-transferaza I) impiedicand intrarea aciduluiactivat in mitocondrie. Malonil-CoA este precursor (produs de plecare) în sinteza acizilor

8/20/2019 Lipide I 2015

7/14

graşi, care are loc in citosol. Inhiband CAT I acidul gras nou format nu poate fi transferat înmitocondrie şi degradat.

În concluzie;

Bilanț:slide 20 

8/20/2019 Lipide I 2015

8/14

B. Oxidarea acizilor graşi cu numar impar de atomi de carbon 

-decurge identic cu β-oxidarea celor cu numãr par, dar produsul final este propionil-CoA.Acest compus este metabolizat la un intermediar al ciclului Krebs şi anume succinil-CoA.

Succinil  – CoA care poate intra în ciclul Krebs, fiind unicul precursor glucogenicobținut în urma oxidării acizilor grași. 

Deficitul vitaminei B12  poate duce la creșterea concentrației metilmalonil-CoA, care

crește sinteza acizilor grași cu catena laterală ramificată.Aceștia intr ă in structura substanței

albe avand drept consecința afectarea sistemului nervos central. Aşa se explică manifestările

neurologice in insuficiența de vitamina B12.

Lipsa vitaminei B12  poate duce la apariţia propionatului şi metil malonatului in

urinã(acidoza,retardare mintală

).

C.β-oxidarea acizilor graşi nesaturaţi 

-furnizeazã o cantitate mai micã de energie decat a celor saturaţi

Decurge identic cu β-oxidarea acizilor graşi saturaţi cu excepţia necesitãţii uneienzime 3,2 enoil CoA izomeraza,care converteşte derivatul 3 cis in 2 trans( ex. acidul oleic) şia unei enzime denumitã CoA reductaza, NADPH dependentã la acizii graşi polinesaturaţi.

8/20/2019 Lipide I 2015

9/14

 

IV. BIOSINTEZA ACIZILOR GRAŞI

O cantitate insemnatã de acizi graşi folosiţi de organism este furnizatã prin

alimentaţie.Glucidele, pr oteinele provenite din alimentaţie,  dar care depãşesc nevoileorganismului pot fi transformate in acizi graşi şi stocaţi sub forma de trigliceride.La adulţisinteza acizilor graşi are loc in special la nivelul ficatului şi a glandelor mamare şi intr-omasurã mai micã la nivelul ţesutului adipos.

Sinteza acizilor graşi are loc in citosol şi este un proces care cuprinde douã etape distincte:

I. 

Etapa de sinteza a acidului palmitic

II.  Etapa de modificare a acidului palmitic in vederea obţinerii acizilor graşi superiori saunesaturaţi(excepţie facand acizii linoleic şi linolenic).Etapa de modificare constãin procese de elongare,desaturare şi hidroxilare.

I.Sinteza acidului palmitic 

- are loc in citosol şi este un proces in care acidul palmitic rezulta prin legarea cap-coada aunitãţilor de 2 atomi de C furnizate de acetil-CoA.

Procesul are nevoie de:

8/20/2019 Lipide I 2015

10/14

1.  Acetil-CoA-unitatea repetitivã2.  Malonil-CoA- sinteza acestui produs este etapa limitantã de vitezã a procesului3.   NADPH-echivalenţi reducãtori(obţinuţi pe calea pentoz-fosfaţilor, reacţia catalizatã de

izocitratdehidrogenaza, conversia malatului in piruvat proces catalizat de enzimamalică).

4.  Sistemul enzimatic al acid gras sintetazei

1.  Sinteza de acetil-CoA citosolicã

Acetil-CoA mitocondriala poate fi produsã prin:

-oxidarea piruvatului

-catabolizarea acizilor graşi

-catabolismul corpilor cetonici

-catabolizarea unor aminoacizi

Transferul ei din mitocondrie in citosol se realizeazã prin intermediul citratului, conformschemei (slide 21) :clivarea în citosol se realizează de către ATP- citrat liaza

2.Sinteza malonil-CoA (prin carboxilarea acetil-CoA)

- este etapa cheie in sinteza acidului palmitic

Enzima care catalizeaza procesul este acetil-CoA carboxilaza, necesitã biotina, ATP şiCO2 (HCO3- )

Reglarea acetil-CoA carboxilazei determină de fapt reglarea temporală a sintezei acizilorgrași, respectiv pe termen scurt (alosteric și covalent) și pe termen lung inducți e/represie(funcție de aportul alimentar).Slide 22

8/20/2019 Lipide I 2015

11/14

 

3.Sinteza acidului palmitic este realizatã de un complex multienzimatic numit acid

 gras sintetaza.Acest complex este un dimer format din doua subunitãţ i, fiecaremonomer avand 7 domenii cu activitate enzimatica diferita plus un domeniu care

leaga restul *acil*, de aceea şi denumirea de ACP(acyl carrier proteine). Domeniul

 ACP conţ ine o molecula de 4 fosfopanteteina(CoASH) şi un rest de cisteina. Complexul acid gras sintetaza formeazã acidul palmitic in mod invers β-oxidãrii(schema slide 23, 24). 

8/20/2019 Lipide I 2015

12/14

Surse de NADPH:-  Din calea pentoz fosfatilor-  Conversia citosolica a amalatului în piruvat (malat dehidrogenaza)

II Etapa de transformare a acidului palmiticOrganismul sintetizeaza toti acizii graşi de care are nevoie plecand de la acidul

 palmitic, excepţie făcand acizii graşi esenţiali: linoleic si linolenic.Pentru sinteza celorlalţi acizi graşi, acidul palmitic suferã  procese de elongare,desaturare si hidroxilare.

a)  Elongarea poate avea loc in:-  Reticulul endoplasmatic cand se foloseşte ca sursa de 2 atomi de C malonil CoA,

 procesul fiind catalizat de enzime diferite de complexul acid gras sintetaza-  Mitocondrial- care foloseşte doar acetil-CoA intr-un şir de reacţii inverse β-

oxidãrii.

 b) 

Desaturarea- o proporţie importantã din acizii graşi prezenți in lipidelemembranare cuprind una sau mai multe legãturi nesaturate. Enzimele prezentein reticulul endoplasmatic sunt responsabile pentru desaturarea acizilorgraşi(introducerea de legaturi duble *cis*). Acestea sunt denumite oxidaze cufuncţii mixte iar reacţia de desaturare necesitã NADH si O2.Organismul uman

 posedã C-9,6,5 si 4 desaturaze şi nu are capacitatea de a introduce legãturiduble de la C10  pana la capatul ω al catenei.Acesta este motivul pentru careacizii graşi linoleic şi linolenic sunt esenţiali.

8/20/2019 Lipide I 2015

13/14

 

Comparație intre sinteza şi degradarea acizilor graşi 

SINTEZA DEGRADARE

Procesul metaboliceste mai intens

După  o masă  bogată  in

glucide

Inaniție

Localizare la nivelcelular

Citosol Mitocondrie

Cel mai importantțesut unde sedesfaşoara procesul 

Ficat Muşchi 

Ficat

Transportulradicalilor acil/acetil

Citrat

Mitocondrie→Citosol 

Carnitina

Citoplasma→mitocondrie 

Coenzime ale NADPH (reducere) NAD+, FAD (oxidare)

8/20/2019 Lipide I 2015

14/14

oxidării/reducerii

Activator Citrat ― 

Inhibitori Acil-CoA Malonil-CoA

Produsul obținut Acid Palmitic Acetil-CoA

Etape repetitive Condensare

Reducere

Deshidratare

Reducere

Dehidrogenare

Hidratare

Dehidrogenare

Tioliză 

Curs realizat de: Conf.dr. D.Cristina Dimitriu si Asist.dr. Nina Filip