Les traitements du diabète : quelle place

pour les nouvelles molécules?

François Jornayvaz05.06.2014

Prise en charge médicamenteuse du DM2

Diabetes Care/Diabetologia, avril 2012

Traitement du diabète de type 2

� En premier lieu, mesures hygiéno-diététiques :- Perte pondérale, viser 7% du poids actuel- Activité physique (modérée type marche à pied), environ 150 minutes/semaine (en min 3 séances)

� Puis : thérapeutique médicamenteuse :- Choix- Recommandations- Evidence du bénéfice- Effets secondaires

Effet des antidiabétiques sur l’HbA1c

Diabetes Care, 2009

Utilisation de la metformine

Metformine et procédure avec produit de contraste :Discontinuer la metformine le jour de l’examen et reprendre le ttt 48 heures plus tard si la fonction rénale le permet.

Metformine au long cours et déficit en vitamine B12 :Peut causer une neuropathie. Pas de recommandations claires à l’heure actuelle.

Diabetes Care, Jan.2009

Sulfonylurées

= Amaryl, …

= Daonil, …

= Diamicron, …

= Glutril

Revue Médicale Suisse, 2006

Diabète et conduite automobile

Selon directives de la SSED, 2011

insuline, sulfonylurées, glinides

Rev Med Suisse, 2011

Extrait de la brochure : www.associationdudiabete.ch

Glitazones

� Cette classe thérapeutique n’a plus le vent en poup e et ne devrait être prescrite que dans des situation s particulières. En plus des risques d’insuffisance cardiaque et d’ostéoporose :

- Rosiglitazone (Avandia) : retirée du marché fin 2010 pour augmentation de la mortalité CV.

- Pioglitazone (Actos) : risque accru de cancer de la vessie (essentiellement lié à la durée et à la dose cumulée). Retirée du marché en France.

Physiologic role of GLP -1

Drucker DJ, Cell Metab 2006

L’effet incrétine est diminué dans le DM2

Analogue GLP -1 : exenatide (Byetta)

� Injection sc 5-10 µg 2x/j à n’importe quelle heure, avant les repas.

� Prise en charge de remboursement : patients avec DM2 avec contrôle insuffisant sous ADO (metformine ou sulfonylurée en monothérapie ou association de metformine et sulfonylurée), BMI > 28 kg/m 2.

Analogue GLP -1 : exenatide (Bydureon)

� Injection sc 2 mg 1x/sem à n’importe quelle heure, sans lien avec les repas.

� Prise en charge de remboursement : patients avec DM2 avec contrôle insuffisant sous ADO (metformine ou sulfonylurée en monothérapie ou association de metformine et sulfonylurée), BMI > 28 kg/m 2.

Analogue GLP -1 : liraglutide (Victoza)

� Injection sc 0.6, 1.2 ou 1.8 mg 1x/j à n’importe qu elle heure, indépendamment des repas.

� Prise en charge de remboursement : patients avec DM2 avec contrôle insuffisant sous ADO (metformine ou sulfonylurée en monothérapie ou association de metformine et sulfonylurée), BMI > 28 kg/m 2.

(dipeptidyl peptidase-4)

Les inhibiteurs de l’enzyme DPP -4

• Sitagliptine (Januvia, Xelevia) : 100 mg 1x/j (25 ou 50 mg 1x/j selon IR)

• Vildagliptine (Galvus) : 50 mg 2x/j (1x/j si IR)

• Saxagliptine (Onglyza) : 5 mg 1x/j (2.5 mg 1x/j si IR)

• Linagliptine (Trajenta) : 5 mg 1x/j (Pas d’ajustement si IR)

• Alogliptine (Vipidia) : 25 mg 1x/j (12.5 ou 6.25 mg 1x/j selon IR)

Formes combinées avec metformine disponibles

Durabilité : l’étude ADOPT

Kahn SE et al, N Engl J Med 2006;355:2427-43

= glibenclamide

Durabilité de la linagliptine

Gallwitz B et al,Lancet 2012;380:475-83

CAROLINA 5

SU (active)

Oct 2010

Predominantly on metforminbackground

Previous vascular complications;

evidence of end-organ damage; ≥ two specified

traditional CV risk factors

6,000

Linagliptin

CARMELINA 4

Placebo

2013

Any

Previous vascular complications and

albuminuria; evidence of renal-related end-organ

damage

8,300

Linagliptin

Inhibiteurs DPP4 et études cardiovasculaires

1,3,4,5. Primary endpoint: Cardiovascular (CV) deat h, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal st roke, hospitalization due to unstable angina pectoris.

2. Primary endpoint: Major adverse cardiovascular e vents (CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke).Source: 1. ClinicalTrials.gov NCT00790205; 2. NCT01 107886; 3. NCT00968708; 4. Data on file; 5. NCT0124 3424.

EXAMINE3

Comparator Placebo Placebo Placebo

Trial initiation Nov 2008 May 2010 Sept 2009

Backgrounddiabetes therapy per protocol

Any Any Any

Key inclusion criteria

Preexisting cardiovascular

disease

High risk for CV events

History of ACS

TECOS1 SAVOR-TIMI532

No. of patients 14,000 16,500 5,400

DPP4 inhibitor Sitagliptin Saxagliptin Alogliptin

SAVOR-TIMI 53 STUDY

Scirica BM, N Engl J Med 2013

SAVOR-TIMI 53 STUDY

Scirica BM, N Engl J Med 2013

EXAMINE STUDY

White WB, N Engl J Med 2013

EXAMINE STUDY

White WB, N Engl J Med 2013

Médicaments agissant sur le sytème incrétine,pancréatite et cancer pancréatique

N Engl J Med, février 2014

… the FDA and the EMA have explored multiple streams of data pertaining to a pancreatic safety signal associated with incretin-based drugs. … assertions concerning a causal association between incretin-based drugs and pancreatitis or pancreatic cancer , as expressed recently in the scientific literature and in the media, are inconsistent with the current data … Ongoing strategies include systematic capture of data on pancreatitis and panc reatic cancer from cardiovascular outcome trials and ongoing clin ical trials, which should facilitate meta-analyses, and accumulation o f further knowledge regarding these signals in the future…

Les inhibiteurs du SGLT2

Riser Taylor and Harris,Pharmacotherapy 2013

Les inhibiteurs du SGLT2 - CANAGLIFLOZINE

• Avantages :• Réduction de l’HbA1c (-0.70 à -0.95%).• Faible risque d’hypoglycémie.• Perte pondérale (jusqu’à -2.3 kg comparé au placebo; effet plateau).• Diminution de la TA systolique (0.9-4.9 mmHg).• Peu d’interactions médicamenteuses.

• Désavantages :• Risque d’infection mycotique>urinaire (inf. mycotiques : env. 10% contre 3% avec placebo chez femmes; env. 4% contre 0.6% avec placebo chez hommes, surtout si non circoncis).• Effets à long terme inconnus (CANVAS : étude cardiovasculaire).

Les inhibiteurs du SGLT2

• Canagliflozine (Invokana) : selon le compendium

• Débuter à 100 mg/j, év. augmenter à 300 mg/j.• Inefficace si eGFR<45 ml/min (baisser la dose si eGFR<60 ml/min).• Pas d’ajustement dans l’insuffisance hépatique légère ou modérée.• Une prise avant le petit-déjeuner.• Monothérapie si intolérance à la metformine.• Admis en association avec metformine, SU, insuline (pas pioglitazone, DPP4 inhibiteurs et GLP- 1 agonistes).• Risque d’hyperkaliémie (mécanisme?) : CAVE chez patients sous IEC/sartans ou diurétiques d’épargne potassique.

Antidiabétiques oraux et insuffisance rénale

Vildagliptin

Liraglutide

GliclazideDose reduction

Glibenclamide

Glimepiride

Acarbose

eGFR (ml/min) 45-60 15-30 Hemodialyse>60 30-45CKD stage 1-2 3a 3b 4 5

Insulin Dose reduction

Sitagliptin Dose reduction

Linagliptin

Repaglinide

Pioglitazone

Saxagliptin Dose reduction

1

1

1

2

Nateglinide

Dose reductionMetformin 3

Exenatide Dose reduction1

Dose reduction

Dose reduction1

Adapted from Zanchi et al. SMW 2012

Prix des traitements journaliers

MEDICAMENT DOSAGE PRIX PAR JOUR

GlucophageMetfin

1000 mg 2x/j1000 mg 2x/j

0.42 CHF0.31 CHF

Diamicron MRGliclazide MR

60 mg 1x/j30 mg 2x/j

0.61 CHF0.49 CHF

Januvia/Xelevia 100 mg 1x/j 2.16 CHF

Galvus 50 mg 2x/j 2.37 CHF

Onglyza 5 mg 1x/j 1.91 CHF

Trajenta 5 mg 1x/j 1.95 CHF

Jentadueto 2.5/1000 mg 2x/j 2.05 CHF

Invokana 100 mg 1x/j 2.15 CHF

Victoza 1,8 mg 1x/j 7.53 CHF

Byetta 10 µg 2x/j 4.66 CHF

Bydureon 2 mg 1x/sem 5.31 CHF

Source : Compendium Suisse des Médicaments, mai 201 4

L’étude GRADE

Nathan DM et al, Diabetes Care 2013;36:2254-61

The Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study

� Aim: The GRADE Study is a clinical trial that will compare commonly used diabetes medications ( glimepiride, sitagliptin, liraglutide, insulin glargine ), when combined with metformin , on glycemia-lowering effectiveness and patient-centere d outcomes (primary outcome: time to HbA1c ≥7% = time to primary failure ).

� Other long-term metabolic outcomes include the need for the addition of basal insulin after a confirmed A1C >7. 5%.

� The four drugs will also be compared with respect t o selected microvascular complications, cardiovascular disease risk factors, adverse effects, tolerability, quality of life, and cost-effectiveness.

Evolution du patient diabétique de type 2

NEJM, 2002

Profil des insulines

• Rapides : aspart (Novorapid), lispro (Humalog) et glulisine (Apidra)• NPH : Insulatard et Huminsulin Basal• Determir : Levemir• Glargine : Lantus• Degludec : Tresiba (profil plat, action plus longue que la g largine)

Profil des insulines

L’insuline degludec

� En pratique, comment l’introduire :

– Si switch depuis une autre insuline, réduire la dos e de 20-30% (en cas de contrôle satisfaisant).

– Au vu de la très longue durée d’action (environ 42 heures), le plateau est atteint après 3 jours, dès lors le contrôle glycémique est souvent suboptimal avant 3 jours.

– Dès lors, il ne faut modifier le dosage qu’après 3 jours au plus tôt.

Insuline degludec : hypoglycémies totales

Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 175–184, 2013

Insuline degludec : hypoglycémies nocturnes

Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 175–184, 2013

Diabetes Care/Diabetologia, avril 2012

Traitement par insuline

Prise en charge de l’hyperglycémie

Diabetes Care/Diabetologia, avril 2012

Choix du traitement : résumé

1) Adaptation du style de vie + metformine

2) Ajout sulfonylurée (préférence pour le gliclazide) et/ou inhibiteur DPP -4/SGLT2

3) Ajout de l’insuline

4) Considérer analogue du GLP -1 si BMI > 28 kg/m 2

CONCLUSIONS

� La tendance du traitement est d’éviter les effets s econdaires au prix d’un contrôle raisonnable individualisé.

� Les gliptines et inhibiteurs SGLT2 sont une alternat ive aux sulfonylurées particulièrement chez les patients à r isque d’hypoglycémies (conduite…) et de prise pondérale.

� Les gliptines sont cependant coûteuses et leur sécur ité à long terme n’est pas clairement établie. Il en va d e même pour les inhibiteurs SGLT2.

� La place des analogues du GLP-1 se situe chez les p atients obèses avec échec de ttt par ADO (metformine + sulfonylurée +/- autre ttt) en alternative à l’insuli ne pour diminuer le risque d’hypoglycémie et la prise de po ids.

Merci de votre attention!

Buts glycémiques

Diabetes Care, Jan 2014

Qui dépister?

Diabetes Care, Jan 2014

Diagnostic de diabète et pré-diabète

Diabetes Care, Jan 2014