Les récepteurs de l’immunité innée

Emmanuel HermannFaculté de Pharmacie de Lille 2

Immunologie 2008-20093ème année FCB

Immunité innée Immunité adaptative

Barrière physique

Oui (peau….)Epithéliums digestifs,

bronchique, uro génitalNon

Composants solubles

Complément, peptidesRadicaux…..

Anticorps

Composants cellulaires

Macrophages, NeutrophilesBasophiles, Eosinophiles

Cellules dendritiquesLymphocytes NK

Lymphocytes T et B

Reconnaître localement et rapidement les germes microbiens et limiter leur propagation

L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable

Immunité innée

Facteurs inflammatoires

Internalisation/Phagocytose destruction du pathogène

Senseurs microbiens=RECEPTEURS

(perception de l’infection)Réponse effectrice=Contrôle de l’infection

Reconnaissance de motifs universels

Mécanismes d’activationPrésentation d’antigènes

Instruction RI adaptative

Microorganismes

Récepteurs

PRRsPattern-recognition

receptors

PAMPsPathogen-associatedmolecular patterns

=> Reconnaissance de motifs universels

La reconnaissance des PAMPS est un système ancien,

décrit parmi les plantes et les invertébrés(bases moléculaires similaires entre invertébrés et mammifères)

Pas de distinction entre germes pathogènes et non-pathogènes (commensaux)

Les PAMPS

1) Distinction entre soi et non soi infectieux: =expression de glycolipides ou glycoprotéines

différentes ou rares dans les cellules eucaryotes

2) Invariants entre microorganismes d’une classe donnée (lipide A du LPS chez Gram-)

3) Essentiels à la survie des microorganismes

Reconnaissance du non soi via des récepteurs (PRR)Composants moléculaires de l’immunité innée

Les récepteurs de l’immunité innée

- NOD- RIG- MDA5

Les protéïnes de la phase aigüe- Complément (C3, C1q)- Collectines (MBL….)- Pentraxines (CRP, PTX3…)

Sérum/fluide (opsonines) Membranaire

Intracellulaire

- Récepteurs Scavengers

- Récepteurs du complément

- Lectines de type C

- Récepteurs Toll (TLRs)

Endosomes Cytoplasmiques

- TLRs

Lectines de type C

- Lectines membranaires caractérisées par un domaine de reconnaissance des carbohydrates = CRD « carbohydrate recognition domain »

- Réagissent avec des motifs comportant un mannose, un galactose ou fucose, Ca2+ dépendant

- Favorisent phagocytose et présentation antigénique (Macrophages et cellules dendritiques)

- Reconnaissent antigènes du soi et des pathogènes(glycolipides et glycoprotéines)

- Régulation de la signalisation, de l’adhésion cellulaire, de la migration cellulaire

+ Récepteurs au mannose

+ Dectine: récepteur au -glucan (paroi des champignons)

+ DC- SIGN: ICAM-2 exprimé par les cellules endothéliales ICAM-3 exprimé par les lymphocytes T

Virus de l’immunodéficience humaine (gp120) Mycobacterium tuberculosis (Lipoarabinomannane) Schistosoma mansoni (motifs fucose)

Lectines de type CEXEMPLES

Caractéristiques des TLRs « Toll-like receptors »

1) Récepteurs transmembranaires

2) 11 récepteurs identifiés avec des fonctions distinctes(10 chez l ’homme)

3) Reconnaisance de plusieurs ligands différents

4) Certains TLRs nécessitent des protéines accessoires pour reconnaître le ligand (LPS/LPB puis CD14 pour le TLR4 associé à MD2)

5) Phylogénétiquement très conservé

Initialement découvert dans la drosophile: protéines toll impliquées dans la morphogénèse

et la résistance anti-fongique

La famille des TLR

Protéines transmembranaires

1 domaine extracellulaire riche en leucine (LRR)

1 domaine riche en cystéine

1 domaine transmenbranaire

1 domaine intracytoplasmique ( IL-1 R)

Toll/IL-1 receptor homology domain (TIR)

Les TLR induisent des mécanismes de défense

réponse adaptée au pathogène

production de médiateurs (TNF, IL-12) , production de NO

induction des molécules de co-stimulation, maturation et activation des

cellules présentatrices d’antigènes (Cellules dendritiques, Macrophages…)

TIR

mb

localisation :

sur leucocytes circulants

monocyte/macrophage, cellules dendritiques, LB

sur cellules non immunitaires

adipocytes, cellules épithéliales intestinales, cellules endothéliales dermique

IL1R

IL1

TLR2

TLR1 ou TLR6

TLR4 TLR5 TLR11

Lipoprotéines

TLR10

LPS Flagelline

TLR7

TLR9

TLR3

ARNdb

ADN CpG

ARNsb

Domaine TIR

Compartiment endosomal

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

?Profiline (T. gndii)

(souris)

Mb plasmique

Reconnaissance des composants microbiens

Bactéries

LPSDiacyl lipopeptidesTriacyl lipopeptides

LTAPeptidoglycane

LipoarabinomannanFlagellineCpGDNA

Gram –Mycoplasmes

Bactéries et mycobactériesStreptocoques groupe B

Gram +Mycobactéries

Bactéries flagellésBactéries et Mycobactéries

Composants Espèces TLRs

TLR4TLR6/TLR2TLR1/TLR2

TLR2TLR2TLR2TLR5TLR9

Champignons

ZymosanMannan

Phospholipomannan

S. CerevisiaeC. AlbicansC. albicans

TLR6/TLR2TLR2TLR4

Parasites

GlycoinositolphospholipidesHemozoine

Profiline

T. CruziP. falciparum

T. gondii

TLR4TLR9

TLR11

Virus

ADNARNdbARNss

Protéine d’enveloppe

Virus (HSV, CMV)Virus (rotavirus)

Virus ARN (HCV, HIV) imiquimodRSV

TLR9TLR3

TLR7 et TLR8TLR4

Adaptateurs

Myd88

Myd88

Mal Myd88

Myd88

Mal

TRIF

TRAM

TRIFMyd88 Myd88

IRAK4IRAK1

TRAF6

IRAK4IRAK1

TRAF6

Protéines de

signalisation

IFN-IFN-

IFN-IFN-

IL-1, TNF-IL-12

IL-1, TNF-IL-12

IL-1, TNF-IL-12

Gènes cibles

Facteurs de transcription

NFkBAP1

NFkBAP1

NFkBAP1

IL1R TLR2

TLR1 ou TLR6

TLR5 TLR4

TLR3TLR7 TLR9mp

TIR

TIR

IRF3IRF7

IRF3IRF7

PRR cytoplasmiques

Muramyl dipeptide

CARD NATCH LRR

CARD NATCH LRRCARD

NOD1

NOD2

Bactéries

PGN

Récepteurs NOD-like (NLRs)

NKB/caspase-1

Réponse inflammatoire

mDAPmesoDAP

(CPAs, Cellules épithéliales)

Récepteurs RIG-1-like (RLRs)(RIG-1, MDA5)

ARN virale double brin

NFB/IRF3/IRF7

Interféron de type 1

Virus

HelicaseCARD

(CPAs,)

CancerTLR4, L. non Hodgkinien

TLR2/TLR4 (BCG) cancer de la vessie

Maladies cardio-vasculairesTLR4/myd88, athérosclérose

Maladies respiratoiresTLR2/TLR4, asthme

Maladies infectieusesTLR4, choc septique

DC-SIGN, dissémination VIHTLR9, paludisme

TLR5, légionellosesIRAK4, S. aureus

TLR2, tuberculose

Maladies autoimmunesTLR9, Lupus

TLR9/myd88, sclérose en plaques

Transplantations

Maladies Inflammatoires

Nod2, Crohn

VaccinationCpG:TLR9, adjuvantMPL:TLR4, cervarix

MPL: Monophosphoryl A

Les PRRs sont associés à des désordes immuns

Agonistes PRR = cibles thérapeutiquesImiquimod/Aldara (agoniste TLR7)

PRR/PAMPS

TLR2, 4, 5

TLR3, 7, 8, 9

Endosomes NLRs

Bactéries Virus

RLRs

Lectines de type C

C1q

Opsonisation et phagocytose

CRP

collectines

SR

BactériesVirus

ParasitesChampignons

Facteurs inflammatoires, ROS, élimination du pathogène

Instruction, orientation et initiation de l’immunité adaptative

Delneste Y, et al. Médecine et Sciences 2007; 23 p67-73

Reconnaissance de motifs universels

(pas de réarrangements)

PAMPsTLRNODLectines type C

Immunité innée(Perception de l’infection)

Immunité adaptative(Mémoire immunitaire)

DC

Rearrangements des gènes

Antigènesintacts

CMH classe I,II TCRBCR

Y

Y

Y

Y B T

PeptidesDC

- Distribution clonale

- Reconnaissance de motifs peptidiques

- Répertoire individuel

-Distribution non clonale

- Motifs conservés

- Répertoire commun(sélection au cours de l’évolution)